劉盛焱，羅華

(西南醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院，四川瀘州646000)

主觀認(rèn)知功能障礙人群腦脊液中β-淀粉樣蛋白、tau蛋白的表達(dá)變化及其意義研究進(jìn)展

劉盛焱，羅華

(西南醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院，四川瀘州646000)

主觀認(rèn)知功能障礙(SCI)是指?jìng)€(gè)體感知到自身認(rèn)知功能較前下降，但一系列神經(jīng)心理學(xué)檢查仍在正常范圍內(nèi)的一種狀態(tài)。阿爾茨海默病(AD)是一個(gè)連續(xù)的疾病過(guò)程，包括輕度認(rèn)知功能障礙(MCI)、臨床前期AD和典型的AD三個(gè)階段。SCI可能是AD超早期的一種表現(xiàn)。不同階段AD患者腦脊液中的β-淀粉樣(Aβ)蛋白、tau蛋白均存在不同程度的表達(dá)變化，SCI人群腦脊液中的Aβ蛋白、tau蛋白表達(dá)也有變化。腦脊液中Aβ蛋白、tau蛋白的表達(dá)變化對(duì)認(rèn)知功能的下降具有一定的預(yù)測(cè)作用。

主觀認(rèn)知功能障礙；阿爾茨海默?。沪?淀粉樣蛋白；tau蛋白

認(rèn)知功能障礙相關(guān)術(shù)語(yǔ)眾多，早期的研究多以主訴記憶障礙(SMC)、主觀記憶障礙(SMI)來(lái)描述主觀上存在記憶障礙而一系列神經(jīng)心理學(xué)測(cè)試正常的人群。但這些概念僅僅強(qiáng)調(diào)了記憶功能，而未涉及其他的認(rèn)知功能障礙。后來(lái)出現(xiàn)了更全面的概念，如主訴認(rèn)知功能障礙(SCC)、主觀認(rèn)知下降(SCD)和主觀認(rèn)知功能障礙(SCI)等。2010年，Rodda等[1]提出了SCI診斷標(biāo)準(zhǔn)。2014年Jessen等[2]提出了SCD診斷標(biāo)準(zhǔn)。以上兩項(xiàng)診斷標(biāo)準(zhǔn)的核心是一致的，即主觀上認(rèn)為自身有認(rèn)知障礙而又沒(méi)有客觀證據(jù)。因此，有理由認(rèn)為SCC、SCD和SCI只是相同概念的不同說(shuō)法，從概括的全面性和準(zhǔn)確性方面考慮，“SCI”更為合適。Stewart[3]提出，老年人對(duì)大腦的潛在變化很敏感，可能在腦組織功能產(chǎn)生明顯改變之前就有相應(yīng)的主觀感受。阿爾茨海默病(AD)是一個(gè)連續(xù)的疾病過(guò)程，包括輕度認(rèn)知功能障礙(MCI)、臨床前期AD和典型AD(老年性癡呆)三個(gè)階段。目前，SCI與AD的關(guān)系尚不明確。SCI可能是AD超早期的一種表現(xiàn)，部分SCI人群可能是臨床前期AD的重要人群。然而，不是所有的SCI都會(huì)發(fā)展為MCI或典型的AD，識(shí)別SCI人群中哪些人最有可能出現(xiàn)進(jìn)一步的認(rèn)知功能下降需要更客觀的指標(biāo)。β-淀粉樣(Aβ)蛋白、tau蛋白在不同階段的AD患者(MCI和典型的AD)腦脊液中均存在不同程度的表達(dá)改變，這對(duì)MCI進(jìn)展為典型AD具有一定的預(yù)測(cè)作用。Aβ蛋白、tau蛋白在SCI人群的腦脊液中是否也存在表達(dá)變化？其作用是什么？目前相關(guān)研究較多。現(xiàn)將二者在SCI人群腦脊液中的表達(dá)變化及其意義研究進(jìn)展情況綜述如下。

