梁乾飛　綜述，趙彩彥　審校

非酒精性脂肪性肝病與肝細(xì)胞癌發(fā)生

梁乾飛綜述，趙彩彥審校

肝細(xì)胞癌的發(fā)病率在全球逐年升高。絕大多數(shù)肝細(xì)胞癌與肝炎病毒感染有關(guān)，然而非酒精性脂肪性肝病也是引起肝細(xì)胞癌的重要原因之一。近年來，隨著飲食習(xí)慣及生活方式的改變，非酒精性脂肪性肝病發(fā)病率持續(xù)升高，其與肝細(xì)胞癌發(fā)生的關(guān)系也得到了更多的關(guān)注。本文主要從非酒精性脂肪性肝病相關(guān)肝細(xì)胞癌的發(fā)病進(jìn)程、危險(xiǎn)因素及發(fā)病機(jī)制等方面做一介紹。

肝細(xì)胞癌；非酒精性脂肪性肝?。话l(fā)生機(jī)制

【Abstract】Incidence of hepatocellular carcinoma（HCC）is increasing worldwide.The development of HCC tends to be relatedto hepatitisvirus infection.However，nonalcoholicfattyliverdisease is anotherimportantcauseofhepatocellular carcinoma.In recent years，with the change of lifestyle and diet habits，the incidence of nonalcoholic fatty liver disease is increasing，and more and more studies have focus on the relationship between nonalcoholic fatty liver disease and hepatocellular carcinoma.The process，risk factors and mechanism of nonalcoholic fatty liver disease-related hepatocellular carcinoma will be reviewed in this paper.

【Key words】Hepatocellular carcinoma；Nonalcoholic fatty liver diseases；Mechanism

肝細(xì)胞癌（Hepatocellular carcinoma，HCC）在全球常見高發(fā)癌癥中居第六位，在癌癥死亡率中排第二位[1]。雖然HCC患者中絕大多數(shù)與乙型肝炎病毒（Hepatitis B virus，HBV）及丙型肝炎病毒（Hepatitis C virus，HCV）慢性感染有關(guān)，然而非酒精性脂肪性肝病（Nonalcoholic fatty liver disease，NAFLD）也是引起HCC的重要原因之一。在發(fā)達(dá)國家，NALFD是引起肝臟疾病最常見的原因。在我國隨著生活水平的提高，生活方式及飲食習(xí)慣的改變，上海、廣州、香港等發(fā)達(dá)地區(qū)NAFLD的患病率在15%左右[2]。由于其全球的高發(fā)病率，近幾年來，NAFLD與HCC的關(guān)系得到了更多的關(guān)注[3]。一些研究報(bào)道表明，NAFLD與HCC關(guān)系密切，本文就此做一綜述。

1　非酒精性肝病的自然史

非酒精性脂肪性肝病是一種與胰島素抵抗（Insulin resistance，IR）和遺傳易感性密切相關(guān)的代謝應(yīng)激性肝臟損傷，疾病譜包括：非酒精性單純性脂肪肝（Nonalcoholic simple fatty liver，NAFL）、非酒精性脂肪性肝炎（Non－alcoholic steatohepatitis，NASH）及其相關(guān)肝硬化和肝細(xì)胞癌。NAFL進(jìn)展緩慢，隨訪10~20年肝硬化發(fā)生率僅0.6%~3%，而NASH患者l0~15年內(nèi)肝硬化發(fā)生率高達(dá)15%~25%[4，5]。Ascha MS et al研究發(fā)現(xiàn)，195名NASH相關(guān)肝硬化患者，經(jīng)過平均3.2年的隨訪，最終發(fā)展為HCC的為25人，年累積發(fā)病率為2.6%，略低于丙肝肝硬化（4%）[6]。另外一項(xiàng)研究中，420名NAFLD患者，其中包括肝硬化21人，經(jīng)過平均7年的隨訪，2人發(fā)展為HCC，雖然HCC的發(fā)病率僅為0.5%，但相對(duì)于肝硬化患者，其HCC發(fā)病率高達(dá)10%（2/21），其生存期與正常人群相比，也相對(duì)較短，這也提示NALFD相關(guān)肝硬化患者預(yù)后不佳[7]。NALFD不斷進(jìn)展也與其相對(duì)不足的認(rèn)知度有關(guān)，由于NAFLD患者不能夠?qū)膊∮谐渥愕恼J(rèn)識(shí)，醫(yī)務(wù)工作者及普通人群對(duì)NAFLD的認(rèn)知度較低，這也使得部分NALFD患者不能得到有效的診治，導(dǎo)致疾病進(jìn)一步進(jìn)展[8]。NFALD一旦進(jìn)展為肝硬化階段，則大大增加了其HCC的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。

