王建勛，高金寧，丁巍

（1.青島大學(xué)轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)研究院，山東青島266021；2.青島大學(xué)附屬醫(yī)院綜合內(nèi)科，山東青島266021）

非編碼RNA與心肌重構(gòu)

王建勛1，高金寧1，丁巍2

（1.青島大學(xué)轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)研究院，山東青島266021；2.青島大學(xué)附屬醫(yī)院綜合內(nèi)科，山東青島266021）

非編碼RNA（non-coding RNAs，ncRNAs）是一類不編碼蛋白質(zhì)的RNA分子.相關(guān)研究表明，ncRNAs不僅參與細(xì)胞的增殖、凋亡、分化、代謝等生理過程，還參與疾病的病理過程.心肌重構(gòu)（myocardial remodeling）是多種心血管疾病最主要的病理基礎(chǔ).已有多項(xiàng)研究表明，心肌重構(gòu)的發(fā)生發(fā)展與ncRNAs的調(diào)控息息相關(guān)，近年來針對ncRNAs在心臟疾病方面的研究也得到了迅猛發(fā)展.對ncRNAs包括微小RNA（microRNAs，miRNAs）、長鏈非編碼RNA（long non-coding RNAs，lncRNAs）和環(huán)形RNA（circular RNAs，circRNAs）與心肌重構(gòu)的最新研究進(jìn)展以及作用機(jī)制進(jìn)行介紹，旨在尋找新的心臟疾病治療靶點(diǎn).

非編碼RNA；微小RNA；長鏈非編碼RNA；環(huán)形RNA；心肌重構(gòu)

心血管疾病是威脅人類生命健康的第一大致死原因.心肌重構(gòu)（myocardial remodeling）是心肌對心功能不全的適應(yīng)性變化而引發(fā)的病理性改變，與多種心臟疾病的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān).當(dāng)心臟受到各種應(yīng)激刺激諸如炎癥、壓力超負(fù)荷、氧化損傷、心肌梗死時(shí)會(huì)誘發(fā)心肌重構(gòu)，持續(xù)發(fā)展往往導(dǎo)致預(yù)后不良，最終發(fā)展為心律失常、心力衰竭，甚至猝死.在心肌重構(gòu)過程中心肌結(jié)構(gòu)、功能和表型均發(fā)生變化，具體表現(xiàn)為伴有胚胎基因再表達(dá)的病理性心肌細(xì)胞肥大，心肌細(xì)胞凋亡、衰老、壞死以及心肌細(xì)胞外基質(zhì)過度纖維化等.

心肌重構(gòu)涉及復(fù)雜的分子機(jī)制，尋找參與心肌重構(gòu)發(fā)生發(fā)展過程中的關(guān)鍵分子，對于闡明心肌重構(gòu)的分子機(jī)理及探討心血管疾病防治新途徑具有重要意義.非編碼RNA（non-coding RNAs，ncRNAs）參與細(xì)胞增殖、凋亡、分化、代謝等重要的生物學(xué)過程，并且和疾病的發(fā)生、發(fā)展、治療和診斷有著密切的聯(lián)系.近年來，針對ncRNAs在心臟疾病方面的研究得到了迅猛發(fā)展，越來越多的研究結(jié)果揭示了ncRNAs參與心肌重構(gòu)的發(fā)生發(fā)展過程，在心臟疾病中發(fā)揮了重要作用.本工作著重對微小RNA（microRNAs，miRNAs）、長鏈非編碼RNA（long non-coding RNAs，lncRNAs）、環(huán)形RNA（circular RNAs，circRNAs）與心肌重構(gòu)的最新研究進(jìn)展以及作用機(jī)制進(jìn)行介紹，旨在尋找新的心臟疾病治療靶點(diǎn).

