李方方，任衛(wèi)東，吳 丹，宋 光，何 歡(中國醫(yī)科大學附屬盛京醫(yī)院超聲科，遼寧 沈陽 111000)

心肌致密化不全影像學診斷及基因研究現(xiàn)狀

李方方，任衛(wèi)東，吳 丹，宋 光，何 歡
(中國醫(yī)科大學附屬盛京醫(yī)院超聲科，遼寧 沈陽 111000)

左室心肌致密化不全(left ventricular noncompaction，LVNC)是由于心臟胚胎期致密化停滯所導致的心肌疾病，表現(xiàn)為心肌呈現(xiàn)兩層結構，分別為增厚的非致密化層與較薄的致密化層，LVNC目前屬于少發(fā)病，可單獨存在也可合并其他心臟缺陷，可家族遺傳也可散發(fā)，目前已發(fā)現(xiàn)很多基因突變位點，但是通過基因篩查發(fā)現(xiàn)的患者仍占少數(shù)。目前最常用的方法為二維心臟超聲，同時，隨著心臟磁共振(MRI，Magnetic Resonance Imaging)的發(fā)展，MRI也被越來越多地應用到LVNC 的診斷中。LVNC目前尚無根治方法，因此臨床僅限于對癥治療。本文主要從病理生理、影像學診斷、基因以及其治療等方面對LVNC研究進展進行全面的介紹。

左室心肌致密化不全；基因；影像學診斷；治療

左室心肌致密化不全(left ventricular noncompaction，LVNC)由Grant在1926年第一次被提出[1]，它是一種異質性心肌疾病，可合并不同類型的先天性心臟病。LVNC表現(xiàn)為粗大肌小梁和深隱窩，左室心肌明顯分為兩層:致密層和非致密層[2]，肌小梁間深隱窩與左室相通，并可見持續(xù)血流由左室填充進入隱窩中，且隱窩不與心外膜冠脈系統(tǒng)相通[3]。既往研究表明，當非致密與致密心肌比值大于3，并且非致密心肌包含大于等于三個心臟節(jié)段時，往往預示著預后不良[4]。心肌致密化不全可表現(xiàn)為孤立左室，孤立右室或雙室同時具備，但是孤立左室所占比例相對較大[5，6]。對影像表現(xiàn)和病理結果的分析表明這種疾病的主要特點是左室心尖部呈現(xiàn)較多心肌海綿狀異常肌小梁結構[7，8]。美國心臟協(xié)會在2006年將LVNC正式劃分為獨立心肌疾病[9]。2008年歐洲心肌及心包疾病心臟協(xié)會將LVNC歸為遺傳性未分類心肌疾病，認為目前無法界定它是否為獨立心肌疾病，或者僅僅是其他類型心肌疾病的一種共同的表現(xiàn)特點[10]。

LVNC可以被分為八類，分別為良性LVNC、LVNC合并心律不齊、擴張型LVNC、肥厚型LVNC、肥厚合并擴張型LVNC、限制性LVNC、右心室或雙心室型LVNC及LVNC合并先天性心臟病[11]。LVNC的臨床表現(xiàn)有很大的個體差異性和多變性，可以發(fā)生在任何年齡，以45 歲以上男性居多，從出現(xiàn)臨床癥狀到確診的平均時間大約為3.5 年[12]。臨床表現(xiàn)從無癥狀到心力衰竭晚期，可出現(xiàn)致命性心律失常、栓塞事件以及猝死[2，13]。對成人的臨床研究表明LVNC患者發(fā)生室性快速型心律失常和猝死的危險性很高。在6年的跟蹤隨訪中，有47%的成人(以及75%的有癥狀的患者)死亡[14～18]。

