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肝纖維化的血清學(xué)診斷研究進(jìn)展*

2016-04-05 14:12劉婷綜述徐銘益審校
實用肝臟病雜志 2016年1期
關(guān)鍵詞:診斷模型纖維化標(biāo)志物

劉婷 綜述,徐銘益 審校

肝纖維化的血清學(xué)診斷研究進(jìn)展*

劉婷綜述,徐銘益審校

肝纖維化是各種不同病因慢性肝病向終末期肝病進(jìn)展的必經(jīng)階段。近年來,肝纖維化的血清學(xué)診斷因其無創(chuàng)性和重復(fù)性好而得到廣泛的重視。肝纖維化的血清學(xué)診斷包括血清常規(guī)肝纖維化標(biāo)志物、血清診斷模型、組學(xué)和基因?qū)W等方法,而兩種或兩種以上的血清學(xué)診斷方法和模型的聯(lián)合應(yīng)用將有助于提高肝纖維化及肝硬化的診斷準(zhǔn)確性,從而試圖避免臨床肝活檢。

肝纖維化;血清學(xué)標(biāo)志物;診斷

【Abstract】Liver fibrosis is an inevitable process of chronic liver diseases with different causes which might lead to end-stage liver diseases.In recent years,the serologic diagnosis of liver fibrosis gets widely attention for its non-invasiveness and good repeatability.The serologic diagnosis of liver fibrosis includes conventional serologic markers,serologic diagnostic models,omics,genetics,and the joint application of two or more methods.

【Key words】Liver fibrosis;Serologic markers;Diagnosis

肝纖維化是各類致病因子持續(xù)作用下機體的“防御反應(yīng)”。正常肝細(xì)胞的變性壞死激活肝星狀細(xì)胞(Hepatic stellate cell,HSC)活化為成纖維樣細(xì)胞,細(xì)胞外基質(zhì)(Extracellular matrix,ECM)合成增多、降解減少,最終導(dǎo)致肝功能的降低,肝臟生理結(jié)構(gòu)被破壞。經(jīng)皮肝臟穿刺活組織檢查仍然是目前診斷肝纖維化的“金標(biāo)準(zhǔn)”,但因其存在有創(chuàng)性、取樣誤差以及不同觀察者間的偏倚,尤其肝活檢無法用于動態(tài)監(jiān)測肝纖維化程度的變化及抗病毒療效評估,血清標(biāo)志物和影像學(xué)等無創(chuàng)性肝纖維化診斷技術(shù)便應(yīng)運而生。這些技術(shù)包括生物性(血清標(biāo)志物)、物理性(影像學(xué)檢查)、生理性(呼氣試驗)等[1],其中血清標(biāo)志物可以對肝纖維化進(jìn)行早期診斷和動態(tài)觀察。理想的肝纖維化血清學(xué)診斷分子應(yīng)具備以下特點:(1)對肝臟的特異性高;(2)不受肝、腎和網(wǎng)狀內(nèi)皮細(xì)胞廓清的影響;(3)能反映細(xì)胞外基質(zhì)合成和降解的動力學(xué)平衡;(4)有助于診斷臨床顯著性肝纖維化并監(jiān)測其進(jìn)程和對治療的反應(yīng);(5)易測定并具有良好的可重復(fù)性。

1 血清肝纖維化標(biāo)志物

肝纖維化血清標(biāo)志物主要分為間接和直接標(biāo)志物兩大類。間接標(biāo)志物包括血清天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(Aspartate aminotransferase,AST)、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(Alanine transamin ase,ALT)、凝血功能和血小板計數(shù)等,它們能反映肝功能的變化,但無法準(zhǔn)確地反映肝纖維化程度。