2　非酒精性脂肪性肝病、隱源性肝硬化與肝細(xì)胞癌

與病毒性肝炎類似，NALFD進(jìn)展為HCC常經(jīng)過肝硬化階段。但Chagas AL et al[9]研究發(fā)現(xiàn)，部分無肝硬化的NAFLD患者，可直接發(fā)展為HCC。因此，肝硬化是否為NFALD發(fā)展為HCC的先決條件，尚存在爭論。目前已經(jīng)明確的導(dǎo)致肝硬化主要病因有嗜肝病毒、酗酒、遺傳病、藥物等，但仍有部分肝硬化患者缺乏明確病因，稱之為隱源性肝硬化（Cryptogenic cirrhosis，CC）。研究表明，大部分CC患者與NASH有關(guān)。但由于NASH發(fā)展至肝硬化階段，脂肪變性、小葉中央壞死性炎癥、氣球樣變等具有NASH病理特征的表現(xiàn)消失[10]，使得CC難以明確病因，不少研究也表明了NASH與CC之間的直接或間接關(guān)系。美國一項(xiàng)基于對(duì)超過100名HCC患者病因的回顧性分析研究顯示，CC的比例占到了29%，其中有一半在組織學(xué)或臨床特征上與NAFLD相似[11]。Caldwell SH et al[12]對(duì)70名CC患者進(jìn)行了研究分析，結(jié)果表明NASH是發(fā)生CC的主要原因，相關(guān)因素主要為老年、肥胖及糖尿病。Bugianesi E et al[13]研究顯示，在641例與肝硬化相關(guān)的肝癌患者中CC患者占6.9%（44例），與HBV、HCV及酒精等病因?qū)е碌母斡不啾?，NASH相關(guān)代謝危險(xiǎn)因素如肥胖、糖尿病等在CC患者中的患病率明顯升高。Hashizuem et al[14]研究發(fā)現(xiàn)，在34例HCC患者中，有10例病理診斷為NASH，其中有6例同時(shí)伴有CC。上述研究進(jìn)一步證明，CC與NASH的關(guān)系密切。Hui JM et al[15]將發(fā)現(xiàn)CC及丙肝肝硬化時(shí)患者的年齡進(jìn)行了比較，發(fā)現(xiàn)CC患者年齡平均要大8歲，而進(jìn)展為肝癌時(shí)的年齡則要平均晚3年。這也表明NALFD的疾病進(jìn)展是一個(gè)漫長的過程。非酒精性脂肪性肝病——隱源性肝硬化——肝細(xì)胞癌這一發(fā)展過程也越來越被認(rèn)可。

