何崇信，徐正婕　綜述，范建高　審校

內(nèi)生性乙醇與非酒精性脂肪性肝病研究進(jìn)展*

何崇信，徐正婕綜述，范建高審校

非酒精性脂肪性肝病和酒精性肝病具有相似的病理學(xué)特征，使得內(nèi)生性乙醇在非酒精性脂肪性肝病的進(jìn)展中可能扮演的重要角色成為肝病學(xué)家們關(guān)注的新方向。內(nèi)生性乙醇與肝臟、腸道和腸道細(xì)菌以及非酒精性脂肪性肝病的關(guān)系密切，給我們提供了解釋非酒精性脂肪性肝病病因的新視角。

非酒精性脂肪性肝?。粌?nèi)生性乙醇；腸道細(xì)菌

【Abstract】Similar pathologic characteristics between non-alcoholic fatty liver disease and alcoholic liver disease presents a new direction for the hepatologists worldwide that endogenous alcohol may play important role in the development of nonalcoholic fatty liver disease.The closed relationship among endogenous alcohol and liver，intestine，intestinal flora and nonalcoholic fatty liver disease provides a new sight to explain the pathogenesis of non-alcoholic fatty liver diseases.

【Key words】Non-alcoholic fatty liver diseases；Endogenous alcohol；Intestinal flora

內(nèi)生性乙醇是指在無外來乙醇攝入的情況下，體內(nèi)產(chǎn)生的乙醇。在無氧條件下，碳水化合物分解產(chǎn)生丙酮酸，后者由腸道細(xì)菌代謝產(chǎn)生乙醛后，再轉(zhuǎn)變?yōu)橐掖糩1]。內(nèi)生性乙醇在正常人體內(nèi)也是存在的，這些少量的內(nèi)生性乙醇由肝臟清除。但是，當(dāng)內(nèi)生性乙醇含量明顯增高或者長期存在時(shí)，就可能對(duì)人體健康產(chǎn)生威脅。乙醇進(jìn)入肝臟代謝產(chǎn)生乙醛和乙酸，而后者是脂肪酸合成的底物。此外，乙醇的暴露還可以直接或間接通過調(diào)控和脂質(zhì)代謝相關(guān)轉(zhuǎn)錄因子，如固醇調(diào)節(jié)元件結(jié)合蛋白（Sterol regulatory elementbinding protein 1c，SREBP－1）和增殖物激活受體－α（Proliferator－activated receptor－α，PPAR－α），促進(jìn)肝細(xì)胞脂質(zhì)的形成和抑制脂肪酸的氧化[2，3]，導(dǎo)致肝臟脂肪堆積。另外，乙醇在代謝過程中，產(chǎn)生的代謝物乙醛、過氧化物、氧自由基以及代謝物通過活化的Kupffer細(xì)胞，導(dǎo)致肝臟炎癥細(xì)胞因子的級(jí)聯(lián)反應(yīng)，可以造成肝臟炎癥和纖維化[4，5]。

內(nèi)生性乙醇與經(jīng)口攝入的乙醇一樣，同樣是通過腸道吸收，進(jìn)入門靜脈到達(dá)肝臟，在乙醇脫氫酶的作用下先分解為乙醛，然后再通過乙醛脫氫酶分解成乙酸。已有研究顯示，在無酒精攝入的情況下，非酒精性脂肪性肝?。∟onalcoholic fatty liver disease，NAFLD）和非酒精性脂肪性肝炎（Nonalco holic steatohepatitis，NASH）患者血液乙醇水平升高，且可能參與了NAFLD和NASH的發(fā)病。

1　早期有關(guān)內(nèi)生性乙醇相關(guān)的臨床報(bào)道

最早的與內(nèi)生性乙醇相關(guān)的病例報(bào)道見于1948年。1例5歲兒童患者出現(xiàn)顯著的腹脹，最終胃破裂死亡。尸檢發(fā)現(xiàn)胃內(nèi)和腹腔內(nèi)存在氣體和乙醇，報(bào)道者推測(cè)為腸道內(nèi)細(xì)菌發(fā)酵甜土豆所致[6]。之后，出現(xiàn)了“自動(dòng)釀酒廠癥候群”這個(gè)名詞，是指患者由于腸道酵母菌的異常繁殖，在攝入富含碳水化合物的食物后，會(huì)產(chǎn)生內(nèi)生性乙醇中毒效應(yīng)。例如，2006年，Jansson et al報(bào)道了1例3歲短腸綜合征女性患者，表現(xiàn)出異常的內(nèi)生性乙醇增多，血液乙醇濃度為15 mmol/L[7]。但是，1975年有學(xué)者觀察了空回腸旁路術(shù)的病態(tài)肥胖者，采用氣液色譜分析法在20例患者只測(cè)得7例術(shù)后血清乙醇濃度（平均值為1.18±1.59 mg/L），且沒有觀察到血清乙醇濃度與肝臟組織學(xué)相關(guān)，因此推測(cè)內(nèi)生性乙醇與肥胖者空回腸旁路術(shù)后肝臟病變無顯著關(guān)聯(lián)[8]。

