劉蕾，鄭虹，沈中陽（天津市第一中心醫(yī)院移植外科，天津市器官移植重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，天津 300192）

器官移植是20世紀(jì)人類最偉大的成就之一，已經(jīng)成為醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的標(biāo)志性學(xué)科，是一個(gè)國家醫(yī)藥生物技術(shù)水平的重要標(biāo)志?？v觀歷史，動(dòng)物實(shí)驗(yàn)在器官移植醫(yī)學(xué)的建設(shè)和發(fā)展中始終發(fā)揮著重要作用，是現(xiàn)代器官移植學(xué)的基礎(chǔ)。

《列子·湯問》記載的“扁鵲換心”是關(guān)于器官移植最早的傳說，這說明進(jìn)行器官移植是人類長久以來的夢(mèng)想。18世紀(jì)，蘇格蘭外科醫(yī)生Hunter開展了世界上最早的真正意義上的移植實(shí)驗(yàn)，他把公雞的爪距部分成功地移植到了雞冠的位置，Hunter醫(yī)生因其開創(chuàng)性研究而被后人視為外科實(shí)驗(yàn)之父。200多年來，無數(shù)移植先驅(qū)追隨著Hunter醫(yī)生的腳步，不斷進(jìn)行探索創(chuàng)新，以動(dòng)物移植實(shí)驗(yàn)為基礎(chǔ)，大膽地開展了各種器官移植的嘗試。

1902年，Ullmann報(bào)道了第1例長期存活的狗腎臟移植。1902年至1912年間，Carrel利用動(dòng)物實(shí)驗(yàn)做了大量關(guān)于血管縫合及器官移植方面的研究，并因此獲得了1912年的諾貝爾獎(jiǎng)。1954年，Murray醫(yī)生為一對(duì)孿生兄弟進(jìn)行了人類第1次成功的腎臟移植，正是因?yàn)樗麄冊(cè)谄鞴僖浦布凹?xì)胞移植方面的重大發(fā)現(xiàn)，Murray和Thomas獲得了1990年諾貝爾獎(jiǎng)。關(guān)于肝臟移植的最早報(bào)道是在1955年，Welch率先進(jìn)行了狗異位輔助肝臟移植，之后Moore在1959年進(jìn)行了狗原位肝臟移植，1963年Starzl團(tuán)隊(duì)在積累了4年狗肝臟移植經(jīng)驗(yàn)的基礎(chǔ)上，實(shí)施了世界第1例人類肝臟移植，但患兒不幸死于術(shù)中大出血，直至1967年，Starzl報(bào)道了第1例成功的臨床肝臟移植。Carrel的血管吻合技術(shù)和異位移植模型，以及后續(xù)的其他心血管外科技術(shù)，包括體外轉(zhuǎn)流，促進(jìn)了心臟移植的發(fā)展。1960年，Shumway和Lower成功地進(jìn)行了第1例狗的心臟移植。7年之后，Barnard實(shí)現(xiàn)了人類第1例成功的心臟移植。1959年，Lillehei成功地實(shí)施了狗的原位小腸自體移植，但之后的20多年臨床小腸移植的嘗試，均因手術(shù)技術(shù)不成熟、排斥反應(yīng)以及嚴(yán)重感染而失敗，直至80年代新型免疫抑制劑的出現(xiàn)才促成了臨床小腸移植的成功。在這些成功的臨床器官移植背后，是無數(shù)艱辛探索和經(jīng)驗(yàn)的積累總結(jié)，正因?yàn)榍捌诖罅恳浦矊?shí)驗(yàn)的開展以及臨床探索，才有了后來不斷完善和成熟的移植外科技術(shù)。