1　非編碼RNA的分類與功能

非編碼RNA（ncRNAs）是一類不編碼蛋白質(zhì)的RNA分子，直接在RNA水平發(fā)揮作用.根據(jù)結(jié)構(gòu)的不同，可將其分為線形ncRNAs和環(huán)形ncRNAs［1］.對于線形ncRNAs，依其在細(xì)胞中的作用，可進(jìn)一步分為結(jié)構(gòu)ncRNAs和調(diào)控ncRNAs.結(jié)構(gòu)ncRNAs往往為組成性表達(dá)，包括轉(zhuǎn)運(yùn)RNA（transfer RNAs，tRNAs）、核糖體RNA（ribosome RNAs，rRNAs）、小核RNA（small nuclear RNAs，snRNAs）和小核仁RNA（small nucleolar RNAs，snoRNAs）等；調(diào)控ncRNAs在細(xì)胞中發(fā)揮重要的調(diào)節(jié)作用，包括微小RNA、PIWI蛋白相互作用RNA（piwiinteracting RNAs，piRNAs）、小干擾RNA（small interfering RNAs，siRNAs）和長鏈非編碼RNA等［2］.目前，關(guān)于非編碼RNA在機(jī)體正常發(fā)育、生理功能和病理過程中的作用的研究主要集中于miRNAs，lncRNAs，piRNAs和circRNAs.

miRNAs是一類內(nèi)源性的長度為19～23個(gè)核苷酸的單鏈ncRNA分子，其序列在不同物種間具有高度的保守性.miRNAs通過堿基互補(bǔ)與靶基因信使RNA（messenger RNAs，mRNAs）的特定位點(diǎn)結(jié)合，在轉(zhuǎn)錄后水平促進(jìn)mRNAs的降解或抑制mRNAs的翻譯，從而發(fā)揮其負(fù)調(diào)控基因表達(dá)的功能.通常，一個(gè)miRNA可以調(diào)控多個(gè)基因的表達(dá)，也可以幾個(gè)miRNAs共同精細(xì)調(diào)控某個(gè)基因的表達(dá).lncRNAs是一類轉(zhuǎn)錄本長度大于200 nt的一般不編碼蛋白的RNA分子.lncRNAs具有mRNAs樣結(jié)構(gòu)，有些具有poly（A）尾巴，在分化過程中具有動(dòng)態(tài)的表達(dá)模式和不同的剪接方式.與編碼基因相比，lncRNAs序列保守性和表達(dá)量更低［3］.lncRNAs能夠在表觀遺傳修飾、轉(zhuǎn)錄以及轉(zhuǎn)錄后調(diào)控等水平發(fā)揮其生物學(xué)功能，還能調(diào)節(jié)蛋白質(zhì)的定位與功能［4-7］.circRNAs是一類由外顯子反向剪接成環(huán)或內(nèi)含子套索來源的RNA.由于circRNAs具有封閉環(huán)狀結(jié)構(gòu)，使其不受RNA外切酶的影響，表達(dá)較為穩(wěn)定，并且具有組織和不同發(fā)育階段的表達(dá)特異性［8］.circRNAs可以通過競爭性內(nèi)源RNA（competing endogenous RNAs，ceRNAs）機(jī)制發(fā)揮調(diào)控功能，即在細(xì)胞中起到miRNAs海綿（miRNAs sponge）的作用［9］.此外，circRNAs也可以調(diào)控前體mRNA（pre-mRNA）的線性剪接競爭以及親本基因（parental gene）的轉(zhuǎn)錄等［10-11］.piRNAs是一類長度約為24～30 nt的小RNA.對于piRNAs的研究尚處于起步階段，已有研究發(fā)現(xiàn)piRNAs主要在生殖細(xì)胞中通過與PIWI蛋白家族成員相結(jié)合形成復(fù)合體調(diào)控基因的沉默途徑［12］.

2　miRNAs與心肌重構(gòu)

近年來，miRNAs一直是生命科學(xué)研究中的熱點(diǎn)，也是研究最為廣泛的一類非編碼RNA.目前，在人類基因組中已鑒定出2 000多種miRNAs，參與調(diào)控50%以上基因的表達(dá)［13］. miRNAs在維持細(xì)胞穩(wěn)態(tài)的幾乎所有方面均發(fā)揮著重要的作用，而miRNAs的失調(diào)會(huì)導(dǎo)致大量疾病的發(fā)生［14］，包括各種心臟疾病的病理過程［15-16］.