3　非酒精性脂肪性肝病相關(guān)肝細(xì)胞癌危險(xiǎn)因素

3.1肥胖世界衛(wèi)生組織估計(jì)，全球有超過14億人超重（體重指數(shù)>25kg/m2），超過5億名肥胖患者（體重指數(shù)≥30kg/m2）。越來越多的流行病學(xué)研究證實(shí)肥胖是HCC發(fā)生的危險(xiǎn)因素。Moller H et al[16]對(duì)4萬多名肥胖患者的回顧性分析發(fā)現(xiàn)，肥胖患者中HCC的發(fā)病率是普通人的1.9倍。同樣，Larsson SC et al[17]通過對(duì)1966到2007年有關(guān)肥胖與HCC關(guān)系研究的薈萃分析表明，超重與肥胖對(duì)于HCC的相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)分別為1.17（95%CI：1.02~1.34）和1.89（95%CI：1.51~2.36）。另外，一項(xiàng)基于120萬朝鮮人為期14年的前瞻性隊(duì)列研究中顯示，對(duì)于肥胖男性，HCC在癌癥發(fā)病率中居第二位（僅次于膽囊癌），在女性中排第三位（排在乳腺癌及胰腺癌之后）[18]。而美國一項(xiàng)超過90萬名成年人的研究顯示，男性體重指數(shù)為30~34.9及超過35人群相比，死于HCC的風(fēng)險(xiǎn)分別是正常人的2倍和4.5倍[19]。

3.2糖尿病國內(nèi)外多項(xiàng)流行病學(xué)研究表明，糖尿?。ㄓ绕涫?型糖尿病）已成為HCC的危險(xiǎn)因素。一項(xiàng)來自于我國臺(tái)灣的針對(duì)年齡大于20歲的1.9萬名糖尿病患者與7.7萬名非糖尿病患者的隊(duì)列研究顯示[20]，糖尿病患者HCC的年發(fā)病率（21/10000）是非糖尿病患者的2倍（10.4/10000）。Campbell PT et al[21]進(jìn)行了一項(xiàng)超過100萬名受試者的大型前瞻性研究，證實(shí)糖尿病可以增加HCC發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)，且存在性別差異，糖尿病女性和男性發(fā)生HCC的風(fēng)險(xiǎn)分別增加1.40（95%CI：1.05~1.86）和2.26（95%CI：1.89~2.70）。Ikeda Y et al[22]研究發(fā)現(xiàn)，在1985年4月至1995年3月行手術(shù)治療的342名HCC患者中，合并糖尿病的患者的HCC復(fù)發(fā)率和死亡率均高于非糖尿病患者。但另一項(xiàng)最近的研究卻發(fā)現(xiàn)，已被診斷為HCC的282名患者中，糖尿病患者與非糖尿病患者預(yù)后并無明顯差別，總生存期分別為15.48和15.36個(gè)月[23]。因此，目前對(duì)于糖尿病是否影響HCC的死亡率尚存在爭論，但值得肯定的是作為HCC的危險(xiǎn)因素，糖尿病影響著HCC的發(fā)病率。

3.3鐵沉積鐵是重要的金屬元素，在人體代謝中扮演著重要的角色。鐵沉積被認(rèn)為在NASH、酒精性肝病、HCC等多種疾病中具有臨床意義。在一項(xiàng)回顧性研究中，51名NASH相關(guān)肝硬化的HCC患者，與102名年齡、性別、肝臟疾病階段均匹配但無HCC的NASH相關(guān)肝硬化患者進(jìn)行對(duì)比，除外血色病、大量飲酒、病毒性肝炎及其他慢性肝臟疾病影響，結(jié)果顯示，在NASH相關(guān)肝硬化的HCC患者中，鐵沉積要明顯高于無HCC的NASH相關(guān)肝硬化患者[24]。由此可以推斷，鐵沉積在NASH相關(guān)肝硬化患者進(jìn)展為HCC的過程中具有重要作用。