目前,應(yīng)用較多的直接標(biāo)志物有透明質(zhì)酸(Hyaluronic acid,HA)、Ⅲ型前膠原氨基末端肽(Procollagen type III amino-terminal peptide,PIllNP)、I型和IV型膠原、層粘連蛋白(Laminin,LN)、基質(zhì)金屬蛋白酶(Matrixmetalloproteinase,MMP)和金屬蛋白酶組織抑制劑(Tissue inhibitor of metalloproteinase,TIMP),金屬蛋白酶和解聚素復(fù)合物(Adisintegrin and metalloproteinase,ADAM)。已知的直接標(biāo)志物因其具有較多缺陷而無法成為理想的診斷肝纖維化的指標(biāo):(1)反應(yīng)基質(zhì)代謝的速率并且在有明顯的炎癥活動時趨于更高水平,因此在有輕微的炎癥出現(xiàn)時,大量的基質(zhì)沉積可能不會被檢測出來;(2)都沒有肝臟特異性;(3)受自身代謝、清除或分泌因素的影響等[2]。HA是反映肝臟ECM的最佳單項指標(biāo),它能反映慢性丙型肝炎(Chronic hepatitis C,CHC)和酒精性肝病(Alcoholic liver disease,ALD)患者的肝纖維化程度。此外,肝細(xì)胞膜分泌一類調(diào)節(jié)基質(zhì)降解蛋白(MMP,TIMP和ADAM)與肝纖維化的發(fā)生和ECM降解密切相關(guān),可用于評估肝纖維化程度[3~6]。Boeker et al提出血清TIMP-1預(yù)測早期肝硬化的靈敏度達(dá)100%,特異度為56%~75%[7]。但總體而言,單一血清標(biāo)志物的敏感性和特異性低,仍然沒有一項血清纖維化標(biāo)志物能準(zhǔn)確評估肝纖維化程度而應(yīng)用于臨床。

2 血清診斷模型的建立

為了提高血清學(xué)無創(chuàng)診斷的效率,近10年國內(nèi)外學(xué)者建立了多種基于血清多項指標(biāo)的診斷模型。應(yīng)用于慢性丙型肝炎肝纖維化的無創(chuàng)診斷模型主要有Fibrometer、APRI、Hepascore、FibroTest、Fibrospect、MP3、FPI、ELF、FIB-4、Fibroin dex、FibroSure等,在臨床上有充分立足點的無創(chuàng)性診斷模型有APRI和FibroTest,而分類準(zhǔn)確率較好(超過80%)的只有Fibrometers(82%)和Hepascore(92%)[8]。值得一提的是,聯(lián)合使用2~3種血清診斷模型可有效提高診斷準(zhǔn)確性。這些模型具備一些共同的特點:(1)受試者工作特征曲線下面積(Area under receiver operating characteristic,AUROC)大于0.8;(2)指標(biāo)易在臨床實踐中獲??;(3)先后經(jīng)臨床病理驗證有一致性較高的診斷準(zhǔn)確性、敏感性、特異性、陽性預(yù)測值和陰性預(yù)測值;(4)對判別有或無明顯纖維化(S0-1/S2-4)具有較可靠的參考價值。由于每個診斷模型選取的血清學(xué)指標(biāo)并不一致,因此在診斷效率中各有偏頗。研究表明,在明顯肝纖維化的診斷中,F(xiàn)ibroTest、Forns和Fibrometer的AUROC分別可達(dá)到0.89、0.91和0.89[9~11];在肝硬化(S4期)的診斷中,F(xiàn)ibroTest、Hepascore和Fibrometer的AUROC分別可達(dá)到0.92、0.93和0.80~0.94[12]。