心臟在長期負(fù)荷過重、腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）、血管緊張素Ⅱ（angiotensinⅡ，AngⅡ）等刺激下可誘發(fā)心肌肥厚與纖維化等心肌重構(gòu)病理過程，伴隨著心臟胚胎基因的再表達(dá)及基因表達(dá)的改變.至今已發(fā)現(xiàn)了很多參與調(diào)控心肌肥厚與纖維化的miRNAs分子.Olson課題組最早發(fā)現(xiàn)由α-MHC（肌球蛋白重鏈，myosin heavy chain）基因內(nèi)含子編碼的心臟特異性miR-208在壓力引起的心肌肥厚與纖維化時(shí)表達(dá)異常，且伴隨著MHC基因由成體亞型（α-MHC）向胚胎亞型（β-MHC）的轉(zhuǎn)變.敲除miR-208能夠抑制主動(dòng)脈縮窄引發(fā)的心肌肥厚［17］.另一個(gè)早期研究顯示，miR-133具有抗心肌肥厚的功能，在壓力負(fù)荷誘導(dǎo)心肌肥厚過程中miR-133表達(dá)下調(diào)，過表達(dá)miR-133能夠顯著抑制心肌肥厚，而這種作用是通過抑制其靶基因RhoA，Cdc42和Nelf-A/WHSC2的表達(dá)實(shí)現(xiàn)的［18］.miR-29是目前研究較為透徹的抗心肌纖維化因子.Van Rooij等［19］發(fā)現(xiàn)在應(yīng)激狀態(tài)下miR-29表達(dá)量顯著降低，使得其作用的靶基因如膠原蛋白、彈力蛋白、原纖維蛋白等細(xì)胞外基質(zhì)蛋白的合成增加，從而促進(jìn)了心肌纖維化的進(jìn)程.過表達(dá)miR-29能夠抑制膠原蛋白的合成從而抵抗心肌纖維化.此外，miR-1［20］，miR-21［21］，miR-30［22］，miR-34［23］，miR-101［24-25］，miR-155［26］，miR-206［27］，miR-212/132［28］，miR-541［29］，miR-489［30］等也被證實(shí)能夠通過多種作用機(jī)制來調(diào)節(jié)心肌重構(gòu)，并且涉及復(fù)雜的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，其中一個(gè)非常重要的通路就是鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶-活化T細(xì)胞核因子（calcineurin-nuclear factor of activated T cells，calcineurin-NFAT）通路，當(dāng)心肌細(xì)胞受到應(yīng)激刺激后可激活鈣離子通道引起細(xì)胞內(nèi)Ca2+濃度的升高，隨后被激活的鈣調(diào)蛋白依賴性的鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶對位于胞質(zhì)內(nèi)的轉(zhuǎn)錄因子NFAT去磷酸化，活化的NFAT入核后激活一系列相關(guān)基因的轉(zhuǎn)錄，抑制calcineurin信號通路能夠顯著抑制心肌重構(gòu)［31-32］.其他調(diào)節(jié)心肌重構(gòu)的信號通路還包括磷脂酰肌醇-3激酶（phosphatidylinositol 3-kinase，PI3K）/Akt、絲裂原活化蛋白激酶（mitogen-activated protein kinases，MAPKs）、酪氨酸激酶-信號轉(zhuǎn)導(dǎo)與轉(zhuǎn)錄激活因子（Janus kinase-signal transducers and activators of transcription，JAK-STAT）、蛋白激酶C（protein kinase C，PKC）、核因子-κB（nuclear factor-κB，NF-κB）、腺苷酸活化蛋白激酶（adenosine monophosphate（AMP）-activated protein kinase，AMPK）等［33-34］.

本課題組的研究表明，在異丙腎上腺素（isoproterenol，Iso）和醛固酮（aldosterone，Aldo）誘導(dǎo)的心肌肥厚發(fā)生發(fā)展過程中，miR-23a受到Calcinurin/NFAT3的調(diào)控表達(dá)升高，上調(diào)miR-23a能夠靶向抑制抗肥大因子肌肉指環(huán)蛋白1（muscle-specific RING finger protein 1，MuRF1）的表達(dá).在動(dòng)物模型中，抑制內(nèi)源性的miR-23a能夠有效降低Iso和Aldo誘發(fā)的心肌肥厚［35］.而miR-9起到負(fù)性調(diào)節(jié)的作用，通過靶向抑制心肌蛋白（myocardin）基因的表達(dá)來抑制心肌肥厚過程的進(jìn)展［36］.

