張喆 綜述 陳勁松 審校

活體腎移植供者的長(zhǎng)期醫(yī)學(xué)風(fēng)險(xiǎn)

張喆 綜述 陳勁松 審校

活體腎臟捐獻(xiàn)造福眾多終末期腎病(ESRD)患者，但也給供者帶來醫(yī)學(xué)風(fēng)險(xiǎn)。盡管15年供者累積ESRD發(fā)生率＜1%，但其發(fā)生ESRD的風(fēng)險(xiǎn)比健康非供者高。然而，供者在捐獻(xiàn)后10年內(nèi)全因死亡率、心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)、需要透析治療的急性腎損傷、需要外科治療的腎結(jié)石的發(fā)生率均與健康非供腎者相似。供者痛風(fēng)的發(fā)生率、女性供者發(fā)生妊娠期高血壓和先兆子癇的風(fēng)險(xiǎn)均比健康非供腎者高。

活體供腎終末期腎病急性腎損傷腎結(jié)石全因死亡率

自1954年第一例同卵雙胞胎之間的活體供腎移植術(shù)取得成功以來，活體腎移植得到了前所未有的發(fā)展。近年來全球每年有27 000多例腎臟捐獻(xiàn)，迄今為止已完成50多萬例活體腎臟捐獻(xiàn)［1］，極大地改善了終末期腎病(ESRD)患者的生存質(zhì)量［2］。隨著公民對(duì)腎移植認(rèn)識(shí)水平的逐步提高，活體腎移植成為緩解器官供需矛盾的主要方法之一。

目前研究認(rèn)為活體供者的腎小球?yàn)V過率(GFR)在單側(cè)腎臟切除術(shù)后下降25%～40%［3］，由于活體供者均為健康人，并不會(huì)導(dǎo)致其發(fā)生ESRD或產(chǎn)生其他并發(fā)癥而影響活體捐腎者長(zhǎng)期存活;但這些研究存在一些缺陷，如隨訪時(shí)間短、失訪率高、入組病例少等［4－5］。而且是將活體供者與普通人群進(jìn)行對(duì)比，由于在基線水平上活體供者就比普通人群更健康［6－7］，使得對(duì)照組的設(shè)置不夠標(biāo)準(zhǔn)。因此，有必要結(jié)合近期國(guó)外研究成果，重新對(duì)目前活體供者的長(zhǎng)期醫(yī)學(xué)風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行分析。

活體供者的腎臟疾病風(fēng)險(xiǎn)

活體供者單側(cè)腎切除術(shù)后保留的腎臟會(huì)發(fā)生代償性改變。術(shù)后保留的腎臟因適應(yīng)性地高濾過而致GFR較腎切除術(shù)前增加了60%～75%［8］，既往研究顯示，長(zhǎng)期隨訪中活體供者GFR的下降速度與老年增齡性下降的速度一樣［3］。但近期發(fā)現(xiàn)單側(cè)腎切除術(shù)后供者的成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子23(FGF-23)、甲狀旁腺素［9－10］、非腎病范圍蛋白尿［11］、動(dòng)脈血壓［12－13］均有增加，這些因素可能導(dǎo)致腎功能惡化。

ESRD很多移植中心對(duì)活體供者是否會(huì)增加ESRD的風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行觀察，一般將供腎后接受維持性血液透析或腎移植手術(shù)治療定義為ESRD。既往報(bào)道活體供者在供腎后10年內(nèi)ESRD的發(fā)生率很低(0.2%～0.5%)［6，14－15］，與普通人群相比偏低或者持平。