1 病理生理改變

在胚胎早期，心臟是由疏松、相互編織成網(wǎng)狀的肌纖維構成，肌小梁間深隱窩溝通心肌與左室腔。胚胎發(fā)育第五到第八周，這些網(wǎng)狀結構開始致密化，順序為由心外膜向心內膜，從心臟基底部向心尖部[2]。與左室致密化程度相比，右室心肌致密化程度相對較低，因此在成熟心臟中經?？梢砸姷接沂覂容^多的肌小梁結構。先天理論推測心肌致密化不全是由于心肌致密化過程被未知機制所阻斷，致密化不全的嚴重程度直接取決于心臟發(fā)育發(fā)生停滯的階段。有研究表明，微循環(huán)障礙或代謝紊亂可能導致心肌缺血或微梗死，從而導致肌小梁生成過程信號通路應答的增加，進而使心肌肌小梁增加[19]。LVNC的大體表現(xiàn)為左室過多肌小梁和肌小梁間的深隱窩，使其形成類似右室心內膜心肌的形態(tài)。組織學可見肌小梁間隱窩與內膜相連但不與冠脈系統(tǒng)相溝通，非致密化部位心肌細胞特征為體積較小，水腫并且有核萎縮。心肌纖維排列疏松，肌小節(jié)不完整，肌小節(jié)和心肌纖維周圍有很多膠原纖維包繞[20]。

2 影像診斷方法

2.1 超聲 包括二維超聲及超聲檢查新技術，由于二維超聲診斷的局限性，很多新興的超聲檢查方法應運而生，在一定程度上彌補了二維超聲的局限性，有助于更加全面的評價LVNC。

2.1.1 二維超聲 超聲因其無創(chuàng)性、操作簡便性以及可重復性被認為是診斷LVNC首選方法，目前已被廣泛接受并得到應用的超聲診斷標準有三種，分別由Chin、Jenni和Stollberger提出，而其中應用最多的是Jenni的標準:①增厚心肌由兩層結構組成，分別為很薄的致密化心肌(C)和增厚的非致密化心肌(N)，N/C>2.0；②測量應在胸骨旁短軸切面，收縮末期進行；③彩色多普勒顯示左心室與肌小梁間隱窩之間有血流溝通；④不合并其他心臟缺陷[21]。近年有很多學者表示非致密化心肌的厚度或比例也許并不是關鍵，非致密心肌所在節(jié)段及所影響的節(jié)段數(shù)才是導致LVNC患者心臟功能改變的關鍵。Punn等通過應用心臟16節(jié)段模型對LVNC兒童患者心臟超聲圖像進行分析，發(fā)現(xiàn)左室射血功能與非致密化所影響的節(jié)段數(shù)成反比，尤其對于年齡為0～3歲，預后不好的小兒患者這種相關性尤其明顯[22]。目前對于LVNC仍缺少黃金診斷標準。Stollberger通過對觀察者間差異統(tǒng)計研究發(fā)現(xiàn)，在對最初診斷為LVNC患者進行再診斷中有11%的患者處于無法確診的狀態(tài)，表明目前所應用的超聲診斷標準在觀察者間認同度上仍存在問題，這可能導致LVNC的過度診斷，從而對患者在心理和治療方面產生一定影響。Stollberger還提出對于有爭議的病例，也許可通過應用超聲造影或經食道超聲解決[23]。但應用食道超聲觀察亞洲人左室心尖部圖像效果并不如西方人，是否是更優(yōu)選擇還有待觀察。

2.1.2 實時三維 實時三維超聲能夠更清晰顯示心內膜邊界，從而更好區(qū)分非致密與致密心肌界限，從形態(tài)上更好的評價LVNC。很多研究表明，實時三維超聲與MRI以及CT具有良好的相關性。Caselli等通過實時三維超聲對LVNC患者與正常人群進行對比，發(fā)現(xiàn)LVNC患者的TLV(trabeculated left ventricular volume)以及TLV%(trabeculated left ventricular volume normallized by left ventricular end-diastolic volume)都明顯高于正常人，通過統(tǒng)計學分析初步得出LVNC患者TLV往往大于15.8 ml，TLV%大于12.8%[24]。常規(guī)二維超聲在評價心功能方面是在假設幾何形狀的前提下得出，而LVNC患者往往伴隨左室心腔的擴大以及形態(tài)改變，應用二維超聲評價心功能便存在局限性，與二維超聲相比，實時三維超聲通過多平面掃描，評估立體形態(tài)與空間關系，從而能夠更加直觀準確地評價心臟功能，且具有良好的可重復性。Nemes等應用實時三維超聲技術計算LAEF評價左房功能，發(fā)現(xiàn)LVNC患者LAEF有一定增加，表明LVNC的左房功能有代償性的增強[25]。近年，實時三維超聲被認為與其他現(xiàn)有檢查相比具有更高的空間分辨率。已有很多學者推薦實時三維超聲作為診斷和評估LVNC患者的方法[26]。

