許崇卿，齊曉鳳，施 杞，王擁軍，3，梁倩倩＊＊

（1.上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬龍華醫(yī)院骨傷科 上海 200030；2 上海中醫(yī)藥大學(xué)脊柱病研究所上海 200030；3 上海中醫(yī)藥大學(xué)康復(fù)醫(yī)學(xué)院 上海 201203）

類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎之“痹”證外邪的現(xiàn)代理解＊

許崇卿1，2，齊曉鳳1，2，施 杞1，2，王擁軍1，2，3，梁倩倩1，2＊＊

（1.上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬龍華醫(yī)院骨傷科 上海 200030；2 上海中醫(yī)藥大學(xué)脊柱病研究所上海 200030；3 上海中醫(yī)藥大學(xué)康復(fù)醫(yī)學(xué)院 上海 201203）

中醫(yī)所稱之痹癥，即現(xiàn)代醫(yī)學(xué)所指的風(fēng)濕熱（風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎）、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、骨性關(guān)節(jié)炎、痛風(fēng)等，以肢體的腫脹疼痛、酸楚麻木、重著畸變、僵硬板滯以及活動受限為主要臨床表現(xiàn)。本文結(jié)合文獻(xiàn)資料進(jìn)行綜述，探討外邪在現(xiàn)代醫(yī)學(xué)中的相關(guān)因素、外邪侵襲人體的發(fā)病機(jī)理以及中醫(yī)藥的治療機(jī)制，在現(xiàn)代生物學(xué)層面上，從氣候環(huán)境和病原微生物這兩個角度對外邪進(jìn)行闡述和理解，使中、西醫(yī)關(guān)于痹證的認(rèn)識相結(jié)合，讓中醫(yī)古老的理論在今天煥發(fā)出全新的活力，以更科學(xué)的方式剖析痹證的發(fā)病和治療，同時也為國內(nèi)其他領(lǐng)域的中西醫(yī)結(jié)合研究提供的參考。

痹癥 現(xiàn)代生物學(xué) 綜述 理論探討

類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎（Rheumatoid Arthritis，RA）是一種以侵蝕性關(guān)節(jié)炎為主要表現(xiàn)的慢性自身免疫性疾病。主要臨床表現(xiàn)為雙手、腕等小關(guān)節(jié)滑膜炎所致的對稱性、持續(xù)性多關(guān)節(jié)炎，首先出現(xiàn)關(guān)節(jié)腫痛，繼而軟骨破壞、關(guān)節(jié)間隙變窄，晚期因嚴(yán)重骨質(zhì)破壞、吸收導(dǎo)致關(guān)節(jié)畸形和功能喪失。造成關(guān)節(jié)畸形。國內(nèi)RA的流行病學(xué)調(diào)查顯示，RA患病率為0.32%-0.38%[1]，國外有一項對RA患者跟蹤5.5年的研究表明：RA患者每年殘疾的發(fā)生率2.5%，而普通人群的殘疾發(fā)生率僅1.9%[2]。

RA在中醫(yī)學(xué)中屬于痹證范疇。痹證是指人體由于風(fēng)、寒、濕、熱等外邪侵襲，經(jīng)絡(luò)閉阻，氣血不暢引起的以肢體筋骨關(guān)節(jié)及肌肉疼痛、酸楚、麻木、重著、屈伸不利，甚則關(guān)節(jié)腫脹以至畸形為主癥的一類病證。風(fēng)寒濕熱等外邪是痹證產(chǎn)生的重要治病因素，本文主要從氣候環(huán)境及病原微生物兩個角度出發(fā)，在現(xiàn)代生物學(xué)層面上對RA的外邪進(jìn)行闡述，能使中、西醫(yī)關(guān)于痹證的認(rèn)識相結(jié)合，有助于探究RA的發(fā)病因素及致病機(jī)理。本文通過總結(jié)RA的現(xiàn)代機(jī)制研究，試圖從現(xiàn)代生物醫(yī)學(xué)角度理解中醫(yī)痹證之外邪理論，用更科學(xué)的方式剖析痹證的發(fā)病和治療，以期更好地指導(dǎo)臨床。

1 痹證之外邪

1.1 中醫(yī)外邪理論

《黃帝內(nèi)經(jīng)·素問》曰：“風(fēng)寒濕三氣雜至，合而為痹也”，“所謂飲食居處，為其病本”首先闡述了痹證的形成與外邪侵襲有關(guān)。《外臺秘要·卷十三》曰：“白虎病者，大都是風(fēng)寒暑濕之毒，因虛所致，畜于骨節(jié)之間，或在四肢，肉色不變，其疾晝靜而夜發(fā)，發(fā)則徹骨，痛如虎之嚙，故名白虎之病也”。白虎病是古代關(guān)節(jié)疾病名，相當(dāng)于現(xiàn)在的RA。白虎病此病多因關(guān)節(jié)四肢受到風(fēng)、寒、暑、濕、毒邪侵襲，常在夜間發(fā)病，晝輕而夜重，其肢節(jié)疼痛的程度猶如虎咬。那么致痹證的風(fēng)、寒、暑、濕之毒在現(xiàn)代醫(yī)學(xué)中到底指什么？基于現(xiàn)有文獻(xiàn)，主要認(rèn)為是氣候環(huán)境因素和微生物的影響。