2　乙醇與腸道細(xì)菌的相互影響

小腸細(xì)菌過度生長（Smallintestinalbacterial overgrowths，SIBO）的診斷依據(jù)為空腸液中細(xì)菌超過1×105CFU/mL[9]。長期乙醇攝入可導(dǎo)致患者小腸內(nèi)細(xì)菌過度生長。瑞典的一項(xiàng)研究比較了22名有惡心和上腹痛的嗜酒者和12名有消化不良的非嗜酒者，前者90%存在小腸細(xì)菌過度生長，而后者只有50%[10]。美國飲食指南中男性飲酒每天不超過2杯，女性不超過1杯為適度飲酒量。一項(xiàng)回顧性研究發(fā)現(xiàn)，即使是適度飲酒也是小腸細(xì)菌過度生長的危險(xiǎn)因素[11]。

另一方面，小腸細(xì)菌過度生長，尤其是革蘭陰性菌的數(shù)量增加，可導(dǎo)致內(nèi)生性乙醇生成增多。這主要是因?yàn)殡S著小腸細(xì)菌的增多，由其分解碳水化合物代謝產(chǎn)生的乙醇也增多。肥胖的機(jī)體往往存在小腸細(xì)菌過度生長，如果同時(shí)伴有碳水化合物攝入的增多，內(nèi)生性乙醇的產(chǎn)生也隨之增多。比如，動(dòng)物實(shí)驗(yàn)顯示，在沒有酒精攝入的情況下，肥胖的ob/ob小鼠清晨的呼吸測(cè)試乙醇水平為220 pmol/ml，明顯高于非肥胖的對(duì)照小鼠?？诜旅顾貎艋c道后可以使乙醇水平降低110 pmol/ml，說明肥胖小鼠內(nèi)生性乙醇的增多與小腸細(xì)菌密切相關(guān)[12]。

乙醇及其代謝衍生物，特別是乙醛，還可以通過引起緊密連接的重新分布以及改變細(xì)胞內(nèi)信號(hào)傳導(dǎo)途徑，導(dǎo)致腸粘膜上皮細(xì)胞緊密連接破壞和大分子的細(xì)胞旁通透性升高，從而破壞腸粘膜屏障[13]。有證據(jù)表明乙醇可以直接作用于腸粘膜的免疫系統(tǒng)，導(dǎo)致單核細(xì)胞減少[14]。小腸細(xì)菌過度生長，細(xì)菌產(chǎn)生的內(nèi)毒素增加，由于腸粘膜屏障的破壞，所以內(nèi)生性乙醇的增多往往伴隨著腸源性內(nèi)毒素通過門靜脈進(jìn)入肝臟的增加，導(dǎo)致肝臟的損害。

乙醇可以導(dǎo)致腸道微生物的失調(diào)，減少腸道微生物組合成飽和長鏈脂肪酸的能力以及乳酸菌類的比例。通過飲食干預(yù)可以重新使腸道內(nèi)的飽和脂肪酸達(dá)到正常水平，從而可以減少乙醇導(dǎo)致的肝臟和腸道損害[15]。

3　腸道菌群與肥胖

正常成人腸道內(nèi)含有500～1000種不同類型的細(xì)菌，微生物總質(zhì)量為1～2 kg，它們所編碼的基因是人類基因組的100～400倍[16]。腸道元基因組通過與環(huán)境的互相作用，影響著能量的代謝、吸收，并可能促進(jìn)系統(tǒng)炎癥的發(fā)生[17]。肥胖與代謝密不可分，并且被認(rèn)為是一種低水平慢性系統(tǒng)炎癥[18]。在許多動(dòng)物模型和人類試驗(yàn)中，肥胖被證實(shí)與腸道細(xì)菌組成有關(guān)。肥胖小鼠和瘦弱小鼠腸道細(xì)菌分別移植到無菌小鼠后，發(fā)現(xiàn)前者腸道細(xì)菌移植的無菌小鼠在喂養(yǎng)高能量飲食后更容易發(fā)胖[19]。肥胖者腸道細(xì)菌較正常人相比擬桿菌門和厚壁菌門的比例下降，而通過低熱量飲食可以很好的恢復(fù)[20]。NAFLD很大程度上是一種肥胖代謝類疾病，NAFLD患者通常也伴有低水平的腸源性內(nèi)毒素血癥和腸道生態(tài)的失調(diào)，后者主要體現(xiàn)在腸道屏障的破壞，小腸細(xì)菌的過度生長，各種細(xì)菌代謝產(chǎn)物的增多或減少（內(nèi)毒素、膽汁酸、膽堿等）[21～24]。通過益生素和益生元等可以很好地改善腸道的失調(diào)，重新恢復(fù)腸道的穩(wěn)態(tài)，從而有助于防治NAFLD[25～27]。而SIBO患者小腸內(nèi)細(xì)菌發(fā)酵食物產(chǎn)生內(nèi)源性乙醇，也參與了肥胖以及NAFLD/NASH的發(fā)病。