4　非酒精性脂肪性肝病相關(guān)肝癌的發(fā)病機(jī)制

4.1胰島素抵抗胰島素是機(jī)體一種重要的內(nèi)分泌激素，它與受體結(jié)合后經(jīng)過一系列的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)來調(diào)節(jié)基因表達(dá)，最終生成效應(yīng)蛋白，參與體內(nèi)多種物質(zhì)的代謝調(diào)節(jié)。脂肪、肌肉和肝臟是其主要的靶組織。如果外周組織對(duì)胰島素作用的敏感性和（或）反應(yīng)性降低則稱為胰島素抵抗。胰島素抵抗使得外周組織對(duì)胰島素的敏感性和（或）反應(yīng)性降低，正常量的胰島素則不能產(chǎn)生正常的生理效應(yīng)，就需要較高的胰島素維持，血中胰島素代償性的升高，繼而發(fā)生高胰島素血癥，高胰島素血癥造成肝內(nèi)游離脂肪酸的增多。Manlio Vinciguerra et al證實(shí)，不飽和的游離脂肪酸可以通過激活哺乳動(dòng)物雷帕霉素靶蛋白（Mammaliantargetofrapamycin，mTOR）/核因子κB（Nuclear factor－κB，NF－κB）下調(diào)抑癌基因PTEN的表達(dá)，正常水平的PTEN可通過調(diào)控磷脂酰肌醇－3激酶（Phosphatidylinositol 3－kinase，PI3K）/蛋白激酶B（Akt）信號(hào)通路，降低細(xì)胞內(nèi)有活性的磷酸化Akt的表達(dá)而抑制肝癌細(xì)胞的增殖、促進(jìn)其凋亡，而發(fā)揮抑癌作用。而PTEN水平的下降，減弱了對(duì)細(xì)胞凋亡的調(diào)控，從而導(dǎo)致腫瘤的發(fā)生[25]。過多的脂肪酸又可以激活過氧化物酶體增殖劑激活受體（Peroxisomeproliferators－activatedreceptorα，PPARα），PPARα在調(diào)節(jié)炎癥、免疫和脂肪代謝等方面具有重要作用，生理量的刺激PPARα，可以通過抗血管生成、抗炎等作用改善微環(huán)境抑制HCC的發(fā)生，然而，它的持續(xù)異常的刺激將產(chǎn)生致癌作用[26]。高胰島素血癥還可以上調(diào)胰島素樣生長因子－1（Insulinlike growthfactor－1，IGF－1）和胰島素樣受體底物－1（Insulin receptorsubstrate－1，IRS－1）的表達(dá)，從而激活P53、絲裂原活化蛋白激酶（Mitogen－activated protein kinases，MAPK）、PI3K/Akt等多種分子及信號(hào)通路，通過誘導(dǎo)細(xì)胞增殖和抑制細(xì)胞凋亡，在HCC中發(fā)揮重要致癌作用[27]。