1.2 “外邪”中氣候環(huán)境是RA的影響因素

天人合一是人的生命活動隨著季節(jié)、氣候的改變產(chǎn)生的適應(yīng)性周期變化。自然界的變化可以直接或者間接地影響人體，機(jī)體則相應(yīng)出現(xiàn)一些生理性或病理性反應(yīng)。對于氣候環(huán)境影響RA發(fā)病或者加重病情的機(jī)制尚未有清晰明確的解釋，目前多認(rèn)為是由于環(huán)境氣候因素的變化誘發(fā)某些易感因素而產(chǎn)生一系列病理變化。

1.2.1 流行病學(xué)調(diào)查

程嵐[3]調(diào)查發(fā)現(xiàn)RA的發(fā)病與天氣變化密切相關(guān)，尤以潮濕、寒冷、雨天影響最為顯著。在所調(diào)查的39例RA患者中，有76.92%患者的關(guān)節(jié)疼痛與天氣變化密切相關(guān)，60.00%的患者在天氣變化之前關(guān)節(jié)疼痛就明顯加重。雨雪、寒冷及大風(fēng)天氣對患者疼痛影響較大；吳孟燕[4]通過研究，證據(jù)顯示RA患者居住地以華南地區(qū)最多，其次為東南及中南地區(qū)，而東北、西北地區(qū)較少，存在氣候地理環(huán)境的差異；楊華艷等[5]用六季（即：風(fēng)季、溫季、熱季、濕季、燥季、寒季）為分類方法，結(jié)果發(fā)現(xiàn)RA患者發(fā)病人數(shù)多集中在溫季和濕季：溫季風(fēng)力偏大，雨量增多，氣候不穩(wěn)定，天氣乍寒乍暖，風(fēng)邪常與寒濕夾雜傷人，或流注肌膚經(jīng)絡(luò)，或痹著于筋骨關(guān)節(jié)，致氣血運(yùn)行不暢而發(fā)為痹證，此即所謂的“風(fēng)寒濕三氣雜至合而為痹”；而濕季氣壓偏低，氣溫較高，降水量充沛，空氣濕度較高，濕邪侵襲人體，易阻滯氣機(jī)，且常與他邪混合致病，最常見的是與熱邪相因?yàn)椴?，濕熱侵襲人體，可發(fā)生于各部，遍及臟腑、經(jīng)絡(luò)、肌肉等，且濕邪留著，黏滯難去，固定一處，造成病情遷延難愈。

1.2.2 臨床及實(shí)驗(yàn)室研究

強(qiáng)宇靖等[6]將關(guān)節(jié)炎造模后的大鼠每天置于造模箱中接受風(fēng)、寒、濕刺激（溫度0-4℃，濕度80%-99%，風(fēng)速4 m·s-1，每次30 min），連續(xù)28天后發(fā)現(xiàn)大鼠踝關(guān)節(jié)滑膜細(xì)胞增生，可達(dá)5-6層，排列疏松、紊亂，大量淋巴細(xì)胞浸潤，軟骨表層可見明顯的組織變性、壞死，軟骨細(xì)胞出現(xiàn)不同程度的退行性變，關(guān)節(jié)軟骨面嚴(yán)重毛糙、凹凸不平、缺損、剝脫，關(guān)節(jié)腔內(nèi)存在大量纖維滲出物。因此，風(fēng)、寒、濕因素是加重RA病情的重要影響因素。Savage等[7]對133例RA患者進(jìn)行了風(fēng)濕免疫科的縱向分析，在這項研究中，RA疾病活動性（如測量DAS-28）在更多的陽光和濕度更小的條件下顯著降低；Li等[8]進(jìn)行了一項關(guān)于陰冷環(huán)境RA臨床特征的研究，發(fā)現(xiàn)低溫下膝關(guān)節(jié)疼痛患者的病程更長；這種發(fā)病率隨氣候環(huán)境及地理變化的影響與RA患者對冷熱更加敏感有關(guān)。

RA急性發(fā)作期以紅腫熱痛為主要臨床特征。紅腫熱痛是炎癥的特征性病例表現(xiàn)，主要是炎癥細(xì)胞及其釋放出的各種炎性因子浸潤，導(dǎo)致局部組織的血流量加大而出現(xiàn)皮膚發(fā)紅發(fā)熱。由于炎性物質(zhì)刺激，局部組織細(xì)胞發(fā)生充血腫脹，腫脹的組織壓廹末梢神經(jīng)，因此產(chǎn)生疼痛感。此外，熱痹也是RA的常見證型。姬潔瑩等[9]認(rèn)為高溫可引起機(jī)體應(yīng)激反應(yīng)，免疫系統(tǒng)發(fā)生異常變化，使血管擴(kuò)張，血管壁滲透性增加，導(dǎo)致膠體滲出量增加；滑膜血管翳增生加劇，可導(dǎo)致關(guān)節(jié)周圍的軟骨和骨質(zhì)侵襲加重及反應(yīng)性骨質(zhì)增生活躍；風(fēng)濕熱也提高了動物體內(nèi)膠原抗體水平。