但近年來也有不同意見，Mj en等［16］報(bào)道了1963年至2007年挪威的1 901例活體供者ESRD發(fā)生率，中位隨訪時(shí)間15年，無失隨訪，排除年齡＞70歲、高血壓及肥胖活體供者，供腎前估算的腎小球?yàn)V過率(eGFR)105±4 ml/(min·1.73m2)。對(duì)照組為32 621例健康非供者，中位隨訪時(shí)間25年，排除標(biāo)準(zhǔn)同上，但eGFR水平未知，結(jié)果顯示0.47%的供者和0.07%的非供者發(fā)生ESRD(HR 11.38，95% CI 4.37～29.63，P＜0.001)。該研究中85%的供者與其受者有血緣關(guān)系，所有發(fā)生ESRD的供者均與其受者有血緣關(guān)系。這是首次報(bào)道活體供者ESRD風(fēng)險(xiǎn)比健康非供者增加11倍。另外，Muzaale等［17］報(bào)道1994年至2011年美國(guó)的96 217例活體供者ESRD的發(fā)生率，中位隨訪時(shí)間為8年，供腎前eGFR為101±24 ml/(min·1.73m2)。對(duì)照組為20 024例健康志愿者，中位隨訪時(shí)間為15年，排除有供腎禁忌癥者，最終選取9 364例健康非供者與活體供者匹配(非供者可被匹配≥2次)，0.1%的供者和0.04%的非供者發(fā)生ESRD(P＜0.001)。供腎后15年ESRD累積發(fā)生率比非供者高(供者為30.8/萬人，95%CI 24.3～38.5，非供者為3.9/萬人，95%CI 0.8～8.9，P＜0.001)。亞組分析提示≥60歲的供者ESRD累積發(fā)生率高于18～39歲的供者高，且與受者有親屬關(guān)系的供者和無親屬關(guān)系者的發(fā)生率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。然而，研究者一致認(rèn)為供腎后ESRD風(fēng)險(xiǎn)增加，因此，在向供者交代長(zhǎng)期風(fēng)險(xiǎn)時(shí)，必須強(qiáng)調(diào)供腎后發(fā)生ESRD的風(fēng)險(xiǎn)，尤其老年和eGFR低的供者。

急性腎損傷(AKI)迄今為止，罕有研究關(guān)注活體供者AKI的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，但一些供者在進(jìn)入ESRD前就因AKI死亡。一項(xiàng)瑞典的研究報(bào)道451例供者中1例發(fā)生AKI，該供者最終因心功能衰竭去世［15］。日本Kido等［18］也報(bào)道了1 519例供腎者中2例發(fā)生AKI，其中一名患急性腎盂腎炎，供腎后11年時(shí)腎穿刺病理證實(shí)是急性腎小管壞死，后來進(jìn)展為慢性腎臟病(CKD)，但未接受透析治療;另外在供腎后10月時(shí)因車禍導(dǎo)致AKI，并行透析治療，隨后發(fā)生心源性休克，經(jīng)治療后腎功能逐步恢復(fù)并擺脫透析治療，但后續(xù)GFR逐步下降并在供腎4年后開始維持性透析治療。

Lam等［19］一項(xiàng)隊(duì)列研究對(duì)1992年至2009年2 027例活體供者進(jìn)行隨訪，中位隨訪時(shí)間7年，僅1例供者發(fā)生需要透析治療的AKI，這項(xiàng)研究中供者失隨訪率＜3%，eGFR的中位數(shù)為98 ml/(min· 1.73m2)［IQR 86～109 ml/(min·1.73m2)］，對(duì)照組為健康非供者。兩組AKI的發(fā)生率在無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(供者為0.05%，對(duì)照組為0.07%，HR 0.58，95% CI 0.08～4.47，P=0.61)。該研究顯示供者術(shù)后出現(xiàn)需要透析治療的AKI的發(fā)生率較低，與健康非供者的發(fā)生率似乎無差異。

國(guó)內(nèi)目前尚無報(bào)道發(fā)生AKI的供者，但不能忽略發(fā)生AKI的可能性，同樣需要我們進(jìn)一步提高對(duì)供者術(shù)后發(fā)生AKI風(fēng)險(xiǎn)的認(rèn)識(shí)。

痛風(fēng)供者腎功能的減退會(huì)導(dǎo)致尿酸排泄減少，導(dǎo)致高尿酸血癥甚至痛風(fēng)［20］。既往研究表明活體供者腎臟切除術(shù)后6月血清尿酸較健康非供者升高8%(315 μmol/L vs 290 μmol/L，P＜0.001)［21］。一項(xiàng)隊(duì)列研究納入了1 988例活體供者和19 880例非供者，中位隨訪時(shí)間9年，結(jié)果表明供者較非供者更有可能發(fā)生痛風(fēng)(3.4%vs 2.0%，HR 1.6，95%CI 1.2～2.1，P＜0.001)，且服用別嘌呤醇或秋水仙堿的頻率更高(OR 3.2，95%CI 1.5～6.7，P=0.002)。因此需要警惕供者術(shù)后發(fā)生高尿酸血癥及痛風(fēng)的風(fēng)險(xiǎn)，并采取積極的預(yù)防措施。

腎結(jié)石通常認(rèn)為供者與非供者腎結(jié)石的發(fā)生率相同，但有腎結(jié)石病史并反復(fù)發(fā)作者一般不適合捐獻(xiàn)腎臟［23］，因?yàn)楣┱甙l(fā)生腎結(jié)石的后果往往比非供者嚴(yán)重。