4　內(nèi)生性乙醇與肥胖

近年來的研究顯示，腸道來源的內(nèi)生性乙醇可能與肥胖和NAFLD/NASH相關(guān)[28]。在動(dòng)物模型中，在沒有酒精攝入的情況下，肥胖的ob/ob小鼠呼氣測(cè)試乙醇濃度是隨著喂養(yǎng)時(shí)間的增長而升高，而對(duì)照的瘦弱小鼠卻沒有這種現(xiàn)象。且肥胖的ob/ob小鼠喂養(yǎng)24周后測(cè)得的清晨呼吸乙醇水平為271 pmol/mLCO2，明顯高于瘦弱型的對(duì)照小鼠（78 pmol/mLCO2）?？诜旅顾貎艋c道后可以使乙醇水平降低50%（110pmol/mL，P<0.0003）[12]。

酒精性肝病和肥胖相關(guān)的NAFLD/NASH有相似的病理學(xué)改變，而肥胖的機(jī)體存在小腸細(xì)菌過度生長以及腸道細(xì)菌可以產(chǎn)乙醇的現(xiàn)象讓學(xué)者們關(guān)注內(nèi)生性乙醇與NAFLD/NASH的關(guān)系。Nair et al首次采用氣象色譜分析肥胖的NASH患者與正常體質(zhì)量的NASH患者呼氣酒精濃度發(fā)現(xiàn)，前者呼吸測(cè)試測(cè)得的乙醇濃度升高[29]。

Volynets et al研究發(fā)現(xiàn)，在20名NAFLD患者（包括3名NASH患者）和10名健康對(duì)照組對(duì)比時(shí)發(fā)現(xiàn)，前者的呼吸測(cè)試乙醇濃度比后者顯著升高[30]。納入的NAFLD患者體質(zhì)量明顯高于對(duì)照組。兩者攝入的乙醇也沒有差別。同時(shí)研究者分析了納入的NAFLD患者與健康對(duì)照組的飲食狀況，發(fā)現(xiàn)兩者在復(fù)雜的碳水化合物的攝入方面沒有區(qū)別，但是在果糖、蔗糖和單糖的攝入上前者顯著高于后者，且研究者發(fā)現(xiàn)這種攝入體現(xiàn)在NAFLD患者在總的食物攝取上含有較多的糖類。推想可能是由于糖類的攝取更能夠被細(xì)菌分解為乙醇。

另外，Zhu et al發(fā)現(xiàn)患有NASH的肥胖兒童血清乙醇水平較健康兒童和沒有NASH的肥胖兒童顯著升高，肥胖患者與正常健康對(duì)照組沒有顯著差異。且NASH患者與肥胖患者在變形菌門的差異性歸功于腸桿菌科（Enterobacteriaceae）的增多，而腸道微生物組中的腸桿菌科是肥胖組與NASH組唯一有顯著差異的科級(jí)分類。更有趣的是，腸桿菌科可以發(fā)酵糖產(chǎn)生混合酸（琥珀酸、乳酸、甲酸、乙醇、乙酸等各種酸），最終產(chǎn)物是乙醇[31]。同時(shí)，NASH患者與正常健康對(duì)照組相比，發(fā)現(xiàn)NASH患者肝臟內(nèi)乙醇代謝酶轉(zhuǎn)錄基因如乙醇脫氫酶基因、過氧化氫酶基因、細(xì)胞色素P450 2E1基因和乙醛脫氫酶基因水平升高。同時(shí)他們也使用免疫印跡法證實(shí)了NASH患者肝臟乙醇脫氫酶1和乙醇脫氫酶4表達(dá)升高[32]。鑒于乙醇對(duì)肝臟炎癥損傷中的作用已得到公認(rèn)，所以產(chǎn)乙醇細(xì)菌升高引起的乙醇升高可能成為NASH的又一發(fā)病原因。