2.1.3 斑點追蹤 斑點追蹤被認為是評價心臟功能很好的方法，可以節(jié)段性分析左室心肌運動，準確反映出受影響心肌的運動異常表現(xiàn)。尤其近幾年新出現(xiàn)的三維斑點追蹤，因其無角度依賴性以及高時間分辨力和可重復性，使其與MRI在定量左心室容積変化方面有更高的相關性。同時三維斑點追蹤對心臟功能的研究也為評價LVNC患者心臟節(jié)段性功能改變提供了可靠依據(jù)。研究發(fā)現(xiàn)，正常心臟運動為基底段順鐘向，心尖部逆鐘向，在很多心臟病中，比如擴張型心肌病，仍保留這種運動方式，而在LVNC中，心臟基底段和心尖段的旋轉以及左室扭轉都明顯減小，并且很多患者的心臟呈現(xiàn)剛體運動，表現(xiàn)為心基底段和心尖段同向運動，同時心臟功能降低[27]。

2.1.4 超聲造影 超聲心腔造影是另一種超聲檢查方法，它能更精確的顯示心內膜邊界和評估室壁運動，從而更精確評價非致密心肌，探測血栓以及有助于多普勒信號的增強，為聲窗顯示不理想患者的診斷提供了更好的方法。第一代靜脈注射左心造影應用包裹法形成氣泡從而達到顯影效果。隨著技術的進步與研究的不斷深入，造影劑的性能與安全性得到了很大提高，目前二代造影劑已被很多學者應用到心肌以及心腔結構與功能的研究中，具有代表性的二代造影劑包括Optison、SonoVne等。已有很多文獻闡述了心臟造影對LVNC的診斷意義[28，29]。超聲造影被認為是二維超聲的一個延伸，對于提高診斷的準確性以及評價血流灌注有很大幫助，與MRI相比超聲造影費用更低，操作也更加方便，有很大的應用前景。但是對于其安全性，目前仍是討論的一個熱點，對造影劑的選擇也是有待解決的問題。

2.2 其他影像檢查方法

2.2.1 心臟MRI及MRI心肌延遲顯像 MRI近年被越來越多的應用在LVNC的診斷，它可以很好的彌補超聲的不足，更加清晰顯示非致密與致密心肌兩層結構，尤其是在舒張末期更好顯示以及精確計算評估非致密化心肌。目前被廣泛接受的是Petersen所提出的診斷標準:舒張末期非致密與致密心肌比值大于2.3[30]。但是與超聲一樣，目前的診斷標準仍存在爭議性，Thuny等對16例LVNC患者進行超聲以及MRI檢查以對比兩種檢查方法診斷結果的一致性，研究發(fā)現(xiàn)，MRI能夠更好的顯示心肌形態(tài)特點[31]。除了對心肌厚度的評價，Grothoff通過對心肌質量的評價來診斷LVNC，并提出了四條診斷標準:①非致密化心肌質量占左室總體質量的25%以上；②非致密質量大于15 g/m2；③至少除心尖段的一個節(jié)段非致密/致密心肌≥3∶1；④在心臟第4節(jié)段與第6節(jié)段非致密與致密心肌比值≥2∶1；符合上述四條則高度懷疑存在LVNC[32]。

釓劑增強MRI延遲顯像(LGE)通過對纖維化心肌的標記，從而更好的評價LVNC患者的預后。研究發(fā)現(xiàn)，在超過一半的LVNC患者中心肌有LGE的表現(xiàn)，而且其出現(xiàn)及表現(xiàn)程度與疾病臨床表現(xiàn)，心電圖異常改變以及射血分數(shù)降低有關[33]。

2.2.2 CT 近些年，心臟CT也被逐漸應用到LVNC的診斷中，心臟CT的優(yōu)勢在于可以排除冠脈疾病或冠脈異常，定性、定量的評價非致密化心肌，同時CT也可以彌補MRI的局限性，對有除顫器或再同步化患者進行成像[34]。Melendez-Ranmirez研究得出CT診斷LVNC的標準:在至少兩個節(jié)段以上，非致密與致密心肌比值大于2.2則可診斷LVNC[35]。但是CT相對于MRI和超聲輻射劑量高，這對于兒童和需要長期重復跟蹤隨訪的患者有很大的局限性，也限制了CT在LVNC診斷上的應用。