動(dòng)物移植實(shí)驗(yàn)在不斷用于技術(shù)改進(jìn)的同時(shí)，還大量應(yīng)用于基礎(chǔ)研究，尤其是移植抗原的確定，細(xì)胞介導(dǎo)的免疫及免疫耐受等方面的研究。20世紀(jì)40年代，Snell通過小鼠的組織移植實(shí)驗(yàn)提出，不同個(gè)體之間移植可能性由主要組織相容性復(fù)合體決定，并由此獲得了1980年諾貝爾獎(jiǎng)。1953年，Medawar報(bào)道了通過給新生小鼠注射異體抗原而產(chǎn)生“獲得性耐受”現(xiàn)象，成為了移植免疫的奠基者。1959年，Burnet和Medawar通過提出“克隆選擇”理論進(jìn)一步解釋了免疫耐受，兩位科學(xué)家憑借其開創(chuàng)性工作獲得了1960年的諾貝爾獎(jiǎng)。克服受者對(duì)異體器官的免疫排斥仍然是移植領(lǐng)域面臨的重大挑戰(zhàn)，動(dòng)物移植實(shí)驗(yàn)在移植生物學(xué)和免疫學(xué)等方面具有極大的研究空間。

此外，動(dòng)物模型的構(gòu)建在研發(fā)新型免疫抑制劑，優(yōu)化免疫抑制方案等方面也搭建了重要的研究平臺(tái)。1955年，Main和Prehn利用全身照射去除成年小鼠的免疫細(xì)胞，繼而進(jìn)行同種異體骨髓移植，發(fā)現(xiàn)此類小鼠可以耐受來自同種系供體的皮膚移植物，這種策略很快應(yīng)用于臨床。1959年，以兔為實(shí)驗(yàn)動(dòng)物證實(shí)了第1個(gè)具有免疫調(diào)節(jié)功能的藥物，即6-巰嘌呤，Murray將6-巰嘌呤的衍生物硫唑嘌呤作為臨床抗排斥藥物。之后，硫唑嘌呤、皮質(zhì)類固醇及抗淋巴細(xì)胞免疫球蛋白組成三聯(lián)免疫抑制劑方案，成功用于早期的肝臟移植和心臟移植。1972年Borel首先報(bào)道了環(huán)孢素的免疫抑制作用，該作用迅速在大量動(dòng)物移植模型中獲得了證實(shí)，1983年環(huán)孢素被正式批準(zhǔn)用于臨床，器官移植由此取得了突破性進(jìn)展，術(shù)后排斥反應(yīng)發(fā)生率明顯降低，移植物存活率明顯提高，器官移植進(jìn)入了全新時(shí)代。之后，其他的免疫抑制劑，如他克莫司（FK506），雷帕霉素，CD3單克隆抗體（OKT3）等也經(jīng)歷了大量有效性和安全性的動(dòng)物移植實(shí)驗(yàn)，繼而從實(shí)驗(yàn)室走向臨床。

目前，供體器官短缺是全球面臨的共同難題，也是阻礙我國器官移植事業(yè)發(fā)展的瓶頸。當(dāng)前，心臟死亡后器官捐獻(xiàn)（DCD）是我國器官移植的主要供體來源。有效利用DCD器官是推動(dòng)移植事業(yè)發(fā)展的重要方向，器官移植中必然經(jīng)歷的熱缺血過程導(dǎo)致移植術(shù)后原發(fā)無功能等嚴(yán)重并發(fā)癥發(fā)生率明顯增高，顯著影響了患者的生存質(zhì)量及預(yù)后。因此，探討DCD器官的缺血/再灌注損傷機(jī)制及功能保護(hù)措施，研發(fā)新型的在體及離體器官修復(fù)裝置，開展DCD器官的活性評(píng)估及可用性判定，均將成為今后的研究熱點(diǎn)，而穩(wěn)定的動(dòng)物模型的建立與應(yīng)用將為這些研究奠定堅(jiān)實(shí)的基礎(chǔ)。

總之，借助實(shí)驗(yàn)動(dòng)物的移植實(shí)驗(yàn)研究是推動(dòng)器官移植事業(yè)發(fā)展的必經(jīng)之路，不論是以外科技術(shù)為代表的臨床實(shí)踐，還是移植免疫、器官功能修復(fù)等相關(guān)基礎(chǔ)研究，構(gòu)建動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究平臺(tái)、完善相關(guān)制度與管理體系，將成為我國實(shí)現(xiàn)器官移植醫(yī)學(xué)乃至醫(yī)學(xué)全盤體系科技創(chuàng)新的當(dāng)務(wù)之急。