雷 蕾，張 虎

(1.四川大學華西醫(yī)院，四川 成都 610041；2 四川省醫(yī)學科學院·四川省人民醫(yī)院消化內(nèi)科，四川 成都 610072)

△通訊作者

肝硬化急性腎損傷診治的研究進展

雷 蕾1, 2，張 虎1△

(1.四川大學華西醫(yī)院，四川 成都 610041；2 四川省醫(yī)學科學院·四川省人民醫(yī)院消化內(nèi)科，四川 成都 610072)

肝硬化是臨床常見的進行性、慢勝肝病。由于肝臟較強的代償能力，本病早期可無癥狀，后期肝臟失代償，可出現(xiàn)機體多系統(tǒng)受累。急性腎損傷(acute kidney injury，AKI)是其中較為嚴重的并發(fā)癥之一，以腎小球濾過率急劇下降、血肌酐、尿素氮迅速升高，伴水鈉潴留，酸堿平衡紊亂為特點，患者病死率高，預后極差。其早期診斷和治療對降低病死率、改善預后至關(guān)重要。盡管血肌酐有諸多缺點，但其動態(tài)變化仍是診斷AKI的主要標準，同時尋找具有臨床應用價值的腎功能損傷新型標志物也成為研究的熱點。本文簡述了近幾年AKI診斷標準的演變、分類、腎功能損傷新型標志物及防治等方面的新進展。

肝硬化；急性腎損傷；肝腎綜合征；診斷標準；防治；研究進展

急性腎損傷(acute kidney injury，AKI)主要表現(xiàn)為腎小球濾過率(GFR)急劇下降，血肌酐(SCr)和尿素氮迅速升高，伴水鈉潴留，是嚴重肝病尤其是終末期肝病最常見的并發(fā)癥之一。在肝硬化住院患者中的發(fā)病率約為19%[1]，是預后不良的重要征兆和死亡的獨立預測參數(shù)[2]。肝硬化合并AKI提示預后不良，30天的病死率是未合并AKI患者的10倍[3]，患者病死率高，預后極差。其早期診斷和治療對降低病死率、改善預后至關(guān)重要，因此臨床上有必要進一步加強對肝硬化AKI的認識。

1 肝硬化AKI病因和分類

1.1 病因 ①血容量不足：絕對不足見于大出血、腹瀉、過度利尿和大量放腹水等，相對不足見于嚴重肝硬化門脈高壓的特殊血流動力學異常，以及不適當應用非利尿性降壓藥物等；②感染：包括自發(fā)性細菌性腹膜炎(spontaneous bacterial peritonitis，SBP)在內(nèi)的各種膿毒癥；③其他原因引起的嚴重全身反應綜合征；④腎毒性藥物的應用：如非甾體抗炎藥、氨基糖苷類藥物及放射造影劑等[4]。

1.2 分類 AKI的分類包括腎前性氮質(zhì)血癥(pre-renal azotemia，PRA)、急性腎小管壞死(acute tubular necrosis，ATN)和肝腎綜合征(hepatorenal syndrome，HRS)。其中，Ⅰ型HRS是一種特殊形式的AKI，是肝硬化失代償期和急性肝衰竭最嚴重的并發(fā)癥之一[5,6]。HRS 對擴容缺乏應答，即使給予特利加壓素、人血白蛋白和透析等治療，預后也極差[6]。Ⅱ型多為緩慢、進行性腎功能減退，多發(fā)生于難治性腹水患者。不同類型AKI 的治療方法具有明顯差異，因此準確鑒別病因尤為重要且極具挑戰(zhàn)性。但因臨床上表現(xiàn)多相似，且相互間可轉(zhuǎn)化或共存，因此鑒別常較困難。1996年國際腹水俱樂部(International Club of Ascites，ICA)制訂了HRS診斷標準[7]，要點如下：①血清 Scr 超過132.6 μmol/L。②病因可能是血容量不足、急性腎小管壞死、腎毒性、感染、慢性腎臟病。③根據(jù)腎功能惡化速度分為Ⅰ型HRS和Ⅱ型HRS。2007 年對其進行了修訂[8]：①肝硬化合并腹水。②Scr水平> 132.6 μmol/L。③停用利尿劑并使用白蛋白擴容至2d后Scr無降低(下降至≤132.6 μmol/L)。白蛋白推薦劑量為1 g/(kg·d)，最大劑量為100 g/d。④無休克史。⑤近期未使用腎毒性藥物。⑥無蛋白尿>500 mg/d、鏡下血尿(尿紅細胞>500/HP)和(或)腎臟超聲檢查異常所提示的腎實質(zhì)病變。2015年ICA共識建議中再次對HRS的診斷標準進行改良，取消了肌酐水平大于1.5 mg/dL，提出需根據(jù)ICA-AKI 標準確診AKI，即48 h內(nèi)SCr 升高≥ 0.3 mg/dl(26.5 μmol/L)或前 7 d 內(nèi)升高≥基線值 50%。