本課題組研究發(fā)現(xiàn)miRNA能夠通過參與調(diào)控心肌細(xì)胞死亡，在缺血損傷誘導(dǎo)的心肌重構(gòu)中發(fā)揮作用.心肌細(xì)胞死亡是很多心血管疾病的細(xì)胞學(xué)基礎(chǔ)，抑制心肌細(xì)胞死亡能夠改善心臟功能.本課題組還發(fā)現(xiàn)，當(dāng)心肌缺氧和小鼠心肌缺血時(shí)，miR-499能夠靶向抑制Calcinurin催化亞基（CnA）的α和β兩種亞型，進(jìn)而抑制Calcinurin介導(dǎo)的線粒體分裂動(dòng)力相關(guān)蛋白1（dynamin related protein 1，Drp1）的去磷酸化，減少線粒體中Drp1的積聚，抑制Drp1介導(dǎo)的線粒體分裂，從而保護(hù)心肌細(xì)胞免于凋亡.過表達(dá)miR-499能夠抑制應(yīng)激條件誘導(dǎo)的心肌細(xì)胞凋亡和心肌重構(gòu)［37］.早期觀點(diǎn)認(rèn)為細(xì)胞壞死是一種被動(dòng)的細(xì)胞死亡形式，不受信號通路的調(diào)控，而近年來的研究發(fā)現(xiàn)，細(xì)胞壞死同樣受到信號通路的調(diào)控.本課題組研究發(fā)現(xiàn)了一個(gè)新的miR-103/107參與的心肌細(xì)胞壞死信號通路調(diào)控缺血損傷誘導(dǎo)的心肌重構(gòu).具體機(jī)制為在心肌梗死及H2O2誘導(dǎo)的心肌壞死過程中，miR-103/107表達(dá)上調(diào)，靶向抑制Fas相關(guān)死亡功能域蛋白（Fas-associated protein with death domain，F(xiàn)ADD）的表達(dá)，而FADD能夠與受體相互作用蛋白激酶1（receptor-interacting protein 1，RIP1）結(jié)合，抑制RIP1/RIP3復(fù)合體的形成，從而促進(jìn)心肌細(xì)胞壞死的發(fā)生.抑制心臟中內(nèi)源性miR-103/107的表達(dá)，可以抑制缺血損傷誘導(dǎo)的心肌細(xì)胞壞死及心肌梗死，還可以抑制心臟炎癥反應(yīng)、心肌纖維化及心臟結(jié)構(gòu)重塑，進(jìn)而改善心臟功能［38］.

3　lncRNAs與心肌重構(gòu)

人類基因組中大約只有1.5%的基因組能夠編碼為蛋白質(zhì)，絕大部分基因組處于非轉(zhuǎn)錄的狀態(tài)或轉(zhuǎn)錄為非編碼RNA［39］.隨著新一代高通量測序技術(shù)的發(fā)展，越來越多的lncRNAs被發(fā)現(xiàn).目前，已發(fā)現(xiàn)多個(gè)lncRNAs分子通過不同的調(diào)控機(jī)制參與心肌細(xì)胞肥大、凋亡等心肌重構(gòu)過程，可以作為心肌肥厚以及心力衰竭等心臟疾病的潛在治療靶點(diǎn).