1.3 外邪中微生物是RA的發(fā)病因素

《外臺秘要》曰：“白虎病者，大都是風(fēng)寒暑濕之毒，因虛所致，將攝失理，受此風(fēng)邪，經(jīng)脈結(jié)滯，血?dú)獠恍?，蓄于骨?jié)之間”，《雜病源流犀燭》云：“或由風(fēng)毒攻注皮膚骨髓之間，痛無定所，午靜夜劇，筋脈拘攣，屈伸不得……或由痰注百節(jié)，痛無一定，久乃變成風(fēng)毒，淪骨入髓”?？梢姽糯嗅t(yī)早已認(rèn)識到了毒邪在痹癥發(fā)病中的影響——流注筋骨、走竄經(jīng)隧、深入骨骱、侵蝕關(guān)節(jié)，所謂“ 無邪不有毒，熱從毒化，變從毒起，瘀從毒結(jié)”。西醫(yī)學(xué)認(rèn)為：微生物是引起RA的重要因素，病原微生物侵襲人體，往往會導(dǎo)致人體內(nèi)環(huán)境的紊亂，破壞免疫功能，引起自身免疫反應(yīng)，臨床上可以出現(xiàn)關(guān)節(jié)紅、腫、熱、痛等RA活動期的癥狀特點(diǎn)。患者在RA發(fā)作期，其實(shí)驗(yàn)室檢查往往可見C反應(yīng)蛋白、類風(fēng)濕因子、多種免疫球蛋白、循環(huán)免疫復(fù)合物等含量升高，血沉加快，從病理表現(xiàn)上可以觀察到血管翳的生成，影像學(xué)可以發(fā)現(xiàn)關(guān)節(jié)軟骨及骨質(zhì)破壞，將這些表現(xiàn)綜合起來，可判斷其是否為中醫(yī)所稱痹證之熱毒蘊(yùn)結(jié)證。病原微生物可以感染機(jī)體，但與一般感染性炎癥不同的是，它作為始動因子引發(fā)機(jī)體針對自身抗原的免疫反應(yīng)，這在認(rèn)識上與毒邪是入侵人體、耗傷正氣、破壞陰陽平衡并猛烈損害機(jī)體生理功能和組織器官的致病物質(zhì)是相一致。要注意的是邪毒既可作為致病因素，在病情演變過程中又可破壞機(jī)體陰陽平衡，損傷機(jī)體正氣，成為進(jìn)一步致病和加重疾病的重要條件[10]。

1.3.1 細(xì)菌與RA發(fā)病的關(guān)系

從文化上講，書法藝術(shù)的學(xué)習(xí)不僅僅只是書寫能力的掌握還能學(xué)到了書法背后的歷史文化、哲學(xué)思想等等。每個漢字的背后，它的演變過程都有書法家的故事、歷史人文故事，這些是互聯(lián)網(wǎng)不能達(dá)到的。從人的發(fā)展上講，學(xué)書法可以修身養(yǎng)性，可以啟智，可以增加孩子的大腦活動，鍛煉肌肉群，提升左右腦開發(fā)。書法課程是實(shí)施書法教育的主陣地，也是提升中小學(xué)生核心素養(yǎng)的有效載體。

細(xì)菌作為重要環(huán)境因子可影響RA發(fā)病。Rbertrand等[11]發(fā)現(xiàn)細(xì)菌含有病原體相關(guān)分子模式（Pathogen-Associated Molecular Pattern，PAMP），人體免疫系統(tǒng)的Toll樣受體（Toll-like receptors，TLRs）可以識別PAMP，并啟動胞內(nèi)信號通路，導(dǎo)致效應(yīng)分子表達(dá)和分泌多種稱之為促炎癥細(xì)胞因子，如：腫瘤壞死因子、白細(xì)胞介素（Interleukin，IL）-12、IL-6等。這些細(xì)胞因子可誘導(dǎo)炎癥發(fā)生，調(diào)控適應(yīng)性免疫應(yīng)答。Cecil等[12]研究發(fā)現(xiàn)溶血性鏈球菌可以刺激RA發(fā)??；Crimartie[13]用鏈球菌胞壁碎片免疫家兔可產(chǎn)生類風(fēng)濕因子；Jackson等[14]調(diào)查顯示RA患者中攜帶金黃色葡萄球菌的人數(shù)占RA患者總?cè)藬?shù)的比例（56%）顯著高于健康人群中攜帶金葡菌人數(shù)占健康人群數(shù)量的比例（36%）。Ataee等[15]研究發(fā)現(xiàn)48.4%RA患者血樣中存在金黃色葡萄球菌腸毒素D（超抗原D）或entD基因。斯日古楞等[16]將金黃色葡萄球菌接種于小鼠關(guān)節(jié)腔內(nèi)4天后小鼠出現(xiàn)明顯的關(guān)節(jié)炎病理變化。另外，幽門螺旋桿菌感染也認(rèn)為是RA的致病因素[17]。其他如結(jié)核菌、淋球菌、腸道菌、奇異變形桿菌等均可以從RA患者的滑膜、滑液或血液中分離培養(yǎng)得到，或從患者血清中可檢測到相應(yīng)的高滴度抗體[13]。