2 AKI診斷標準及比較

既往AKI的診斷缺乏統(tǒng)一標準，令 AKI 的診治及臨床研究較為混亂[9]。為使臨床診療及研究標準統(tǒng)一化、規(guī)范化，2004 年急性透析質(zhì)量倡議小組 (ADQI)首先針對急性腎衰竭提出了RIFLE 診斷標準，2007年急性腎損傷網(wǎng)絡(AKIN)對 RIFLE 標準進行了修訂，確立AKIN標準。2012年改善全球腎臟病預后組織(KDIGO)再次對其更新，發(fā)布了KDIGO標準，2015年ICA提出關(guān)于肝硬化患者AKI診斷與管理的新定義。旨在盡可能早期診斷AKI，進行早期干預。

2.1 RIFLE標準 涵蓋從存在腎損傷危險因素開始至腎損傷最嚴重階段終末期腎病的全過程。主要參考SCr、腎小球率過濾(GFR)和尿量的變化進行診斷分級，將AKI分為危險、損傷、衰竭3層，并根據(jù)腎功能喪失的時間將患者的預后分為腎功能喪失和終末期腎病(ESRD)2個級別[9]。隨后在臨床研究中，RIFLE 都得到較好的認證，提示有較好的可操作性、敏感性和特異性，能在一定程度上反映預后[10]。但也存在許多爭議，如將 SCr 和尿量變化置于同等地位不合理，GFR的測定結(jié)果不穩(wěn)定等。鑒于此，2007年AKIN 為進一步推廣AKI概念，對RIFLE 標準進行了修訂，確立AKIN標準。

2.2 AKIN標準 AKIN標準將AKI分為3期，分別與 RIFLE 標準的危險、損傷和衰竭等級相對應；取消了GFR 作為分層的依據(jù)。將診斷AKI的時間窗限定為任意48 h內(nèi)，并擴大了危險范圍，即SCr≥26.5 μmol/L，無論是否增加50%，均可診斷為 AKI。強調(diào) SCr絕對值的變化提醒臨床SCr的輕微改變也可能與嚴重不良預后相關(guān)，且基線SCr水平為AKI是否可逆的預測因子[11]。

2.3 KDIGO標準 將AKIN 標準的部分內(nèi)容：48 h 內(nèi)SCr 升高≥ 0.3 mg/dl(26.5 μmol/L)或升高≥基線值50%，并且尿量<0.5 ml/(kg·h)達 6 h 以上；結(jié)合RIFLE 標準的部分內(nèi)容：SCr 7 d內(nèi)升高≥基線值 50% 或者 GFR 下降>25%，并且尿量<0.5 ml/(kg·h)達6 h以上，形成了KDIGO標準[12]。該標準兼顧了RIFLE和AKIN標準，但其可靠性、敏感性等還需要進一步的臨床研究來證實。

2.4 肝硬化AKI診斷與管理的新定義 肝硬化患者AKI常規(guī)診斷標準：SCr升高50%以上，并最終>1.5 mg/dl(133 μmol/L)，2015年ICA提出關(guān)于肝硬化患者AKI診斷與管理的新定義[13]：SCr基線值：在過去的3個月內(nèi)可以獲得SCr值可作為SCr基線值。如果患者前3個月內(nèi)多次檢測SCr值，則采用入院前最近的一次作為基線值。如果不能獲得患者先前的SCr值，入院時的SCr水平可作為基線值。AKI定義：SCr 水平在 48 h內(nèi)升高≥0.3 mg/dl(26.5 μmol/L)；在前7 d 內(nèi)SCr水平比基線值(確定或推測)升高≥50%。AKI分期：1 期：SCr 升高≥0.3 mg/dl(26.5 μmol/L)，或 SCr 升高至 1.5～2.0倍基線值。2期：SCr 升高>2.0～3.0倍基線值。3期：SCr升高至>3.0倍基線值，或SCr 升高≥4.0 mg/dl(353.6 μmol/L)并且急性升高≥0.3 mg/dl(26.5 μmol/L)，或開始腎臟替代治療(RRT)。AKI 進展：AKI 進展至較高分期和(或)需要 RRT，好轉(zhuǎn)：AKI 恢復至較低分期。治療應答：無應答：AKI 無恢復，部分應答：AKI 分期下降及 SCr 降低至≥基線值 0.3 mg/dl(26.5 μmol/L)，完全應答：SCr 降低至基線值 0.3 mg/dl(26.5 μmol/L)以內(nèi)。