在主動(dòng)脈縮窄誘導(dǎo)壓力超負(fù)荷小鼠模型中，Han等［40］發(fā)現(xiàn)肌球蛋白重鏈7（myosin heavy chain 7，MYH7）的心臟特異性反義lncRNA Mhrt（myosin heavy-chain-associated RNA transcripts）能夠通過lncRNA-染色質(zhì)相互作用的機(jī)制發(fā)揮其對心臟的保護(hù)功能.當(dāng)心臟受到病理性壓力刺激時(shí)，核染色質(zhì)重塑因子Brg1（Brahma related gene 1）被激活并形成Brg1-HDAC-Parp復(fù)合體結(jié)合于Mhrt的啟動(dòng)子區(qū)，抑制Mhrt的轉(zhuǎn)錄與表達(dá).Brg1的解旋酶結(jié)構(gòu)域可以與染色質(zhì)化的DNA及l(fā)ncRNA Mhrt結(jié)合，但無法與裸露的DNA結(jié)合.Mhrt通過與該結(jié)構(gòu)域的競爭性結(jié)合抑制了Brg1與基因組靶標(biāo)DNA的結(jié)合，避免了染色質(zhì)重塑的發(fā)生，從而起到保護(hù)心臟的作用.Mhrt與Brg1形成了一個(gè)完整的反饋回路，在病理?xiàng)l件下恢復(fù)Mhrt的表達(dá)水平能夠保護(hù)心臟免于過度肥厚和心力衰竭的發(fā)生［40］.

本課題組對lncRNAs作為ceRNAs調(diào)控心肌重構(gòu)的分子機(jī)制進(jìn)行了探討.在AngⅡ誘導(dǎo)的小鼠心肌肥厚和細(xì)胞肥大模型中，發(fā)現(xiàn)心肌肥厚相關(guān)因子（cardiac hypertrophy related factor，CHRF）lncRNAs能夠作為內(nèi)源性分子海綿抑制miR-489的表達(dá)與活性，進(jìn)而上調(diào)miR-489的靶基因髓樣分化初反應(yīng)蛋白88（myeloid differentiation factor 88，Myd88）的表達(dá)水平，起到促進(jìn)心肌細(xì)胞肥大的作用［30］.心肌細(xì)胞自噬在維持內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定和心肌細(xì)胞大小、心臟結(jié)構(gòu)和功能方面起著重要的作用.本課題組發(fā)現(xiàn)了一種可以調(diào)節(jié)心肌細(xì)胞自噬的lncRNAs，并將其命名為自噬促進(jìn)因子（autophagy promoting factor，APF）.研究結(jié)果顯示，miR-188-3p可通過作用于自噬相關(guān)蛋白7（autophagy-related protein 7，ATG7）來抑制自噬引起的心肌細(xì)胞死亡或心肌梗死.APF可以靶向miR-188-3p來調(diào)節(jié)ATG7的表達(dá)水平，進(jìn)而起到調(diào)節(jié)心肌細(xì)胞自噬和心肌梗死的作用［41］.此外，本課題組還發(fā)現(xiàn)了一個(gè)與心肌細(xì)胞凋亡相關(guān)的lncRNAs（cardiac apoptosis-related lncRNAs，CARL），能夠通過與抗增殖蛋白2（prohibitin2，PHB2）mRNAs競爭性結(jié)合miR-539而上調(diào)PHB2的表達(dá)，從而抑制心肌細(xì)胞凋亡及心肌梗死誘發(fā)的心肌重構(gòu)［42］.

近期，Viereck等［43］從主動(dòng)脈縮窄的小鼠心臟lncRNAs差異表達(dá)譜中鑒定出一類心臟特異表達(dá)的、能夠促進(jìn)心肌肥厚的lncRNAs分子，并將其命名為Chast（cardiac hypertrophyassociated transcript）.Chast發(fā)揮功能的作用機(jī)制如下：促肥大轉(zhuǎn)錄因子NFAT能夠作用于Chast的啟動(dòng)子，激活Chast的轉(zhuǎn)錄；Chast通過調(diào)控鄰近基因自噬調(diào)節(jié)因子Plekhm1的表達(dá)，阻斷心肌細(xì)胞自噬從而促進(jìn)心肌細(xì)胞肥大.雖然lncRNAs與miRNAs相比保守性較低，且存在組織與細(xì)胞特異性，但研究人員在主動(dòng)脈瓣狹窄病人的肥厚心臟組織中檢測到了高表達(dá)的Chast人型同源物CHAST，提示CHAST可作為心肌肥厚疾病治療的藥物靶標(biāo).已有試驗(yàn)也證實(shí)用反義寡核苷酸抑制劑沉默Chast能夠緩解主動(dòng)脈縮窄引發(fā)的心肌肥厚，改善心功能.