4.2脂肪細(xì)胞因子

4.2.1瘦素瘦素是由脂肪細(xì)胞分泌的蛋白質(zhì)類激素，其主要生理功能是調(diào)節(jié)脂肪沉積。在NASH的進(jìn)展過程中，瘦素參與了包括胰島素抵抗及氧化應(yīng)激在內(nèi)的兩次打擊，并且通過其促炎作用調(diào)節(jié)肝星狀細(xì)胞來促進(jìn)肝纖維化的發(fā)展，瘦素水平的增加與脂肪變性成正相關(guān)[28]。Chen et al[29]研究顯示，瘦素可以通過激活Janus蛋白酪氨酸激酶2（Janus kinase 2，JAK2）－PI3K/Akt－MEK/細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶1/2（Extracellular regulated kinase1/2，ERK1/2）三條信號(hào)通路使細(xì)胞周期蛋白D1表達(dá)增加，加速細(xì)胞周期進(jìn)程，并且通過上述信號(hào)通路下調(diào)Bax基因的表達(dá)，抑制轉(zhuǎn)化因子β1介導(dǎo)的細(xì)胞凋亡，最終使得肝癌細(xì)胞增殖及抗凋亡能力增加。此外，瘦素在肝癌細(xì)胞中可以通過上調(diào)人類端粒酶逆轉(zhuǎn)錄酶，抑制基質(zhì)金屬蛋白酶－1的表達(dá)和觸發(fā)基質(zhì)金屬蛋白酶－9、基質(zhì)金屬蛋白酶－13的表達(dá)，為肝癌細(xì)胞的擴(kuò)散及轉(zhuǎn)移提供更有利的環(huán)境，在HCC發(fā)展過程中起著關(guān)鍵的調(diào)節(jié)作用[30]。4.2.2脂聯(lián)素脂聯(lián)素是一種由脂肪組織特異性分泌的細(xì)胞因子，是脂肪組織基因表達(dá)最豐富的蛋白之一。脂聯(lián)素可以增加c－Jun氨基末端激酶（c－Jun amino－terminal kinase，JNK）的磷酸化，進(jìn)而激活蛋白酶caspase－3及促進(jìn)細(xì)胞凋亡，脂聯(lián)素還能增加腺苷酸活化蛋白激酶（Adenosine 5’－monophosphate（AMP）－activated protein kinase，AMPK）磷酸化及抑癌基因TSC2的表達(dá)，抑制TSC2的磷酸化，最終可以通過AMPK－TSC2－mTOR和AMPK－JNK－caspase－3信號(hào)途徑來抑制肝癌細(xì)胞的增殖和促進(jìn)肝癌細(xì)胞的凋亡[31]。此外脂聯(lián)素還能通過上調(diào)細(xì)胞因子信號(hào)傳導(dǎo)抑制物－3（Suppressors of cytokine signalling 3，SOCS3）的表達(dá)，來抑制信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)子和轉(zhuǎn)錄激活子3（Signal transducer and activator of transcription 3，STAT3）和Akt的磷酸化，從而抑制瘦素介導(dǎo)的肝癌細(xì)胞的增殖、擴(kuò)散，最終發(fā)揮抗腫瘤作用[32]。研究顯示，與單純性脂肪肝組和正常對(duì)照組相比，NASH患者肝組織脂聯(lián)素水平顯著降低，且與炎癥程度成負(fù)相關(guān)[33]。脂聯(lián)素水平的下降，使得抑癌能力減弱，進(jìn)一步導(dǎo)致癌癥的發(fā)生。