由于臨床上肝硬化患者尿量采集的不準確性，SCr 的動態(tài)變化則成為診斷AKI的關(guān)鍵[13]。對肝硬化患者來說，新標準和常規(guī)標準的主要區(qū)別在于[13]：①SCr 的絕對值增加受到重視； ②放棄了 SCr≥1.5 mg/dl (133 μmol/L)這一臨界值標準；③以相對較長時間段 SCr 變化為基礎(chǔ)建立了新的 AKI 分期系統(tǒng)，并將此時間段設定為7d，從而能夠評估 AKI 分期的進展和恢復。在關(guān)于 AKI 診斷的 ICA 新標準中，已經(jīng)剔除了尿量的指標，原因是其不適用于肝硬化患者(例如許多患者尿量減少但是仍維持正常的腎功能)。

3 腎功能的評估

3.1 SCr SCr是目前評估肝硬化患者腎功能最實用、最被認可的指標[14]，也是發(fā)現(xiàn)所有類型腎衰竭的最主要方法。 然而SCr也存在一些局限性：由于腎臟代償能力較強，腎小管肌酐排泄等因素，當存在明顯腎損傷時，SCr可能正?；騼H輕度升高，易延誤AKI的診斷和早期干預；67%的肝硬化患者存在營養(yǎng)不良、肌肉量下降致肌酐產(chǎn)生減少，GFR可能很低而 SCr仍正常，此時 SCr 對腎功能的評估能力更差；非腎臟因素如年齡、性別、種族、腎前性因素、代謝及營養(yǎng)狀況等均能影響SCr水平 ；嚴重高膽紅素血癥時，SCr 可能出現(xiàn)檢測值低于實際值[15]。此外，SCr 并不能鑒別AKI的原因，因此并不是早期檢測肝硬化合并AKI的理想及敏感指標。

3.2 GFR GFR是目前評價腎功能最好的指標。臨床常用MDRD和Cockcroft Gault 公式來評估一般人群 GFR。然而這兩者均高估了肝硬化患者GFR[14]。此外，MDRD 公式對肝硬化患者 GFR 的評估雖優(yōu)于其他公式，但其準確性仍遠遠低于在非肝硬化人群中的應用。Cockcroft Gault公式因受體重影響大，對水腫及腹水占有一定體重比例的肝硬化患者并不適用[16]。

3.3 尿量 尿量是腎損傷評估的重要方面。但是，尿量標準在失代償肝硬化人群中的應用頗有爭議[14]。尿量的影響因素較多，特異性差，如非少尿型 AKI，腎損傷較嚴重，尿量卻仍正常，在關(guān)于AKI診斷的ICA新標準中，已經(jīng)剔除了尿量的指標。

3.4 新型標志物 盡管 SCr有諸多缺點，但仍是目前AKI診斷的主要標準，特別是SCr 的動態(tài)變化成為診斷肝硬化 AKI 的關(guān)鍵[13]。不同病因 AKI 的治療方法具有明顯差異，因此準確鑒別病因尤為重要且極具挑戰(zhàn)性。腎損傷的新型生物學標志物可以區(qū)分AKI屬于結(jié)構(gòu)性還是功能性，有助于迅速準確地做出診斷，所以這些新型標志物成為當下的研究熱點。目前研究最多的是：胱抑素C(CysC)、腎損傷分子-1(KIM-1)、中性粒細胞明膠酶相關(guān)性脂質(zhì)運載蛋白(NGAL)等。來自歐洲和美國的初步研究顯示[13]，NGAL 和(或)多種尿液生物標志物(NGAL、KIM-1等和蛋白尿)的聯(lián)合應用對肝硬化患者 AKI 的鑒別診斷可能有幫助，這些發(fā)現(xiàn)有待進一步研究證實。

3.4.1 CysC CysC僅通過腎臟排出體外，腎臟早期的微小病變可導致CysC的改變，越來越多的研究證實其可作為急性腎損傷病情及預后評估的標志物[17]。此外，血清CysC水平不易受到年齡 、性別、種族及體質(zhì)量的影響，尤其值得肯定的是其監(jiān)測亦不受高膽紅素血癥的干擾。CysC>1.23 mg/L對AKI診斷的靈敏度和特異度分別為66%和86%，同時也是短期病死率的較好預測指標。