1.3.2 病毒與RA發(fā)病的關(guān)系

風(fēng)疹病毒及其疫苗可導(dǎo)致滑膜炎發(fā)生，該病毒作為RA可能的誘發(fā)因素已受到人們的關(guān)注。另外，黃秋愉等[18]發(fā)現(xiàn)RA患者的EB病毒（Epstein-Barr Virus，EBV）抗體滴度高于正常對照組，血清中還存在抗瓜氨酸化EBV肽的抗體，而RA患者體內(nèi)淋巴細(xì)胞卻對EBV應(yīng)答呈免疫低反應(yīng)性，這些證據(jù)提示EBV可能通過“分子模擬”機(jī)制介導(dǎo)RA發(fā)病。Kakurina N等[19]采用探索性因素分析（Exploratory Factor Analysis，EFA）與DAS28評分系統(tǒng)評估RA的臨床活動和細(xì)小病毒B19之間的相關(guān)性，最終發(fā)現(xiàn)RA活動性最高的患者是那些有細(xì)小病毒B19活動性感染的病人，由此提出RA的臨床活動性與B19感染之間的存在相關(guān)性。與RA致病相關(guān)的其他病毒還有乙型、丙型肝炎病毒、腮腺炎病毒等。

1.3.3 支原體和衣原體與RA發(fā)病的關(guān)系

支原體和衣原體是引起動物體內(nèi)急性或慢性關(guān)節(jié)炎的重要因素，可以導(dǎo)致免疫系統(tǒng)紊亂，通常認(rèn)為是RA的致病病原體。早期研究報道，從RA患者的關(guān)節(jié)滑液中能分離出支原體，且高于正常人群。劉曉飛等[20]認(rèn)為支原體感染可能參與了RA的發(fā)病。有流行病學(xué)調(diào)查顯示支原體與RA發(fā)病存在一定聯(lián)系。對27 172名非孕期女性人群進(jìn)行調(diào)查，發(fā)現(xiàn)其中生殖道感染人群的比例占44.3%，顯著高于男性群體的發(fā)病率，且以支原體感染所占比例最高。Kawahito等[21]在RA患者滑膜組織中檢測到發(fā)酵支原體的表面抗原GGPL-Ⅲ，可促進(jìn)成纖維樣滑膜細(xì)胞的增殖。

2 中醫(yī)從外邪入手治療RA的方法及其作用機(jī)理

上文提到，現(xiàn)代醫(yī)學(xué)中的外界環(huán)境因素（如：風(fēng)、寒、濕）可導(dǎo)致關(guān)節(jié)局部的炎癥細(xì)胞或炎性因子浸潤，誘發(fā)RA；而炎癥引起的關(guān)節(jié)溫度升高又會刺激機(jī)體產(chǎn)生應(yīng)激反應(yīng)，使免疫功能紊亂，病情加重。病原微生物，作為RA另一致病因素，一旦侵襲人體，會通過各種機(jī)制影響RA發(fā)病。基于痹證的風(fēng)、寒、濕、熱、毒等外邪聚集的特點(diǎn)，中醫(yī)藥往往采用散寒、疏風(fēng)、祛濕、清熱、解毒等方法祛除外邪。其中散寒、疏風(fēng)、祛濕等外治法主要涉及現(xiàn)代醫(yī)學(xué)中的物理療法（如：調(diào)節(jié)皮溫），而清熱、解毒等治法與現(xiàn)代醫(yī)學(xué)中的抗菌治療有著異曲同工之妙。

中醫(yī)療法中非常注重采用藥理和物理方法調(diào)控機(jī)體溫度來治療RA。中醫(yī)所謂風(fēng)、寒、濕等外邪，在西醫(yī)學(xué)中多與氣候環(huán)境因素密切相關(guān)，如冷風(fēng)、潮濕、寒涼等，顯著影響RA發(fā)病。中醫(yī)理論認(rèn)為痹癥由“風(fēng)寒濕三氣雜至”所生，現(xiàn)代臨床治療仍傾向于發(fā)散風(fēng)寒、溫陽除濕。Oosterveld等[22]提出了用局部熱敷的方法來治療RA。中醫(yī)調(diào)控機(jī)體溫度的方法較多，如：熱敷、藥浴、熏洗、溫針灸等，往往藥物和理療結(jié)合應(yīng)用。

2.1.1 中醫(yī)外治法

陳遠(yuǎn)林等[23]研究證明，中藥熏洗（以補(bǔ)腎活血藥材為主）能明顯改善局部血液循環(huán)和淋巴回流，增加缺血區(qū)的血流量，促進(jìn)關(guān)節(jié)液分泌，使小血管瘀滯部位的血液得以流通，骨內(nèi)壓得以降低，加快局部新陳代謝，有利于炎性因子的運(yùn)轉(zhuǎn)和排出。鄧宏勇等[24]將電針、紅外照射、中藥熏蒸3種療法聯(lián)合使用，可明顯改善膝骨關(guān)節(jié)炎患者疼痛、腫脹、活動度、行走等6個項目治療前后癥狀評分。馬雪英等[25]運(yùn)用中藥熱敷結(jié)合針灸治療寒濕阻絡(luò)型RA，治療12周后患者的關(guān)節(jié)壓痛指數(shù)評分、血沉、類風(fēng)濕因子均較治療前明顯降低，晨僵時間明顯縮短，并明顯改善了患者的生活質(zhì)量。賴震等[26]觀察發(fā)現(xiàn)，海桐皮湯熏蒸可明顯增加超氧化物歧化酶的活性，從而清除人體內(nèi)多余自由基，降低其對關(guān)節(jié)軟骨細(xì)胞的破壞，并顯著減少丙二醛含量，防止繼發(fā)性損害，從而延緩關(guān)節(jié)軟骨退變，促進(jìn)軟骨修復(fù)。陳益丹等[27]研究發(fā)現(xiàn)溫針灸能夠拮抗膝骨關(guān)節(jié)炎病變中致軟骨退變的因子，保護(hù)關(guān)節(jié)軟骨，提高其自我修復(fù)能力，干預(yù)膝關(guān)節(jié)炎的病理改變，改善軟骨病理損傷。劉啟廷[28]認(rèn)為，足浴時水的溫?zé)峥梢源龠M(jìn)血液循環(huán)、加速新陳代謝，而藥物可從局部滲透吸收，從而發(fā)揮內(nèi)病外治的作用。臨床觀察表明，服藥、溫浴令其微微汗出，對肢體關(guān)節(jié)疼痛、麻木等癥有“陰陽和，氣機(jī)暢”的功效。