4.3氧化應(yīng)激與炎癥反應(yīng)在NAFLD發(fā)生機(jī)制中，占主導(dǎo)地位的仍然是“二次打擊”學(xué)說。IR造成肝內(nèi)脂肪沉積，形成“第一次打擊”，在此基礎(chǔ)上，這些沉積的脂肪在肝內(nèi)線粒體和微粒體氧化將產(chǎn)生大量活性氧（Reactive oxygen species，ROS），當(dāng)超過肝臟本身清除ROS的能力時(shí)，則產(chǎn)生氧化應(yīng)激，造成“第二次打擊”。ROS可以造成DNA損傷，其中以8－羥基脫氧鳥苷為主，其形成的機(jī)制主要包括ROS直接作用于鳥嘌呤堿基第8位碳原子以及在DNA復(fù)制過程中鳥苷酸的氧化，進(jìn)而導(dǎo)致抑癌基因原位突變及鳥嘌呤與胸腺嘧啶的GT轉(zhuǎn)換，在腫瘤形成中起著促癌作用[34]。細(xì)胞核呼吸因子－1（Nuclear respiratory factors－1，Nrf－l）是一種調(diào)節(jié)氧化應(yīng)激的重要轉(zhuǎn)錄因子。Xu Z et al在一項(xiàng)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中，證實(shí)了肝細(xì)胞中缺少Nrf－1可以增加肝細(xì)胞對(duì)氧化應(yīng)激的敏感性。肝組織在缺少Nrf－1的情況下發(fā)生脂肪變、凋亡、壞死、炎癥和纖維化，最終，這些動(dòng)物都因氧化應(yīng)激發(fā)展為HCC[35]。炎癥反應(yīng)在HCC形成過程起重要推動(dòng)作用，肥胖、胰島素抵抗等可造成肝內(nèi)脂肪酸增多，促進(jìn)炎癥因子如TNFα、白細(xì)胞介素－6（Interleukin－6，IL－6）的釋放。TNFα是一種主要由活化的巨噬細(xì)胞分泌的多功能炎癥因子，與其受體結(jié)合后，激活I(lǐng)kBs激酶（IKK），從而使得IKBs降解，IKBs為NF－kB的抑制因子，其降解使得NF－kB激活，持續(xù)激活的NF－kB可以促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的增殖、抑制腫瘤細(xì)胞凋亡及促進(jìn)腫瘤血管的生長，從而在促進(jìn)腫瘤形成和發(fā)展過程中發(fā)揮重要作用[36]。IL－6主要由炎癥細(xì)胞分泌，在與其受體結(jié)合后，激活JAK1，進(jìn)而使得STAT3的磷酸化，作為一個(gè)轉(zhuǎn)錄程序來抑制腫瘤細(xì)胞的凋亡，促進(jìn)肝癌細(xì)胞的生長[37]。 4.4自噬自噬又稱為細(xì)胞的自體溶解，在真核生物正常細(xì)胞和病理狀態(tài)細(xì)胞中普遍存在，是細(xì)胞內(nèi)的物質(zhì)成分利用溶酶體被降解過程的統(tǒng)稱。根據(jù)細(xì)胞物質(zhì)運(yùn)到溶酶體內(nèi)的途徑不同，自噬主要包括三種形式：微自噬、巨自噬和分子伴侶介導(dǎo)的自噬。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證實(shí)，在急性肝衰竭小鼠中，PPARα可以通過促進(jìn)自噬來抑制炎癥反應(yīng)，減輕肝損傷[38]。在NALFD中，自噬可以通過清除被ROS損傷的細(xì)胞器或蛋白質(zhì)，降低ROS對(duì)細(xì)胞的損傷，還能抑制肝臟的炎癥反應(yīng)及減輕脂肪變性。但自噬過度則會(huì)引起細(xì)胞發(fā)生自噬性死亡，進(jìn)而誘導(dǎo)TNF－α、IL－6、IL－8、IL－10等炎癥因子的產(chǎn)生，促進(jìn)炎癥反應(yīng)[39]。目前普遍認(rèn)為，自噬在肝癌發(fā)展中具有起促進(jìn)和抑制雙重作用，在癌前階段，自噬可以通過減少氧化應(yīng)激和DNA損傷來預(yù)防肝癌的發(fā)生。而一旦肝癌發(fā)生，自噬則通過抑制P53、P21、P27、P16、PTEN等抑癌基因的表達(dá)，降低抑癌基因?qū)δ[瘤的抑制，促進(jìn)腫瘤的生長、發(fā)展[40]。

5　小結(jié)與展望

在發(fā)達(dá)國家，NALFD已成為導(dǎo)致慢性肝病的主要原因，在我國，隨著國民經(jīng)濟(jì)的發(fā)展，生活水平的提高，生活方式及飲食習(xí)慣的改變，NAFLD發(fā)病率也逐年上升，NASH、NASH相關(guān)性肝硬化、HCC所占的比例也將隨之升高。NASH發(fā)展至CC、HCC是一個(gè)隱匿、緩慢的過程，疾病一旦進(jìn)展為肝硬化，HCC的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)則大大增加。肥胖、糖尿病、鐵沉積等為HCC發(fā)生的危險(xiǎn)因素，及時(shí)治療可降低發(fā)生HCC的風(fēng)險(xiǎn)。NALFD進(jìn)展為HCC的發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，提高對(duì)NALFD的認(rèn)知，并加強(qiáng)NAFLD與HCC之間關(guān)系的研究，對(duì)于肝癌的預(yù)防及診治有著重要的意義。

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（收稿：2015-04-24）

（本文編輯：郭遠(yuǎn)）

Hepatocellular carcinoma in patients with nonalcoholic fatty liver diseases

Liang Qianfei，Zhao Caiyan.Department of Infectious
Disease，Third Hospital，Hebei Medical University，Shijiazhuang 050051，China

10.3969/j.issn.1672－5069.2016.01.033

050051石家莊市河北醫(yī)科大學(xué)第三醫(yī)院感染科

梁乾飛，男，26歲，碩士研究生。主要從事慢性肝病的防治研究。E－mail：liangqianfeisjz@163.com

趙彩彥，E－mail：zhaocy2005@163.com