4　circRNAs與心肌重構(gòu)

早在20世紀(jì)90年代，科學(xué)家們就已發(fā)現(xiàn)circRNAs的存在［1］，但由于當(dāng)時(shí)研究技術(shù)和手段的限制，circRNAs一度被認(rèn)為是RNA的錯(cuò)誤剪接或剪接過程中產(chǎn)生的副產(chǎn)物.直到2013年，circRNAs作為miRNAs的分子海綿的功能被揭示［9］，使得circRNAs成為繼miRNAs和lncRNAs之后的非編碼RNA領(lǐng)域新的研究熱點(diǎn).

雖然對circRNAs的相關(guān)研究仍處于起步階段，但已有研究結(jié)果提示circRNAs與心血管疾病有著緊密的聯(lián)系.全基因組關(guān)聯(lián)研究（genome-wide association study，GWAS）發(fā)現(xiàn)動(dòng)脈粥樣硬化性血管?。╝therosclerotic vascular disease，ASVD）的易感性與鄰近細(xì)胞周期相關(guān)調(diào)控蛋白（inhibitor of CDK4/alternative reading frame，INK4/ARF）基因的染色體9p21.3的單核苷酸多態(tài)性（single nucleotide polymorphisms，SNPs）相關(guān).環(huán)形RNA cANRIL是INK4/ARF基因的反義轉(zhuǎn)錄本，能夠調(diào)節(jié)INK4/ARF的表達(dá)而增加ASVD的患病風(fēng)險(xiǎn)［44］.本課題組研究發(fā)現(xiàn)心臟相關(guān)環(huán)形RNA（將其命名為heart-related circRNAs，HRCR）能夠作為miR-223的分子海綿進(jìn)而抑制心肌細(xì)胞肥大及心臟肥厚的發(fā)生，具有保護(hù)心肌的功能［45］.這是一個(gè)由HRCR/miR-223/ARC組成的全新的信號通路，參與心肌細(xì)胞肥大及心力衰竭的調(diào)控.已有研究表明，miR-223轉(zhuǎn)基因小鼠能夠自發(fā)心臟肥厚和心力衰竭，而敲除miR-223小鼠能夠抵制Iso誘導(dǎo)的病理性心肌肥厚.miR-223通過靶向抑制抗凋亡蛋白（apoptosis repressor with CARD，ARC）的表達(dá)從而促進(jìn)心肌細(xì)胞肥大的發(fā)生.HRCR可吸附心肌細(xì)胞內(nèi)源性的miR-223，抑制其功能并上調(diào)其下游靶標(biāo)ARC的表達(dá)，從而起到抑制心肌細(xì)胞肥大的作用［45］.隨后，Du等［46］報(bào)道了環(huán)形RNA能夠通過與蛋白結(jié)合并抑制后者發(fā)揮作用，從而促進(jìn)心肌病的發(fā)生.該環(huán)形RNA circ-Foxo3由叉頭框轉(zhuǎn)錄因子3（forkhead box O3，F(xiàn)oxo3）編碼，主要定位于胞漿中.在阿霉素（doxorubicin，Dox）誘導(dǎo)的心肌病模型中，過表達(dá)circ-Foxo3能夠與抗衰老相關(guān)蛋白ID-1、轉(zhuǎn)錄因子E2F1以及抗應(yīng)激蛋白FAK，HIF1α結(jié)合，抑制它們進(jìn)入細(xì)胞核中發(fā)揮作用，從而促進(jìn)心肌細(xì)胞的衰老與凋亡；而沉默內(nèi)源性circ-Foxo3則起到了改善心功能的作用［46］.關(guān)于circRNAs的調(diào)控機(jī)制及其在心肌重構(gòu)中的作用還有待進(jìn)一步研究.