1 SCI人群與其他不同認(rèn)知人群腦脊液中Aβ蛋白、tau蛋白的表達(dá)比較

1.1 SCI人群與正常人群腦脊液中Aβ蛋白、tau蛋白的表達(dá)比較 Fortea等[4]研究發(fā)現(xiàn)，43.8%的SCI人群腦脊液中Aβ蛋白表達(dá)下降(<500 pg/mL)，47.1%的正常人群腦脊液中Aβ蛋白表達(dá)下降(<500 pg/mL)。Rami等[5]研究發(fā)現(xiàn)，35.3%的SCI人群腦脊液中Aβ蛋白表達(dá)下降(<495 pg/mL)，35.3%的SCI人群腦脊液中t-tau蛋白表達(dá)升高(<>356 pg/mL)，50%的SCI人群腦脊液中p-tau蛋白表達(dá)升高(>54 pg/mL)。Leoni等[6]研究發(fā)現(xiàn)，只有不足20%的SCI人群腦脊液中有Aβ蛋白、tau蛋白的表達(dá)發(fā)生變化。另有研究發(fā)現(xiàn),SCI人群與正常人群腦脊液Aβ蛋白、t-tau蛋白或p-tau蛋白表達(dá)的差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[7]。這可能與統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)少、對(duì)腦脊液Aβ蛋白和tau蛋白表達(dá)異常的標(biāo)準(zhǔn)不一致有關(guān)；另外，SCI人群的異質(zhì)性也可能影響研究結(jié)果。

1.2 SCI人群與MCI患者腦脊液中 Aβ蛋白、tau蛋白的表達(dá)比較 盡管有一些證據(jù)表明Aβ蛋白、tau蛋白在SCI人群和MCI患者腦脊液中的表達(dá)存在差異,但結(jié)果卻是有爭(zhēng)議的。Hooshmand等[8]對(duì)75例不同程度認(rèn)知損害人群(SCI 29例，MCI 28例，AD 18例)的腦脊液Aβ蛋白、tau蛋白進(jìn)行了檢測(cè)，發(fā)現(xiàn)SCI人群腦脊液Aβ蛋白水平明顯高于MCI患者，但兩者腦脊液t-tau蛋白和(或)p-tau蛋白表達(dá)水平的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。另外一項(xiàng)研究[9]也得到相同的結(jié)果。Grambaite等[10]研究發(fā)現(xiàn)，SCI人群較MCI患者有更低的腦脊液t-tau蛋白水平，但沒(méi)有發(fā)現(xiàn)p-tau蛋白或Aβ蛋白水平有差異。還有一項(xiàng)[11]針對(duì)881例MCI患者的研究，將MCI分為單認(rèn)知域健忘型、多認(rèn)知域健忘型、單認(rèn)知域非健忘型、多認(rèn)知域非健忘型四種類(lèi)型，與單認(rèn)知域健忘型相比，SCI組有顯著腦脊液Aβ蛋白水平升高和t-tau蛋白水平降低，p-tau蛋白水平?jīng)]有差異。但Auning等[12]在研究抑郁癥狀對(duì)60例不同程度認(rèn)知功能下降患者腦脊液生物標(biāo)志物的影響的實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，抑郁癥狀對(duì)患者腦脊液生物標(biāo)志物的水平?jīng)]有影響，SCI人群和MCI患者的腦脊液Aβ42蛋白、t-tau蛋白和p-tau蛋白水平的差異也無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。從以上的研究結(jié)果可以推測(cè)，SCI人群和MCI患者腦脊液Aβ蛋白、tau蛋白表達(dá)存在部分的差異，Aβ蛋白和(或)t-tau蛋白水平的變化較p-tau蛋白水平變化的意義更大。