不同致病因素所致肝纖維化的病理特點各有不同,因此需根據(jù)不同病因選擇合適的診斷模型。國內(nèi)最常見的是在慢性乙型肝炎(Chronic hepatitis B,CHB)所進(jìn)行的研究。上海肝纖維化組模型(SLFG)在診斷HBeAg陽性的CHB患者明顯肝纖維化的AUROC可達(dá)到0.84,陽性預(yù)測值為91.1%,陰性預(yù)測值為51.6%,特異性為95.2%[13]。若將N-聚糖聯(lián)合SLFG應(yīng)用于進(jìn)展期肝纖維化的診斷,其AUROC可達(dá)0.90[14]。針對HBeAg陰性的CHB患者,我們課題組建立的模型(性別、年齡、PT、血小板、膽固醇和GGT)在診斷明顯肝纖維化患者的AUROC為0.86[15]。為了簡化診斷模型,Zhou et al建立的S指數(shù)在診斷明顯肝纖維化患者的AUROC為0.81[16]。有研究將FibroTest和APRI聯(lián)合應(yīng)用于CHB的明顯肝纖維化診斷,可提高診斷效率,診斷準(zhǔn)確率可達(dá)97%[17]。CHC是病毒性肝炎所致肝纖維化的另一重要病因,一項以2000例CHC患者作為研究對象的大樣本診斷試驗研究表明APRI聯(lián)合FibroTest的序貫診斷法可使50%明顯肝纖維化患者和80%肝硬化患者避免肝活檢[18]。此外,一項200例酒精性肝病(Alcoholic liver disease,ALD)隊列研究進(jìn)行了為期8年的隨訪,研究結(jié)果表明FibroTest、Fibrometer和Hepascore對疾病進(jìn)展、治療效果及預(yù)后評估均具有重要的價值[19]。非酒精性脂肪性肝?。∟on-alcoholic fatty liver disease,NAFLD)是肝纖維化形成的另一重要致病因素。一項研究納入196例NAFLD患者為研究對象,研究結(jié)果表明ELF在區(qū)分嚴(yán)重肝纖維化患者(S3-4期)的AUROC可達(dá)0.90,區(qū)分明顯肝纖維化(S2-4期)患者AUROC為0.82,區(qū)分有無肝纖維化患者的AUROC為0.76[20]。ELF在預(yù)測原發(fā)性膽汁性膽管炎(Primary biliary cholangitis,PBC)患者肝硬化(Ishak評分5-6)和肝纖維化(Ishak評分3-6)中的AUROC分別為0.76和0.75[21]。在代謝性肝病中,以HA聯(lián)合轉(zhuǎn)鐵蛋白診斷肝硬化的敏感性和特異性高達(dá)100%[22]。

總體來說,無創(chuàng)血清學(xué)診斷模型的優(yōu)點有:(1)無創(chuàng)性;(2)血清學(xué)多指標(biāo)能更全面地反映患者的整體狀態(tài),減少脂肪、體質(zhì)量、腹水等自身因素的干擾;(3)易于反復(fù)多次檢測,便于患者在治療過程中的復(fù)查和隨訪;(4)與肝組織活檢相比無論是風(fēng)險性或者是費用都更容易被患者所接受。但隨著國內(nèi)外學(xué)者對無創(chuàng)血清學(xué)模型的深入研究,缺點也逐漸顯現(xiàn):(1)肝纖維化無創(chuàng)血清診斷模型的應(yīng)用缺乏統(tǒng)一的評價標(biāo)準(zhǔn);(2)缺乏統(tǒng)一的選擇標(biāo)準(zhǔn);(3)診斷的可靠性尚不明確;(4)計算比較繁瑣。

3 新的血清診斷標(biāo)志物探索性研究

3.1組學(xué)近十年來,組學(xué)在生物醫(yī)學(xué)研究領(lǐng)域中發(fā)揮著越來越重要的作用。(1)蛋白質(zhì)組學(xué):我們課題組2013年采用蛋白質(zhì)組學(xué)的二維凝膠電泳聯(lián)合質(zhì)譜多反應(yīng)監(jiān)測(Multiple reaction monitoring,MRM)定量檢測126例CHB患者血清,篩選出血清轉(zhuǎn)鐵蛋白分子等3個小分子蛋白在診斷明顯肝纖維化(≥S2期)的AUROC是0.848~0.966;診斷嚴(yán)重肝纖維化(≥S3期)的AUROC是0.785~0.875[23];(2)糖組學(xué):我們課題組2012年選取146例CHB患者,經(jīng)肝活組織病理學(xué)診斷明確肝纖維化程度,檢測血清N-糖組圖譜[24],每份血清均可測得具有10個峰左右的糖組圖譜,將峰值量化,得到診斷肝纖維化的血清N-糖組峰標(biāo)記,通過觀察AUROC較高的峰出現(xiàn)的位置可以預(yù)測肝纖維化的程度。因此,血清糖組學(xué)可以作為一種非創(chuàng)傷性診斷方法,能高效預(yù)測CHB患者肝纖維化程度;(3)多肽組學(xué):我們課題組2013年應(yīng)用血清多肽組學(xué)法篩選反映CHB患者肝臟炎癥分級的多肽診斷標(biāo)記物[25]。在126例CHB患者,采用液相色譜法串聯(lián)質(zhì)譜法(LC-MS/MS)分離和篩選血清差異多肽峰。應(yīng)用MRM分析血清差異多肽分子m/z520.3離子與肝纖維化和炎癥程度及與病毒載量的關(guān)系,結(jié)果發(fā)現(xiàn)血清DAK多肽分子m/z 520.3可作為CHB患者肝纖維化分期的診斷標(biāo)記物,但其在CHB人群中的診斷價值還需行大樣本研究進(jìn)一步驗證。