3 心電圖

LVNC患者心電圖表現(xiàn)多種多樣，Steffel等通過對78例超聲診斷LVNC的患者進行心電圖監(jiān)測發(fā)現(xiàn)近75例患者的心電圖存在異常，其中常見的異常表現(xiàn)包括QT間期延長、左室高電壓、室內傳導阻滯、左束支傳導阻滯以及I度房室傳導阻滯。在對患者心電圖的初期評估中，最常見的癥狀是心力衰竭，這些患者往往年齡偏高且左室有多于一個節(jié)段受LVNC影響。研究還發(fā)現(xiàn)存在左室高電壓患者很多正存在血栓或有系統(tǒng)栓塞病史，這也為LVNC患者是否存在發(fā)生栓塞事件的可能提供參考[36]。LVNC患者心電圖改變還可有T波倒置、ST段改變以及心律失常，在LVNC患者中常見室性、室上性心律失常以及心動過緩，其中很多能夠威脅生命。Caliskan等的研究隨訪證實了LVNC患者存在發(fā)生室性快速型心律失常從而導致猝死的高風險性[37]。

4 基因篩查

LVNC患者中，至少30%～50%有基因遺傳，大部分遺傳性LVNC都為X連鎖隱形遺傳或者常染色體顯性遺傳，然而也有少部分為常染色體隱形和線粒體遺傳[8]。Ichida研究發(fā)現(xiàn)在44%的遺傳性LVNC患者中，70%為常染色體顯性遺傳，30%為X連鎖遺傳[38]。與其他異質性心肌病類似，引起LVNC的基因改變雖然多樣，但是卻共享一個最終通路。在LVNC中，不僅最終共同通路被擾亂，在大多數(shù)案例中，起始通路和發(fā)展通路也同樣受到影響，通常這些是由于原發(fā)性遺傳突變而導致蛋白-蛋白連接被擾亂。目前已被證實的與LVNC發(fā)生有關的基因異常有很多，Bleyl和其同事首先發(fā)現(xiàn)男性和女性LVNC患者X鏈TAZ存在突變[39]。TAZ編碼tafazzin蛋白，對于膜功能十分重要，TAZ的突變最終導致Barth綜合征，表現(xiàn)為心肌病變(多為LVNC)，骨骼肌病，周期性中性白細胞減少癥，3-甲基戊烯二酸尿酸癥以及作為心肌細胞和線粒體關鍵膜磷脂的心磷脂缺失。而后越來越多的基因突變位點被發(fā)現(xiàn)，例如LDB3、ACTC1、SCR1、SCR3、HCN4等[40～42]。2011年，Probest及其同事發(fā)現(xiàn)編碼肌節(jié)蛋白基因突變的重要性[43]，Teekakirikul等也通過對LVNC患者的基因檢測，發(fā)現(xiàn)在所有基因突變中，編碼肌節(jié)蛋白的基因突變所占的比例最多[44]。一些染色體異常也與LVNC有關，目前發(fā)現(xiàn)的有1p36缺失、22q11.2缺失等[45]。分子機制方面，已有證實很多蛋白和細胞因子最終通過影響NOTCH信號通路從而導致LVNC，例如FKBP1 A、TBX20、NUMB及JARID2等通過對NOTCH1通路的正向或負向調節(jié)，最終導致LVNC發(fā)生[46～49]。研究發(fā)現(xiàn)，BMP10的下調會導致左室壁發(fā)育不良以及肌小梁結構的缺失，而BMP10的上調則會導致LVNC的發(fā)生，這表明了BMP10對心肌肌小梁調節(jié)的重要性。

盡管研究人員已發(fā)現(xiàn)很多能夠導致LVNC的突變位點以及分子機制，也應用更大的基因嵌板增加基因檢測的范圍，但是仍然只有很少一部分患者能夠通過基因篩查發(fā)現(xiàn)。然而對已確診LVNC患者的家庭成員或親屬進行患者攜帶的特異突變位點檢測仍存在重要意義，是早期發(fā)現(xiàn)和診斷以便進行恰當監(jiān)測和采取藥物預防干預的最佳方法[50]。

5 鑒別診斷

LVNC與其他疾病具有很多相似性，且缺乏特異性臨床表現(xiàn)，這加大了診斷難度。需要與其鑒別診斷的疾病很多，包括心尖肥厚型心肌病、擴張型心肌病、致心律失常型右室心肌病、高血壓性心臟病、心內膜彈力纖維增生癥、異常腱索、血栓以及腫瘤。