1.3 SCI人群與AD患者腦脊液中 Aβ蛋白、tau蛋白的表達(dá)比較 Kester等[13]在一項(xiàng)橫斷面研究中，分析10年內(nèi)來(lái)自不同記憶診所的914例研究對(duì)象(SCI 337例，AD 547例，血管性癡呆30例)的腦脊液Aβ蛋白、tau蛋白表達(dá)水平，在矯正年齡、性別等因素后，發(fā)現(xiàn)SCI組的腦脊液Aβ蛋白表達(dá)水平明顯高于AD組，而t-tau蛋白和p-tau蛋白表達(dá)水平較AD組顯著降低。Jochemsen等[14]對(duì)118例研究對(duì)象(SCI 40例，AD 78例)腦脊液中的Aβ蛋白、t-tau蛋白、p-tau蛋白表達(dá)水平進(jìn)行分析后，得出了相同的結(jié)果。也有一個(gè)研究[6]未發(fā)現(xiàn)SCI組、AD組存在腦脊液Aβ蛋白水平的差異，有兩個(gè)研究[6,7]未發(fā)現(xiàn)SCI組、AD組存在腦脊液t-tau蛋白和p-tau水平的差異。

1.4 SCI人群與常染色體顯性遺傳AD(ADAD)患者腦脊液中Aβ蛋白、tau蛋白的表達(dá)比較 常見(jiàn)的AD多為散發(fā)型，還有一類(lèi)特殊的AD，其具有集中性、家族性和遺傳性，即ADAD。在淀粉樣前體蛋白、早老素1以及早老素2基因中發(fā)現(xiàn)了230多個(gè)不同的ADAD基因突變。ADAD與散發(fā)型AD的病理過(guò)程基本一致，但發(fā)展更為迅速和嚴(yán)重。Ringman等[15]對(duì)比60例ADAD和120例散發(fā)型AD，發(fā)現(xiàn)ADAD患者有更多的神經(jīng)斑、神經(jīng)纖維纏結(jié)形成和淀粉樣腦血管病變。2009年，Ryman等[16]報(bào)道了1例單純記憶損害的家族性ADAD，該患者在44歲的時(shí)候出現(xiàn)了關(guān)于情景記憶的主觀損害，隨后的14 a出現(xiàn)了更廣泛和嚴(yán)重的記憶損害，而其他認(rèn)知功能仍保留，其家系中同代的另外兩人也出現(xiàn)了類(lèi)似的病程進(jìn)展，提示ADAD可能存在SCI階段。ADAD基因攜帶者幾乎100%發(fā)展為AD，因此我們有理由相信其必然經(jīng)過(guò)SCI到MCI最后發(fā)展為癡呆的過(guò)程。且其發(fā)病年齡很大程度上由家族史和突變類(lèi)型決定[17]，具有相對(duì)可預(yù)測(cè)性。因此，ADAD基因攜帶者SCI階段腦脊液Aβ蛋白、tau蛋白的表達(dá)變化具有重要的研究?jī)r(jià)值。

2 腦脊液中Aβ蛋白、tau蛋白表達(dá)水平變化的意義

2.1 輔助SCI的診斷 腦脊液中低水平Aβ蛋白表明淀粉樣蛋白沉積增加,而高水平的t-tau蛋白和p-tau蛋白表明神經(jīng)退化變性。Leoni等[6]研究發(fā)現(xiàn),隨著認(rèn)知水平的變化(從正常人、SCI、MCI、進(jìn)展型MCI到AD)，患者腦脊液t-tau蛋白和 p-tau蛋白水平明顯升高，而Aβ蛋白水平明顯下降。這一發(fā)現(xiàn)也符合國(guó)內(nèi)學(xué)者2011年提出的AD診斷標(biāo)準(zhǔn)(簡(jiǎn)稱(chēng)NIA-AA 2011 標(biāo)準(zhǔn))中對(duì)SCI的定位，該標(biāo)準(zhǔn)將AD的臨床前階段分為三期，其中第3期除病理生理改變(淀粉樣蛋白沉積和神經(jīng)元變性)外，還存在極輕微的認(rèn)知下降，但尚未達(dá)到MCI的客觀損害程度，認(rèn)為此期即目前國(guó)際上提出的SCI期[17]。Aβ蛋白、tau蛋白在SCI人群腦脊液中的異常表達(dá)可作為診斷AD相關(guān)SCI的有力證據(jù)，但需注意排除其他原因(如焦慮、抑郁)導(dǎo)致的SCI。