2.1.2 內(nèi)外合治法

施曉芬等[29]使用益氣溫陽及溫經(jīng)通絡(luò)的內(nèi)外合治法治療RA患者與西藥治療進(jìn)行比較，3個月后治療組患者的主觀疼痛評價、關(guān)節(jié)疼痛指數(shù)、關(guān)節(jié)腫脹指數(shù)、關(guān)節(jié)壓痛指數(shù)以及晨僵積分全部下降，握力提高，提示這種內(nèi)外合治法具有較強(qiáng)的抗炎鎮(zhèn)痛作用，能顯著改善中醫(yī)寒濕阻絡(luò)癥候群；劉啟廷[28]自創(chuàng)類風(fēng)濕膠囊，另施以溫陽散寒法，認(rèn)為寒濕較盛、屬陰寒痼疾的患者，非大辛之麻黃不能散、非大熱之川烏不能除，擬方在祛除濕、補(bǔ)肝腎、強(qiáng)筋骨的基礎(chǔ)上加入大劑量川烏、麻黃，采取少量多次飲用，服至周身微熱、肢體稍麻為達(dá)到藥效，并主張將煎服后的藥渣再煎溫浴手足，或溫熨患處，借助藥力和熱力，可以疏通經(jīng)絡(luò)，調(diào)和氣血，并使痹證患者的局部痛感減輕，達(dá)到輔助治療的目的。

2.1.3 中醫(yī)藥對抗RA的作用機(jī)制

有研究表明外邪致痹會改變實(shí)驗(yàn)動物關(guān)節(jié)表面的溫度，因此，中藥能通過調(diào)節(jié)關(guān)節(jié)表面溫度的作用而對RA起到治療作用。孫艷群[30]采用膠原（CII）乳化劑于尾根皮下散點(diǎn)注射建立CIA模型，并在復(fù)制模型的同時，模擬RA致病原因，施加外界風(fēng)寒濕（風(fēng)速6 m·s-1，相對濕度60%，溫度為6℃，連續(xù)15天）條件刺激，建立CIA寒證模型，對烏頭湯治療RA的作用進(jìn)行了比較研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)烏頭湯可以降低CIA寒證大鼠的關(guān)節(jié)表面溫度（21天降低1.42℃，34天降低1.53℃），并且可以降低CIA寒證大鼠的發(fā)病率（最高降低50%）。由此可見，中藥可能通過降低關(guān)節(jié)表面溫度，減輕關(guān)節(jié)的炎癥反應(yīng)，從而達(dá)到治療RA的目的；吳名波等[31]使用中藥熏蒸療法對CIA模型大鼠進(jìn)行熏洗，各熏蒸組的炎性細(xì)胞浸潤、纖維組織增生、滑膜細(xì)胞增生及病理改變總積分比較模型組均有顯著改善，表明中藥熏蒸和溫?zé)嶙饔脤IA大鼠病理具有一定的療效。另外，對于風(fēng)寒濕外邪引起的關(guān)節(jié)炎癥反應(yīng)，王擁軍等[32]以“痰瘀”立論，認(rèn)為寒凝血瘀、濕滯痰凝，內(nèi)外合邪而發(fā)痹證，利用痰瘀癥炎性關(guān)節(jié)炎模式動物平臺，初步證實(shí)了炎性關(guān)節(jié)炎中炎癥損傷程度與淋巴增生和功能改變有一定的相關(guān)性，并以痰瘀型轉(zhuǎn)基因小鼠、基因敲除小鼠模型，采用醫(yī)學(xué)圖像和分析軟件、系統(tǒng)細(xì)胞學(xué)，分子生物學(xué)技術(shù)繼續(xù)研究調(diào)節(jié)淋巴功能及逐痰化瘀中藥對炎性關(guān)節(jié)炎的影響。

中醫(yī)通過影響溫度達(dá)到治療痹癥的目的，治法仍以外治法為主，根據(jù)風(fēng)、寒、濕邪入侵機(jī)體引起“風(fēng)寒濕痹”的病機(jī)，外治法主要通過調(diào)控病變局部溫度實(shí)現(xiàn)“寒者熱之”的治療原則。其作用更直接，且相對于內(nèi)治法，無毒副作用，因此中醫(yī)外治法如今已在臨床廣泛運(yùn)用。