6 治療方法

由于并沒有一種能夠取得十分顯著效果的特效治療方法，因此目前對LVNC的治療大多僅是針對其三種典型的臨床表現(xiàn):心力衰竭，心律失常和栓塞事件，如對收縮舒張功能有改變的患者應用ACEI類藥物，β受體阻滯劑，利尿劑等相應的藥物以控制其心功的減退。而針對心律失常，則對符合指南要求的患者進行心臟復律除顫器的植入，亦或進行心臟再同步化治療[51]。針對栓塞事件，一些學者建議無論患者是否存在血栓都應進行長期預防性的抗凝治療。但是鑒于竇性心律患者極少發(fā)生栓塞及其并發(fā)癥，目前抗凝藥物的應用十分局限[52]。對于終末期患者可以考慮心臟支持設備的應用或者進行心臟移植，已有學者提出將心肌致密化不全作為小兒心臟移植的指征之一[53]。近年，Gan及其同事通過手術成功移除了1例患者非致密化部分的心肌，經過兩年的術后隨訪，患者情況維持良好，術前癥狀得到了顯著改善。雖然目前對該方法仍存在一些爭議，但是也為LVNC的外科治療提供了一種新的角度[54]。

7 展望

目前，我們對LVNC的了解仍十分有限，沒有有效的根治辦法，因此早期診斷、早期預防或針對已有癥狀的干預對疾病的治療和預后十分重要。超聲作為首選方法被用于對LVNC進行篩查，而對LVNC現(xiàn)有的超聲診斷標準仍存在很多局限性。未來對LVNC的診斷將更多傾向于多種檢查方法相結合，評價方向更傾向于對心臟功能的評估。應用二維超聲進行初步篩查，對懷疑LVNC的患者應用實時三維超聲、超聲造影、MRI等檢查進行更精確更全面的評估和診斷，應用斑點追蹤技術更精確評價左室各節(jié)段受累及運動情況，為評價心臟功能提供更好的數(shù)據(jù)依據(jù)。同時，對LVNC基因層面的研究仍將是熱點，通過基因與影像學檢查相結合，能夠更全面精確的診斷LVNC，發(fā)現(xiàn)高危人群，進而進行篩查與監(jiān)督。同時，通過對LVNC遺傳學更深入全面的了解能夠更準確有效的指導臨床治療。

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Research status of the imaging diagnosis and gene studies of left ventricular noncompaction disease

LIFang-fang,RENWei-dong,WUDan,SONGGuang,HEHuan
(UltrasoundDepartment,ShengjingHospital,ChinaMedicalUniversity,Shenyang111000,China)

RENWei-dong

Left ventricular noncompaction (LVNC) is a kind of disease that arises from the arrest of the process of heart compaction during embryonic period, and is characterized by the presence of a two-layered myocardial structure with the thickening non-compacted layer and the thin compacted layer. LVNC is now considered as a rear form of primary cardiomyopathy, which can be isolate or with other malformation. Both familial and sporadic form can be found, and several responsible genes have been identified, even though only very few patients can be successfully genotyped. Two-dimentional echocardiography is considered as the most common method in screening. At the same time, with the developing of Magnetic Resonance Imaging (MRI), it gets more application in the diagnosis of LVNC. Specific effective therapies have not yet been found for LVNC. Therefore, all the treatments for it nowadays are related to the clinical symptoms. This article will review the pathophysiology, imaging, genes and the treatment of LVNC.

Left ventricular noncompaction； Gene； Imaging diagnosis； Treatment

任衛(wèi)東，男，主任醫(yī)師，教授，博士生導師。中華醫(yī)學會超聲分會常務委員、心臟學組副組長，中國超聲醫(yī)學工程學會超聲心動圖專業(yè)委員會副主任委員，海峽兩岸醫(yī)藥衛(wèi)生交流協(xié)會超聲醫(yī)學專家委員會副主任委員，遼寧省超聲醫(yī)學分析學會主任委員，政協(xié)沈陽市第十四屆常委，中國民主同盟沈陽市副主委。研究方向：心血管超聲。

540.4+5

A

1672-6170(2016)05-0029-05

2016-07-08)