3.2基因?qū)W肝纖維化的基因?qū)W研究也有助于基因診斷標(biāo)志物的篩選。(1)微小RNA(microRNA,miRNA):近年來多個研究顯示,miRNA在肝臟疾病中呈差異性表達(dá),提示miRNA可能參與調(diào)控肝臟疾病的發(fā)生、發(fā)展或轉(zhuǎn)歸。Venugopal et al[26]采用膽管結(jié)扎法建立大鼠肝纖維化模型,應(yīng)用mirVanaTMmiRNA分離試劑盒從HSC中分離得到包括miRNA在內(nèi)的總RNA,進(jìn)一步純化后進(jìn)行miRNA水平譜分析,發(fā)現(xiàn)在肝纖維化模型動物肝星狀細(xì)胞miRNA-150和miRNA-194水平下調(diào),而其水平升高可使α-SMA和Ⅰ型膠原表達(dá)下降,推測這2個miRNA可作為肝纖維化診斷及治療靶向標(biāo)志物。Guo et al[27]發(fā)現(xiàn),在肝星狀細(xì)胞活化過程中有12個miRNA水平上調(diào),9個miRNA水平下調(diào),其中miR-15b和miR-16可直接誘導(dǎo)肝星狀細(xì)胞凋亡。Murakami et al[28]用CCl4進(jìn)行小鼠腹腔灌注建立肝纖維化模型,分別取4周、6周、8周小鼠肝組織進(jìn)行miRNA水平譜檢測,發(fā)現(xiàn)miR-199a、miR-200a和miR-200b水平與肝纖維化分期呈一致性的改變,其水平升高可使肝星狀細(xì)胞中的纖維化相關(guān)基因的表達(dá)明顯增加,推測這些miRNA可作為肝纖維化診斷及治療的靶點。Ninomiya et al[29]在研究10例PBC患者、5例CHB患者、5例CHC患者、5例健康志愿者血清miRNA水平譜時發(fā)現(xiàn),與健康對照組相比,PBC患者血清has-miR-505-3p、197-3p、500a-3p水平顯著降低。與病毒性肝炎患者相比,PBC患者血清has-miR-505-3p、139-5p和197-3p水平顯著降低,因此下調(diào)的血清has-miR-505-3p和miR-197-3p可以作為PBC臨床檢測的生物標(biāo)記物。雖然miRNA的研究近幾年取得很大的進(jìn)展,為肝纖維化的早期無創(chuàng)診斷提供了新思路,但miRNA水平譜檢測方法存在較大的差異性,包括生活環(huán)境、人種、遺傳等,均可導(dǎo)致極大的差異。因此,該研究距臨床應(yīng)用還有待大樣本驗證其準(zhǔn)確性。(2)信使RNA(Messenger RNA,mRNA):我們課題組在2013年報道了采用基因芯片技術(shù)對139例CHB患者的隊列肝組織mRNA基因水平譜檢測分析,也發(fā)現(xiàn)在肝纖維化組(S1~S4組)與無肝纖維化組(S0組)比較,存在多達(dá)1451個差異基因[30]。今后,我們將進(jìn)一步驗證篩選肝纖維化相關(guān)分子,并進(jìn)行血清學(xué)驗證。