2.2 中醫(yī)藥對RA病原微生物的調(diào)節(jié)及作用機(jī)制

上文已經(jīng)提到，病原微生物感染與RA發(fā)病密切相關(guān)，且感染的特征性表現(xiàn)與RA急性發(fā)作期臨床表現(xiàn)一致，均以紅腫熱痛為主。中醫(yī)認(rèn)為，外毒之邪侵襲人體，流于經(jīng)絡(luò)臟腑，蓄結(jié)成內(nèi)毒，導(dǎo)致局部氣滯不通、熱壅血瘀、不通則痛。病原微生物侵襲人體，導(dǎo)致人體內(nèi)環(huán)境的紊亂，破壞免疫功能，引起自身免疫反應(yīng)（如：炎性反應(yīng)），使血管擴(kuò)張，血管壁滲透性增大，膠體滲出量增加；滑膜血管翳增生加劇，關(guān)節(jié)周圍的軟骨和骨質(zhì)侵襲加重，反應(yīng)性骨質(zhì)增生活躍，臨床上可以出現(xiàn)關(guān)節(jié)紅、腫、熱、痛等RA活動期的癥狀特點(diǎn)；最終引起關(guān)節(jié)僵硬強(qiáng)直、破壞畸形，活動受限、功能障礙。因此，對于RA活動期的治療原則，辨證不能拘泥于一般的風(fēng)、寒、濕三痹論治。

2.2.1 中醫(yī)藥抗病原微生物作用

應(yīng)森林等[10]認(rèn)為當(dāng)究其本、治其根，治法上敢于突破常規(guī), 獨(dú)辟新徑。應(yīng)以“毒邪”立論，重在解毒化瘀，即以清熱解毒、活血化瘀、消痰通絡(luò)立法，切中病機(jī)、扼其病勢，選用解毒化瘀重劑。王智斌[33]使用四妙消痹湯與甲氨喋呤聯(lián)合尼美舒利治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎活動期患者，四妙消痹湯由四妙勇安湯加味而成，主治RA活動期濕熱毒痹證，療效顯著，不良反應(yīng)少。聶偉[34]認(rèn)為毒邪襲人體表現(xiàn)出紅腫熱痛之熱像，RA活動期病機(jī)多為熱毒濕邪膠著關(guān)節(jié)致氣滯血瘀而形成，目前采用清熱解毒抗感染療法已在RA臨床取得良好的療效。龐愛梅等[35]用清開靈注射液治療活動期RA，并觀察臨床療效，結(jié)果發(fā)現(xiàn)治療組在退熱、止痛、降低血沉方面明顯優(yōu)于對照組，其對活動期疼痛劇烈伴發(fā)熱者尤為適宜，可通過抗致病微生物、調(diào)節(jié)免疫功能、抑制炎癥反應(yīng)等多方面綜合作用。楊賽等[36]發(fā)現(xiàn)了中藥抗病原體感染的新分子機(jī)理：一些清熱解毒中藥的抗病原微生物成分實(shí)則是“抗致病藥物”，其中某些成分尚未發(fā)現(xiàn)的抗致病效用可能相當(dāng)普遍。這類新型抗致病藥物相對傳統(tǒng)抗生素具有極大的潛力優(yōu)勢。

2.2.2 中醫(yī)藥抗細(xì)菌的作用機(jī)制

不同于傳統(tǒng)抗生素通過抑菌、殺菌而發(fā)揮作用，一些傳統(tǒng)中藥的有效成分實(shí)則是“抗致病藥物”，這類抗感染成分在臨床上具有病原菌產(chǎn)生抗性幾率低、對正常菌群影響小等優(yōu)勢。呂子敏等[37]研究表明白頭翁素能抑制PA標(biāo)準(zhǔn)株P(guān)AO1的群體感應(yīng)（Quorum-Sensing，QS）系統(tǒng)調(diào)控的3種毒力因子（綠膿菌素、蛋白水解酶和彈性蛋白酶）的表達(dá)，其抗感染的機(jī)制可能是抑制QS系統(tǒng)，抑制的毒力因子表達(dá)從而降低PA的毒力。程古月等[38]發(fā)現(xiàn)黃芩的主要成分之一黃芩苷可以抑制細(xì)菌多種毒性因子的表達(dá)，主要包括Ⅲ型分泌系統(tǒng)，QS等相關(guān)基因 Lash lasR，rhli和rhlR的表達(dá)。黃芩素和黃芩苷降低細(xì)菌黏附性，使細(xì)菌無法定植于機(jī)體細(xì)胞上，因此降低了細(xì)菌侵襲力。楊賽等[36]通過實(shí)驗(yàn)證明白頭翁與仙鶴草的提取物可以明顯抑制銅綠假單胞菌的泳動能力，黃連的提取物則可以明顯抑制銅綠假單胞菌的叢動能力。張梅香等[39]發(fā)現(xiàn)白花蛇舌草、黃柏、土茯苓、蒲公英等對細(xì)菌有明顯的抑制作用，還能刺激網(wǎng)狀內(nèi)皮細(xì)胞吞噬抗原能力增強(qiáng)。從而消除導(dǎo)致自身免疫性疾病的外來抗原即病原微生物對機(jī)體免疫反應(yīng)的影響，中斷或抑制病態(tài)反應(yīng)的始動環(huán)節(jié)，進(jìn)而抑制免疫反應(yīng)。王鑫磊等[40]研究表明，銀花泌炎靈片可以不同程度減輕LPS誘導(dǎo)的白細(xì)胞、紅細(xì)胞、血紅蛋白和血小板等數(shù)量，在體外和體內(nèi)均具有抗LPS的作用。