5　問題與展望

miRNAs是一類重要的疾病調(diào)節(jié)因子，其相關(guān)研究也相對成熟，miRNAs作為藥物作用靶點(diǎn)被研究人員寄予了厚望.目前已有部分針對腫瘤疾病的miRNAs進(jìn)入臨床研究，例如miR-122的抑制劑用于治療肝癌已進(jìn)入Ⅱa期的臨床試驗(yàn)，而miR-34和miR-15/16的模擬物用于治療肝癌和非小細(xì)胞肺癌也已開展了Ⅰ期的臨床試驗(yàn).雖然已發(fā)現(xiàn)很多參與心肌重構(gòu)的miRNAs，但作為藥物靶點(diǎn)應(yīng)用于心血管疾病治療還尚未有報(bào)道，對于miRNAs對心血管病的診斷、治療及預(yù)后等方面的應(yīng)用前景非常值得期待.同時(shí)，深入了解miRNAs在心血管疾病發(fā)生發(fā)展中的作用機(jī)制仍將是今后的研究重點(diǎn).本課題組最近一項(xiàng)研究結(jié)果揭示了活性氧（reactive oxygen species，ROS）參與心臟疾病的新的分子機(jī)制，即miRNAs可以被心肌細(xì)胞內(nèi)過多的ROS氧化修飾后錯(cuò)配結(jié)合其靶基因以外的其他基因，從而參與調(diào)控心肌細(xì)胞凋亡及心肌梗死誘發(fā)的心肌重構(gòu)過程［47］，這為miRNAs的研究提供了新的思路.

lncRNAs和circRNAs作為新型調(diào)控分子，其作用機(jī)制相對于miRNAs來說較為復(fù)雜，例如作為分子支架與轉(zhuǎn)錄因子及染色質(zhì)重塑復(fù)合物蛋白等結(jié)合調(diào)控基因的表達(dá)、直接與基因啟動(dòng)子區(qū)DNA結(jié)合參與表觀遺傳調(diào)控、調(diào)節(jié)鄰近基因的mRNAs穩(wěn)定性以及作為mRNAs和miRNAs的內(nèi)源性海綿等.同樣地，關(guān)于lncRNAs和circRNAs與心臟疾病的研究特別是作用機(jī)制的研究還有待進(jìn)一步深入.此外，piRNAs作為一類重要的小分子RNA，其功能逐漸被人們所認(rèn)識，目前已有的研究發(fā)現(xiàn)其主要在生殖細(xì)胞中發(fā)揮作用，在體細(xì)胞中的作用的相關(guān)研究較少，與心臟疾病的關(guān)系也尚未有報(bào)道，這是值得探索的一個(gè)新領(lǐng)域.

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Non-coding RNAs and myocardial remodeling

WANG Jianxun1，GAO Jinning1，DING Wei2
（1.Institute for Translational Medicine，Qingdao University，Qingdao 266021，Shandong，China；2.Department of Comprehensive Internal Medicine，Affiliated Hospital of Qingdao University，Qingdao 266021，Shandong，China）

Non-coding RNAs（ncRNAs）are a class of RNA molecules that do not encode proteins.Studies show that ncRNAs are not only involved in cell proliferation，apoptosis，differentiation，metabolism and other physiological processes，but also in pathogenesis of diseases.Myocardial remodeling is the main pathological basis of a variety of cardiovascular diseases.Many studies have shown that occurrence and development of myocardial remodeling are closely related to the regulation of ncRNAs.Recent researches of ncRNAs in heart disease have achieved rapid advances.Aimed to look for new targets for heart disease treatment，this paper systematically introduces the latest research progress，mainly in the mechanism of ncRNAs，including microRNAs（miRNAs），long non-coding RNAs（lncRNAs）and circular RNAs（circRNAs）in myocardial remodeling.

non-coding RNAs（ncRNAs）；microRNAs（miRNAs）；long non-coding RNAs（lncRNAs）；circular RNAs（circRNAs）；cardiac remodeling

R 542.2

A

1007-2861（2016）03-0310-08

10.3969/j.issn.1007-2861.2016.04.002

2016-04-27

國家自然科學(xué)基金資助項(xiàng)目（81370262）

王建勛（1978—），男，副教授，博士，研究方向?yàn)樾呐K疾病分子機(jī)制.E-mail：wangjx@qdu.edu.cn