4 未來的肝纖維化血清診斷標(biāo)志物

肝纖維化的診斷涉及病原學(xué)、臨床、生物化學(xué)、影像學(xué)和組織病理學(xué)等各方面的評定。目前,僅依靠某種或某幾類指標(biāo)或方法診斷肝纖維化顯然是不夠全面的,還不能滿足現(xiàn)今的臨床研究的需要。新一代基因組技術(shù)是評估肝纖維化動態(tài)演變過程的新興工具。然而,應(yīng)用這種復(fù)雜的、相對昂貴的方法是比較困難的,限制了其在臨床上的應(yīng)用。分子病理學(xué)技術(shù)在建立的動物模型中的持續(xù)發(fā)展使其成為識別肝纖維化新型生物標(biāo)志物的一種有前途的方法。例如,激活的膽管細(xì)胞和肝星狀細(xì)胞的表面受體代表可行的小分子成像目標(biāo)配體,有利于肝纖維化發(fā)生的定量,并且為生物標(biāo)志物評估提供了一種改進(jìn)的應(yīng)用標(biāo)準(zhǔn)[31]。高通量基因分型技術(shù)的最新進(jìn)展和成本下降使得越來越多的全基因組相關(guān)研究被用于評估疾病的進(jìn)展。例如,肝硬化風(fēng)險評分中包括一種基于七個單核苷酸多態(tài)性的算法,并且在慢性丙型肝炎患者中與疾病進(jìn)展有關(guān)[32]。然而,在預(yù)測臨床因素或其他相對簡單標(biāo)記與疾病進(jìn)展的關(guān)系存在臨界值差異,缺乏非白種CHC人群、其他慢性肝病、中間階段疾病和HIV/HCV合并感染患者的驗證,限制了肝硬化風(fēng)險評分在臨床上的應(yīng)用?;蚓幋a的多態(tài)性與CHC患者肝纖維化進(jìn)展有關(guān)[33],多個全基因組和候選基因的相關(guān)研究試圖確定NAFLD發(fā)病機制中基因組的作用。然而,在不同人群的NAFLD患者中,只有I148 M仍然與疾病嚴(yán)重度和進(jìn)展有關(guān)[34]。血漿蛋白分析有可能識別與翻譯后修飾相關(guān)的新型肽,有助于慢性肝病的新型生物標(biāo)志物的發(fā)現(xiàn)。復(fù)雜的血漿蛋白變化范圍、候選標(biāo)志物的應(yīng)用、成本問題、樣本表型的變化、損耗方法、技術(shù)再現(xiàn)性和高通量的能力仍然需要去解決。雖然迄今為止蛋白分析在幾項研究中已經(jīng)被評估,但是診斷的準(zhǔn)確性尚無明顯的提高[35]。

盡管在此領(lǐng)域已有不少的研究進(jìn)展,但現(xiàn)有的資料表明,肝纖維化非創(chuàng)傷性診斷方法或預(yù)測模型對組織學(xué)分期診斷尚未建立起一個等價體系,尚不能完全取代肝活檢,而兩種或兩種以上非創(chuàng)傷性診斷方法和模型的聯(lián)合應(yīng)用將有助于提高肝纖維化及肝硬化的診斷率,避免臨床肝活檢的需要。相信在不久的將來,用新的研究方法可探索出特異性強、能反映肝纖維化程度的血清學(xué)指標(biāo),并建立起簡便易行和準(zhǔn)確度高的診斷及評估體系,從而使慢性肝病肝纖維化的防治邁上新的臺階。

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(收稿:2015-11-03)

(本文編輯:陳從新)

Serologic diagnosis of liver fibrosis

Liu Ting,Xu MingYi.
Department of Gastroenterology,F(xiàn)irst People’s Hospital,Jiao Tong University,Shanghai 200080

10.3969/j.issn.1672-5069.2016.01.036

國家自然科學(xué)基金面上項目(No.81570547);國家科技部十二五科研項目(No.2012ZX10002007-001-040& 2013ZX10002004-002-003);醫(yī)院優(yōu)秀青年人才計劃項目(No. 061405)

200080上海市交通大學(xué)附屬第一人民醫(yī)院消化科

劉婷,女,碩士研究生。主要從事肝纖維化、肝硬化和肝癌的臨床和基礎(chǔ)研究。E-mail:372778250@qq.com

徐銘益,E-mail:xumingyi2014@163.com

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