一項(xiàng)中位隨訪時(shí)間為9年的研究納入了2 019例活體供者和20 190例健康非供者［24］，需外科治療的腎結(jié)石發(fā)生率均＜1%，兩組間無差異(供者為0.79%，非供者為0.89%，RR 0.85，95%CI 0.47～1.53，P=0.58)，因腎結(jié)石需住院治療的風(fēng)險(xiǎn)兩組間也無差異［供者為12.1/(萬人·年)，非供者為16.1/(萬人·年)，RR 0.75，95%CI 0.47～1.53，P= 0.27］，但該項(xiàng)研究中未評(píng)估不需要外科治療或住院治療的腎結(jié)石者。因此，仍需重視供者術(shù)后發(fā)生腎結(jié)石的風(fēng)險(xiǎn)。

活體供者的其他醫(yī)學(xué)風(fēng)險(xiǎn)

全因死亡率活體供者的死亡風(fēng)險(xiǎn)是目前各個(gè)中心最關(guān)注的問題。

一些研究顯示供者死亡率低于普通人群［6，25］。一項(xiàng)瑞典的研究報(bào)道供者20年累積存活率為83%，而按年齡和性別匹配的普通人群為79%［26］。為避免選擇偏倚，美國(guó)一項(xiàng)中位隨訪時(shí)間6年的研究納入了80 347例活體供者和9 364例健康非供者(按年齡及合并癥匹配，排除有供腎禁忌癥的非供者)，供者的死亡率低于非供者(供者1.5%，非供者2.9%，P＜0.001)［27］。

另一項(xiàng)美國(guó)的研究納入了3 368例年齡≥55歲的活體供者和3 368例健康非供者［28］，隨訪中位時(shí)間為8年，結(jié)果表明供者的全因死亡率與非供者無差異［供者為3.4%，非供者為4.5%，HR 0.9，95% CI 0.71～1.15，P=0.21］。一項(xiàng)挪威的研究表明移植術(shù)后10年內(nèi)活體供者的死亡率與健康非供者(按年齡、性別、收縮壓、體質(zhì)量指數(shù)、是否吸煙匹配)相似［16］;而在移植術(shù)后25年時(shí)供者累積的全因死亡率為18%，而非供者為13%［HR 1.3，95%CI 1.1～1.5，P＜0.001］。

總之，活體供者在術(shù)后10年內(nèi)全因死亡率與非供者無差異，但捐腎10年后全因死亡率還需要更多的研究來證實(shí)。因此，在捐腎前需要對(duì)供者進(jìn)行仔細(xì)評(píng)估和篩選，充分告供腎者死亡風(fēng)險(xiǎn)。

心血管疾病普通人群中低GFR者主要的并發(fā)癥和死因是心血管疾?。?9］，也是活體供者死亡的主要原因，占全部死因的30%～40%［16］。

一項(xiàng)加拿大的隊(duì)列研究納入了1992年至2009年2 028例活體供者和20 280例健康非供者［30］，中位隨訪時(shí)間為7年，主要終點(diǎn)事件是死亡或嚴(yán)重心血管事件，定義為心肌梗死、卒中、冠狀動(dòng)脈血管成形術(shù)、冠狀動(dòng)脈旁路搭橋術(shù)、頸動(dòng)脈內(nèi)膜切除術(shù)、腹主動(dòng)脈假性動(dòng)脈瘤或外周血管旁路搭橋術(shù)，結(jié)果表明供者的死亡或嚴(yán)重心血管事件的風(fēng)險(xiǎn)比非供者低(2.1%vs 3.0%，HR 0.66，95%CI 0.48～0.91，P= 0.01);而不以死亡作為觀察終點(diǎn)，供者發(fā)生嚴(yán)重心血管事件的風(fēng)險(xiǎn)與非供者相似(1.3%vs 1.4%，HR 0.85，95%CI 0.57～1.27，P=0.43)。但另一項(xiàng)挪威的研究隨訪了15年［16］，結(jié)果表明供者因心血管疾病死亡的風(fēng)險(xiǎn)高于非供者(3.6 vs 2.1%，HR 1.4，95%CI 1.03～1.91，P=0.03)，提示心血管疾病仍然是影響供者長(zhǎng)期存活的度，在術(shù)前檢查中應(yīng)重點(diǎn)關(guān)注供者的心血管疾病的危險(xiǎn)度，并向供者反復(fù)告知供腎后的心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)。