3.4.2 KIM-1 KIM-1是早期腎損傷的敏感、特異的生物標志物之一[18]。KIM-1是I型跨膜糖蛋白，具有免疫球蛋白和黏蛋白結(jié)構(gòu)域，在正常腎組織中表達甚微，發(fā)生腎損傷后，在去分化和增殖的腎小管上皮細胞高表達，而完全萎縮的腎小管上皮中則檢測不到。因此，提示KIM-1與早期腎小管上皮細胞損傷及修復相關(guān)。

3.4.3 NGAL NGAL是脂質(zhì)運載蛋白家族中的一個新成員，有學者發(fā)現(xiàn)高劑量腹腔內(nèi)注射能引起腎小管壞死的順鉑，能快速誘導腎臟 NGAL 的表達及從腎小管細胞釋放[19]。NGAL由受損的腎小管表達，可誘導上皮再生，一般在損傷后2 h之內(nèi)大量釋放入血并從尿液排出。Barreto等[20]研究了132例肝硬化患者尿NGAL水平發(fā)現(xiàn)：AKI患者的尿NGAL水平明顯高于非AKI者；持續(xù)性AKI的NGAL水平顯著高于一過性AKI；還可用于區(qū)別HRS和其他原因引起的腎衰竭。Verna等[21]研究表明，尿NGAL濃度為110 ng/ml對肝硬化非腎前性AKI診斷的敏感度和特異度分別為88%和85%。NGAL可獨立預測腎功能損害的不可逆性，故有可能獨立于其他常用危險因素預測患者的死亡率[22]。然而，NGAL受全身感染的影響，在少尿或無尿的患者中，尿NGAL值也難以測量。

4 肝硬化AKI的防治

4.1 一般治療 2015年ICA-AKI新推薦的管理系統(tǒng)指出[13]：肝硬化腹水患者一旦明確并發(fā)1期ICA-AKI，應盡早采用以下措施進行管理：①回顧用藥記錄：回顧患者所有用藥情況，將利尿劑減量或停用利尿劑，停用所有具有潛在腎毒性藥物、血管舒張藥或非甾體類抗炎藥。②對可疑低血容量患者進行擴張血容量治療。③如確診或高度懷疑合并細菌感染，立即進行細菌鑒定并給予早期治療。

4.2 藥物治療 如果AKI患者達到ICA-AKI 2/3 期或者給予綜合治療后病情仍在進展，此時不管患者SCr 水平多少，只要符合以前 HRS 定義中其他全部診斷標準，就應給予血管收縮劑和白蛋白治療[13]。血管收縮藥可以改善肝硬化HRS 患者血管擴張狀態(tài)，提高有效動脈血容量，改善腎血管收縮和腎血流量。常用的血管收縮劑有特利加壓素、米多君 、去甲腎上腺素等。其中特利加壓素因不需要持續(xù)輸注，不良反應發(fā)生率低，是首選的加壓類似物。白蛋白具有結(jié)合血管擴張劑，擴充血容量的作用。2010年歐洲肝臟病研究協(xié)會[23]將特利加壓素聯(lián)合白蛋白推薦為I型 HRS 患者的一線治療方案，治療目標是使SCr<133 mmol/L，而特利加壓素對2型 HRS 的有效率約為60%～70%。對HRS患者推薦給予人血白蛋白 1 g/(kg·d)，最大劑量為 100 g/d，連續(xù)2 d；之后改為20～40 g/d，同時聯(lián)用血管收縮劑，首選特利加壓素0.5～2.0 mg，靜脈注射，1次/4～6 d；若Scr 無改善，則每隔數(shù)日劑量梯次遞增，如無明顯不良反應，直至最大劑量12 mg/d，最長療程 14 d。

有資料顯示，開始治療時 Scr 水平越高，對特利加壓素的應答越低[24]。因此，只要發(fā)現(xiàn)肝硬化患者Scr 較基線升高并達到 AKI 診斷標準，可考慮盡早應用人血白蛋白加特利加壓素，不必等到 Scr超過 ULN(>1.5 mg/dl)時才治療。若無明確的 ATN 或其他內(nèi)在腎相關(guān)疾病的證據(jù)，所有AKI進展的患者均應接受血管收縮劑治療[2]。