2.2.3 中醫(yī)藥治療RA的抗病毒機(jī)制

Guo等[41]研究表明，清熱解毒中藥主要通過侵入前抗病毒或者間接對機(jī)體免疫系統(tǒng)進(jìn)行調(diào)節(jié)影響而發(fā)揮抗病毒作用。其中，侵入前抗病毒作用包括3個方面。①“直接殺滅”作用。Fan等[42]發(fā)現(xiàn)抗病毒膠囊（板藍(lán)根、虎杖、紅條紫草、茵陳、蒼術(shù)）可以使HSV顆粒變形，包膜裸露或破損、顆粒凝集融合成塊而失去感染活力。②阻止病毒顆粒吸附到靶點(diǎn)細(xì)胞。Li等[43]研究表明黃芩苷能抑制由包殼蛋白介導(dǎo)的熱帶T細(xì)胞株X4與感染HIV-1病毒的熱帶單核細(xì)胞株R5的細(xì)胞融合，并能在HIV-1病毒感染的早期階段阻止DNA復(fù)制。③細(xì)胞內(nèi)抗增殖作用。He等[44]實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示蒲公英提取物中含有抑制H1N1的化學(xué)成分，其作用機(jī)制為通過抑制病毒在狗腎細(xì)胞或人肺腺癌細(xì)胞中的核蛋白質(zhì)的合成并抑制聚合酶活性來抑制病毒的增殖。另外，Lau等[45]研究發(fā)現(xiàn)魚腥草水提液可以明顯促進(jìn)SARS病毒感染小鼠脾淋巴細(xì)胞增殖并呈一定量效關(guān)系，同時可提高CD4+T、CD8+T細(xì)胞比例，以及明顯誘導(dǎo)脾淋巴細(xì)胞分泌IL-2、IL-10以增強(qiáng)機(jī)體免疫功能，達(dá)到抗病毒感染的作用。因此，邢世華等[46]認(rèn)為，抗病毒作用是清熱解毒藥的藥理學(xué)基礎(chǔ)，清熱解毒功效是篩選抗病毒中藥的臨床依據(jù)。

近年來，關(guān)于中藥藥理作用的探索越來越深入，目前的抗病原微生物中藥已不僅僅局限于清熱解毒藥、清熱燥濕藥等。筆者認(rèn)為，西醫(yī)學(xué)所謂抗菌，與中醫(yī)學(xué)所謂“殺蟲”似有異曲同工之妙。有文獻(xiàn)表明，雄黃有抗結(jié)核桿菌作用[47]，然而現(xiàn)下攻毒殺蟲類藥物用于治療RA的研究卻并不多見。如：苦參、貫眾、鴉膽子、硫磺、雄黃、蛇床子、蟾酥等，是否均可嘗試加入各種成方治療痹癥，且不僅局限于內(nèi)服，外治法也可聯(lián)合應(yīng)用。其中苦參、貫眾、鴉膽子等數(shù)味中藥功效合清熱解毒與殺蟲于一體，理論上似乎更加適合。然而這類藥物是否確能針對微生物而治療RA，有關(guān)于此的文獻(xiàn)資料仍然稀缺，其機(jī)制尚待進(jìn)一步探索，臨床療效也待進(jìn)一步評判。

3 小結(jié)

本文從氣候環(huán)境因素和微生物的影響、以及中醫(yī)藥對兩者調(diào)控機(jī)制的現(xiàn)代研究進(jìn)展進(jìn)行探討，初步認(rèn)為氣候環(huán)境因素和病原微生物很有可能是RA相關(guān)外邪形成的物質(zhì)基礎(chǔ)，兩者致病的病理機(jī)制，以及中醫(yī)藥的調(diào)控機(jī)制仍需要深入研究。

對于氣候環(huán)境因素所致的痹證，本文主要介紹了中醫(yī)外治法及內(nèi)外合治法，其中外治法由于操作簡便、快速運(yùn)用于病變局部，已越來越多地應(yīng)用于臨床，但值得注意的是，中醫(yī)外治法目前的臨床研究尚欠嚴(yán)謹(jǐn)，相關(guān)實(shí)驗(yàn)研究尚處于起步階段，使研究中的各種外治法缺少對于療效的統(tǒng)一的評價標(biāo)準(zhǔn)依據(jù)。