妊娠并發(fā)癥迄今為止有3項(xiàng)關(guān)于供腎后孕婦與胎兒長(zhǎng)期預(yù)后的研究。第一項(xiàng)研究納入了326例女性的726次妊娠［31］，其中有69例活體供者捐腎后的妊娠106次，研究發(fā)現(xiàn)供腎后(5.7%)先兆子癇比供腎前(2.6%)更常見;盡管活體供者的懷孕年齡平均比非供腎者大5歲，但活體供者(5.7%)先兆子癇發(fā)生率高于普通人群(3.1%)。另一美國(guó)的研究報(bào)道了1 085例活體供者的3 213次妊娠［32］，其中239例活體供者的490次妊娠發(fā)生在供腎后，結(jié)果為供腎后的流產(chǎn)、妊娠期糖尿病、妊娠期高血壓及先兆子癇的發(fā)生率均高于供腎前。第三項(xiàng)研究納入了85例活體供者在供腎后的131次妊娠，按照年齡、收入、生活水平、生產(chǎn)次數(shù)等因素匹配的對(duì)照組為510例健康非供者的788次妊娠［33］，中位隨訪時(shí)間為11年，研究結(jié)果為活體供者比健康非供者更易發(fā)生妊娠期高血壓或先兆子癇(11.5%vs 4.8%，OR 2.4，95%CI 1.2～5.0，P=0.01)，而兩組在剖宮產(chǎn)術(shù)、成年后出血、早產(chǎn)或及體重兒的發(fā)生率方面的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

雖然大多數(shù)研究結(jié)果顯示孕婦和胎兒死亡率均＜1%，先兆子癇和＜37周的早產(chǎn)發(fā)生率＜10%，但供腎后妊娠并發(fā)癥的高風(fēng)險(xiǎn)仍應(yīng)引起重視，尤其在中國(guó)的供腎者年齡普遍偏大，更應(yīng)提高對(duì)供腎后妊娠并發(fā)癥的認(rèn)識(shí)。

小結(jié):活體腎臟捐獻(xiàn)是ESRD患者行腎移植供腎的重要來源之一。臨床醫(yī)師應(yīng)該重視活體供腎者的長(zhǎng)期醫(yī)學(xué)風(fēng)險(xiǎn)。雖然目前有研究顯示活體供者在術(shù)后10年內(nèi)全因死亡率、心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)、需要透析治療的AKI、需要外科治療的腎結(jié)石的發(fā)生率均與健康非供者相似，但移植術(shù)后25年供者的全因死亡率較非供者增加5%;這些數(shù)據(jù)仍需要多中心、更加長(zhǎng)期地隨訪觀察以獲得更可靠的證據(jù)?，F(xiàn)有的觀察已經(jīng)證實(shí)活體供者術(shù)后ESRD、痛風(fēng)、女性供者發(fā)生妊娠期高血壓和先兆子癇的風(fēng)險(xiǎn)較健康非供者高，活體供者15年累積的ESRD發(fā)生率＜1%。因此，在進(jìn)行活體腎移植手術(shù)前應(yīng)該讓供者和受者充分了解供腎的風(fēng)險(xiǎn)，并根據(jù)個(gè)體差異進(jìn)行充分篩查和評(píng)估，最大程度地降低活體供者的風(fēng)險(xiǎn)。

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Long-term medical risks to the live kidney donor

ZHANG Zhe，CHEN Jinsong
National Clinical Research Center of Kidney Diseases，Jinling Hospital，Nanjing Clinical School of Second Military Medical University，Nanjing University School of Medicine，Nanjing 210016，China

Living kidney donation benefits recipients but carries long-term risks for the donor．Two studies have been reported a higher risk of end-stage renal disease(ESRD)among donors than among healthy nondonors;however，the absolute 15-year incidence of ESRD was＜1%．In the first decade after donor nephrectomy，the incidence of all-cause mortality and cardiovascular events among donors seems to be similar to that among healthy matched nondonors，as do the risks of acute kidney injury(AKI)that requires dialysis，and kidney stones that require surgical intervention．Some evidences suggest that the incidence of gout as well as gestational hypertension or pre-eclampsia in pregnancies is higher among donors than among healthy nondonors．

live kidney donorend-stage reral diseaseacute kidney injurykidney stonesall-cause mortality

2015-10-20

(本文編輯心平)

10．3969/cndt．j．issn．1006-298X．2016．01．019

第二軍醫(yī)大學(xué)金陵醫(yī)院(南京軍區(qū)南京總醫(yī)院)腎臟科碩士研究生(張喆)，國(guó)家腎臟疾病臨床醫(yī)學(xué)研究中心全軍腎臟病研究所(南京，210016)