4.3 RRT 腎臟替代治療對失代償期肝硬化伴AKI患者有著重要的作用，可提高其短期生存率，為患者的肝移植治療奠定基礎(chǔ)。張麗琴等[25]在臨床研究中，將284例重癥AKI患者作為研究對象，284例患者均進行連續(xù)性腎臟替代治療，結(jié)果顯示，89例患者腎功能得到恢復，所占比例為31.33%，與腎功能未恢復組相比，腎功能恢復組合并慢性腎臟病率比較低，其APACHE Ⅱ評分及衰竭器官數(shù)相對比較少，由此可知，合并癥、APACHE Ⅱ評分、衰竭器官數(shù)是影響AKI患者腎臟替代治療的關(guān)鍵因素，對此在臨床治療中，應及時評估病情，盡早進行RRT，以加快腎臟功能恢復，提高患者的生存率。

4.4 肝移植治療 肝移植是目前能夠改善ATN預后的重要方法之一，其對提高患者的生存率、生存質(zhì)量有著積極性的影響。姚永勝[26]在臨床研究中發(fā)現(xiàn)，失代償期肝硬化伴AKI患者經(jīng)肝移植手術(shù)后，其生存率達60%以上[27]，明顯高于未行肝移植手術(shù)患者。李紹佐[28]指出，AKI對失代償期肝硬化患者造成嚴重的影響，可增加其死亡率，因此一旦伴有AKI，應立即進行有效的對癥處理，盡可能降低死亡率，而行肝移植手術(shù)對降低死亡率有著重要的意義。移植前SCr水平是術(shù)后病死率和是否并發(fā)腎功能不全的重要預測因素[29]，因此移植前要注意改善患者的腎功能，以提高其手術(shù)效果，改善術(shù)后結(jié)局，防止發(fā)生腎功能衰竭。吳小倩等[30]指出，近年來，隨著我國醫(yī)療技術(shù)的快速發(fā)展，肝移植手術(shù)日益成熟，新型免疫抑制劑得到廣泛推廣與應用，肝移植術(shù)后逆轉(zhuǎn)腎功能衰竭的發(fā)生率逐年降低，目前，已經(jīng)被控制在20%左右，對失代償期肝硬化伴AKI患者進行肝移植術(shù)的關(guān)注度越來越高，行肝移植術(shù)的病例也在逐年增加，但仍然需要注意術(shù)后腎功能衰竭的預防。

4.5 經(jīng)頸靜脈肝內(nèi)門體分流術(shù)(TIPS)治療 TIPS可改善失代償期肝硬化伴AKI的腎功能，降低其Scr水平[31]。張自然等[32]在臨床研究中發(fā)現(xiàn)，若患者基線 SCr 值不超過2 mg/dl，則TIPS治療后7d，患者的SCr水平明顯改善，術(shù)后90 d，患者的SCr趨于正常，而MELD評分與治療前無明顯差異；若患者基線 SCr 值超過2 mg/dl，則TIPS治療后，患者的SCr 水平與MELD 評分均出現(xiàn)明顯的改善。聶鑫等[33]指出，TIPS可改善AKI患者的SCr水平，其止血效果明顯，并發(fā)癥發(fā)生率低，臨床療效顯著，安全性高。但在臨床治療中需注意手術(shù)適應證，對于Child-Pugh>11 分、嚴重肝衰竭血清膽紅素>5 mg/dl且存在嚴重心肺疾患者，則不適用TIPS治療[16]。

5 結(jié)語

肝硬化時腎損傷的病因和種類復雜多樣，肝硬化AKI的存在及其進展與病死率密切相關(guān)。如何做到早期發(fā)現(xiàn)、早期診斷和早期干預，是避免發(fā)生重癥AKI的關(guān)鍵。此外，患者腎功能的評估尤為重要，SCr雖然存在一定的局限性，但其動態(tài)變化仍然是AKI診斷的重要方法之一；同時尋找具有臨床價值的新型標志物，成為研究的熱點和重點。AKI的防治主要是針對可能的原因和發(fā)病機制，去除誘因、藥物治療、TIPS 、腎臟替代治療均是可供選擇的治療方法，對于難治性患者，肝移植是合理選擇。今后有必要在肝硬化 AKI 的發(fā)病機制，早期識別、診斷、治療方面努力專研，加深其認識，在統(tǒng)一診斷標準下對肝硬化 AKI 開展進一步的多中心、大樣本、前瞻性臨床研究，以期更好地甄別肝硬化 AKI的種類、制定個體化防治策略。

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LEI Lei,ZHANG Hu

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B

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2016-05-09；

2016-06-24)