雖然非酒精性脂肪性肝病患者較正常人內(nèi)生性乙醇濃度高，但患者的血液乙醇濃度仍處于低水平，似乎不足以產(chǎn)生有效的肝臟毒性。但是值得注意是，有研究者認(rèn)為由于肝臟是內(nèi)生性乙醇的首過和代謝器官，低水平的血液乙醇濃度并不能代表達(dá)到肝臟的內(nèi)生性乙醇的量少[33]。再者，NAFLD患者肝臟內(nèi)乙醇代謝基因的表達(dá)增高提示肝臟內(nèi)有高濃度的內(nèi)生性乙醇含量，但是由于肝腸軸的代謝使得測(cè)得的血液乙醇濃度較低[32]。

5　腸道內(nèi)產(chǎn)乙醇的細(xì)菌和內(nèi)生性乙醇升高原因研究

細(xì)菌作為腸道細(xì)菌的產(chǎn)物，不是每一種細(xì)菌都會(huì)產(chǎn)生內(nèi)生性乙醇。人們發(fā)現(xiàn)產(chǎn)乙醇的細(xì)菌主要有以下幾種：脆弱類桿菌（Bacteroides fragilis）、青春雙歧桿菌（Bifidobacterium adolescentis）、熱纖梭菌（Clostridium thermocellum）、埃希氏桿菌屬（Escherichia）[34～36]。但是，產(chǎn)乙醇性細(xì)菌增多的原因目前尚不清楚，可能與飲食相關(guān)，也可能與藥物相關(guān)，還可能是其他原因造成腸道菌群紊亂引起。探究產(chǎn)乙醇細(xì)菌變化的原因可以讓我們更好進(jìn)一步的調(diào)控內(nèi)生性乙醇的含量。對(duì)于內(nèi)生性乙醇升高的原因，既往的研究者大都認(rèn)為是因?yàn)楦鞣N原因?qū)е庐a(chǎn)乙醇細(xì)菌的增多而導(dǎo)致乙醇濃度的絕對(duì)增加，而最近一篇研究論文卻提出了新的觀點(diǎn)，作者通過比較20名具有早期非酒精性脂肪性肝病特征的兒童和29名健康兒童發(fā)現(xiàn)，在飲食類型和小腸細(xì)菌過度生長的發(fā)生沒有差異的情況下，前者的空腹血乙醇水平與胰島素抵抗的標(biāo)志物（穩(wěn)態(tài)模型評(píng)估胰島素抵抗和瘦素等）呈現(xiàn)強(qiáng)烈的相關(guān)性，且顯著不同于對(duì)照組。比較ob/ob小鼠和野生型小鼠，前者乙醇脫氫酶的活性比后者要顯著降低，且前者胰島素抵抗的特征明顯，如胰島素受體及其底物表達(dá)降低、腫瘤壞死因子－α（Tumor necrosis factor－α，TNF－α）升高。由于TNF－α在胰島素抵抗和非酒精性脂肪性肝病的發(fā)生中起作用，研究者通過對(duì)小鼠肝細(xì)胞培養(yǎng)液加入10 ng/ml TNF－α干預(yù)6小時(shí)后，發(fā)現(xiàn)細(xì)胞內(nèi)乙醇脫氫酶活性顯著降低。通過腹腔注射抗TNF－α干預(yù)的ob/ob小鼠較正常的ob/ob小鼠乙醇脫氫酶活性升高。研究者得出結(jié)論認(rèn)為飲食方式和小腸細(xì)菌過度生長可能不是早期非酒精性脂肪性肝病患者體內(nèi)乙醇濃度升高的主要因素，而胰島素通路受損導(dǎo)致的乙醇脫氫酶活性降低是導(dǎo)致乙醇代謝受損和血乙醇濃度升高的原因。這也提示我們內(nèi)生性乙醇的升高或許僅僅只是相對(duì)量的升高。此項(xiàng)研究結(jié)果也可能使內(nèi)生性乙醇的檢測(cè)成為胰島素受損和非酒精性脂肪性肝病的標(biāo)志物。研究者同時(shí)強(qiáng)調(diào)這只是非酒精性脂肪性肝病早期階段的研究，后續(xù)的進(jìn)展研究仍然值得進(jìn)一步探討[37]。