另外，對于微生物因素，由于抗生素的大量使用及不合理運(yùn)用，已經(jīng)有越來越多的耐藥菌株出現(xiàn)。中藥的藥源廣泛、藥物眾多，已有諸多藥理學(xué)及基礎(chǔ)實(shí)驗(yàn)研究其中的抗感染成分。中藥抗感染有其獨(dú)特的作用，既可直接抗菌而治療感染性疾病，又可激發(fā)調(diào)動機(jī)體內(nèi)在的抗菌積極因素，以及降低細(xì)菌毒力和減輕細(xì)菌對組織細(xì)胞的破壞作用，還可通過調(diào)節(jié)免疫功能增強(qiáng)機(jī)體免疫力，調(diào)動自身潛力抗感染，但由于其諸多特性的限制，其中最大的問題就是甄別中藥的有效成分，選擇利用真正的“抗致病”成分難度較大。因此根據(jù)目前的研究，中藥并不會取代傳統(tǒng)的抗生素。單獨(dú)依靠任何一種藥物尚不能達(dá)到理想的治療效果。

本文闡述了痹證外邪的現(xiàn)代理解，主要介紹了中醫(yī)藥對外邪的影響，但并不表示痹癥的治療擯棄西醫(yī)。中西醫(yī)結(jié)合是目前中國治療RA的一大優(yōu)勢和特色。而要弘揚(yáng)這一特色，目前急需發(fā)展基礎(chǔ)研究，從中醫(yī)辨證角度，通過動物模型與西醫(yī)的疾病結(jié)合起來，并且建立中西醫(yī)結(jié)合的診斷分型標(biāo)準(zhǔn)，再確定進(jìn)一步的治療方案，完善選方用藥，提高RA的治愈率和有效率。

另外，痹癥之外邪的思考絕不僅僅局限于溫度和微生物這兩種因素，仍有可能存在很多其他因素，這些將隨著現(xiàn)代研究的逐步深入和擴(kuò)展，為理解中醫(yī)痹癥理論提供更多的思路。

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Interpret of the Exogenous Evil of Arthromyodynia in Rheumatoid Arthritis in the Modern Sense

Xu Chongqing1,2, Qi Xiaofeng1,2, Shi Qi1,2, Wang Yongjun1,2,3, Liang Qianqian1,2
(1. Department of Orthopedics, Longhua Hospital Affiliated to Shanghai University of Traditional Chinese Medicine,
Shanghai 200030, China; 2. Institute of Spine Disease, Shanghai University of Traditional Chinese Medicine, Shanghai 200030, China; 3. School of Rehabilitation Medicine, Shanghai University of Traditional Chinese Medicine, Shanghai 201203, China)

Arthromyodynia in traditional Chinese medicine involved rheumatic fever (rheumatoid arthritis), rheumatoid arthritis, osteoarthritis and gout in modern medicine, featuring pain, numbness, stiffness, swelling or deformity of the joints, muscles, limbs and other parts of the human musculoskeletal system in clinic. Based on the literature study, the related factors over “exogenous evil” in modern medicine were discussed, and thepathogenesis of “exogenous evil” attacking the human body and the mechanism of our unique traditional Chinese medicine behind the therapeutic effects were explored mainly focusing on two aspects： climatope and pathogenic microorganism, to understand and interpret the exogenous evils of arthromyodynia of traditional Chinese medicine in the area of modern biology. Integrating traditional Chinese medicine with western medicine over the understanding of arthromyodynia has brought new vitality into the conception of “exogenous evil” and provides a multi-scientific way for us to explore the pathogenesis and the treatment of arthromyodynia. Besides, we also expected to provide a reference for the study of combining traditional Chinese medicine and western medicine in other disciplines.

Arthromyodynia, modern biology, review, theoretical study

10.11842/wst.2016.11.009

R274

A

（責(zé)任編輯：朱黎婷，責(zé)任譯審：朱黎婷）

2016-11-20

修回日期：2016-11-20

＊ 國家自然科學(xué)基金委重點(diǎn)項目（81330085）：痰瘀型類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎與淋巴關(guān)系的基礎(chǔ)研究，負(fù)責(zé)人：施杞；國家自然科學(xué)基金委重大國際合作項目（81220108027）：益氣祛濕法調(diào)控淋巴系統(tǒng)對炎癥性關(guān)節(jié)炎的影響，負(fù)責(zé)人：王擁軍；國家自然科學(xué)基金委面上項目（81673990）：蠲痹湯調(diào)節(jié)淋巴管內(nèi)皮細(xì)胞TNFα/iNOS/NO信號通路促進(jìn)淋巴回流防治類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的研究，負(fù)責(zé)人：梁倩倩；教育部高等學(xué)校全國優(yōu)秀博士學(xué)位論文作者專項資金資助項目（201276）：負(fù)責(zé)人：梁倩倩；上海市龍華醫(yī)院龍醫(yī)創(chuàng)新團(tuán)隊（LYCX-01）：祛瘀化瘀防治頸痛和炎性關(guān)節(jié)炎的基礎(chǔ)研究，負(fù)責(zé)人：梁倩倩；上海市衛(wèi)計委中醫(yī)藥三年行動計劃項目（ZY3-CCCX-2-1002）：國家中醫(yī)臨床研究基地建設(shè)項目，負(fù)責(zé)人：崔學(xué)軍；筋骨理論與治法教育部重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，負(fù)責(zé)人：王擁軍；上海市長寧區(qū)衛(wèi)生與計劃生育委員會“光華卓越PI工程”項目（2016-01），負(fù)責(zé)人：施杞。

＊＊ 通訊作者：梁倩倩，副研究員，碩士生導(dǎo)師，主要研究方向：中醫(yī)藥防治慢性骨與關(guān)節(jié)疾病。