6　內(nèi)生性乙醇的不同測(cè)量方法和檢測(cè)部位

研究人員在測(cè)量內(nèi)生性乙醇時(shí)，采取了不同的方法。在動(dòng)物模型中，Cope et al采用了收集小鼠呼氣并采用熱解吸毛細(xì)管氣相色譜法檢測(cè)來代表小鼠體內(nèi)內(nèi)生性乙醇的濃度[12]。在人體研究中，Simic et al在測(cè)量糖尿病患者體內(nèi)的內(nèi)生性乙醇濃度時(shí)，使用了兩種方法測(cè)量，分別是頂空氣相色譜法和Widmark所創(chuàng)立的半定量法。這兩種方法測(cè)得的內(nèi)生性乙醇濃度有所差異。前者測(cè)的患者乙醇濃度中位值為1.97 mg/L，而平均值為2.71 mg/L，后者測(cè)得的乙醇濃度中位值為27.5mg/L，平均值為26.60 mg/L。另外，值得一提的是，乙醇在人體不同的體液中也有差異。Simic et al測(cè)得同一組人尿液乙醇濃度時(shí)，使用頂空氣相色譜法測(cè)得的乙醇濃度中位值為3.68 mg/L，平均值為6.13 mg/L，而使用Widmark半定量法測(cè)得的乙醇濃度中位值為52.50 mg/L，平均值為54.27 mg/L[38]。Engstler AJ et al在檢測(cè)8周的ob/ob小鼠和野生型小鼠血內(nèi)生性乙醇濃度時(shí)發(fā)現(xiàn)，前者腔靜脈中的內(nèi)生性乙醇水平較后者顯著升高（2.2倍，P<0.05），野生型小鼠門靜脈血內(nèi)生性乙醇濃度是腔靜脈的2.7倍，而在ob/ob小鼠中卻沒有此種差異。野生型小鼠和ob/ob小鼠小腸遠(yuǎn)端部分乙醇濃度與門靜脈相比都顯著升高，但是兩種小鼠乙醇濃度并無顯著差別，而結(jié)腸幾乎測(cè)不到乙醇濃度，這可能歸結(jié)于小腸是產(chǎn)生內(nèi)生性乙醇的場(chǎng)所[37]。另外，使用專用的乙醇檢測(cè)試劑盒也可以測(cè)量人體血清乙醇濃度，如Zhu et al使用Biovsion公司生產(chǎn)的乙醇檢測(cè)試劑盒測(cè)量NAFLD小兒血液內(nèi)生性乙醇濃度[22]。究竟哪種方式和部位所測(cè)得的內(nèi)生性乙醇濃度更能夠代表體內(nèi)內(nèi)生性乙醇的真實(shí)水平，有待于在未來的實(shí)驗(yàn)中進(jìn)一步探究。

7　展望

內(nèi)生性乙醇以不同于外在攝入的乙醇的形式存在于人體中，各種原因?qū)е麦w內(nèi)內(nèi)生性乙醇升高的長期效應(yīng)是否對(duì)人體有害？非酒精性脂肪性肝病的各個(gè)發(fā)展階段人群內(nèi)生性乙醇濃度是否有變化？實(shí)驗(yàn)觀察到的內(nèi)生性乙醇升高是否僅僅是非酒精性脂肪性肝炎進(jìn)展過程中產(chǎn)乙醇細(xì)菌發(fā)生改變所導(dǎo)致的一個(gè)表觀結(jié)果，還是對(duì)非酒精性脂肪性肝炎有影響的重要因素？是否足以成為非酒精性脂肪性肝炎的發(fā)病機(jī)制之一，還需要我們進(jìn)一步的實(shí)驗(yàn)探討。另外，產(chǎn)乙醇細(xì)菌增多的原因以及使用宏基因組學(xué)研究產(chǎn)乙醇系統(tǒng)基因的表達(dá)和特點(diǎn)也是探究的方向。

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（收稿：2015－06－17）

（本文編輯：郜玉峰）

Endogenousalcoholinnon－alcoholicfattyliverdisease

HeChongxin，XuZhengjie，F(xiàn)anJiangao.
Departmentof Gastroenterology，Xinhua Hospital，Shanghai Jiaotong University School of Medicine，Shanghai 200092

10.3969/j.issn.1672－5069.2016.01.032

國家重點(diǎn)研究發(fā)展計(jì)劃973項(xiàng)目（2012CB517501）；王寶恩抗肝纖維化基金項(xiàng)目（20110006）

200092上海市上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬新華醫(yī)院消化科

何崇信，男，25歲，碩士研究生。主要研究方向?yàn)橹靖蔚幕A(chǔ)與臨床。E－mail：ashinalive@hotmail.com

徐正婕，E－mail：ajanexu@163.com