2.2 預(yù)測(cè)SCI的發(fā)生及進(jìn)展 大量的隨訪觀察研究結(jié)果顯示，腦脊液Aβ蛋白和tau蛋白的表達(dá)變化對(duì)認(rèn)知功能下降具有一定的預(yù)測(cè)作用。van Harten等[18]發(fā)現(xiàn)，與非進(jìn)展型SCI人群相比，進(jìn)展型SCI(最終發(fā)展為MCI或AD)人群具有更低的腦脊液Aβ蛋白表達(dá)量和更高的tau蛋白表達(dá)量，Aβ蛋白、tau蛋白單獨(dú)或者聯(lián)合檢測(cè)對(duì)認(rèn)知功能下降進(jìn)展至MCI或AD都具有預(yù)測(cè)作用。其中，單獨(dú)的Aβ蛋白是最好的預(yù)測(cè)指標(biāo)。有些研究則傾向于使用不同的腦脊液蛋白比值對(duì)AD進(jìn)行預(yù)測(cè)，如Sierra-Rio等[19]定義腦脊液Aβ蛋白/p-tau蛋白<6.43為異常腦脊液蛋白比，擁有異常腦脊液蛋白比的人群中有72.4%(83% MCI和27% SCI)在5年中發(fā)展為癡呆，15%未發(fā)展為癡呆，而正常腦脊液蛋白比的人群中只有18.7%達(dá)到癡呆的標(biāo)準(zhǔn)；Antonell等[20]的研究雖然只觀察到兩例觀察對(duì)象在1年內(nèi)轉(zhuǎn)化為AD，但這兩個(gè)人都有主觀記憶障礙和異常的Aβ蛋白、tau蛋白表達(dá)量；Hessen等[21]只針對(duì)t-tau蛋白的研究發(fā)現(xiàn)，在隨訪2年期間出現(xiàn)記憶下降的SCI人群比記憶有所改善的人群有更高的腦脊液t-tau蛋白表達(dá)水平；Visser等[22]發(fā)現(xiàn)，腦脊液Aβ蛋白、tau蛋白表達(dá)量無(wú)明顯變化的SCI患者有顯著的記憶改善。此外，Rolstad等[23]發(fā)現(xiàn),在2年期間SCI人群中有很大的比例出現(xiàn)了速度/執(zhí)行功能下降，這些都顯示與腦脊液t-tau蛋白表達(dá)有關(guān)，然而沒(méi)有任何一種認(rèn)知功能測(cè)試結(jié)果顯示與腦脊液Aβ蛋白表達(dá)有明顯的關(guān)系。還有研究[24]對(duì)正常人群進(jìn)行隨訪，發(fā)現(xiàn)那些在隨訪第3年后出現(xiàn)主觀記憶障礙的個(gè)體其腦脊液Aβ蛋白表達(dá)量更低，然而其tau蛋白表達(dá)量并沒(méi)有升高。

SCI人群除了腦脊液Aβ蛋白、tau蛋白表達(dá)異常，通過(guò)結(jié)構(gòu)磁共振成像(sMRI)還可發(fā)現(xiàn)SCI人群的大腦灰質(zhì)體積改變和腦白質(zhì)病變程度，Sole-Padulles等[7]發(fā)現(xiàn)腦脊液t-tau和p-tau蛋白表達(dá)量與大腦灰質(zhì)體積呈負(fù)相關(guān)，而腦脊液Aβ蛋白表達(dá)量與大腦灰質(zhì)體積改變無(wú)關(guān)。另一項(xiàng)研究[25]得出了部分一致的結(jié)果，認(rèn)為大腦灰質(zhì)體積與腦脊液t-tau蛋白表達(dá)量呈負(fù)相關(guān)，與腦脊液Aβ蛋白表達(dá)量呈正相關(guān)。Stenset等[26]發(fā)現(xiàn)SCI患者腦白質(zhì)損害越明顯，其腦脊液Aβ表達(dá)量越低。Stewart等[27]對(duì)1 336例社區(qū)志愿者進(jìn)行為期4年的隨訪研究，在隨訪期間動(dòng)態(tài)觀察其主觀記憶障礙并行sMRI檢查，發(fā)現(xiàn)最初觀察到的腦脊液Aβ蛋白和tau蛋白表達(dá)變化、海馬和腦灰質(zhì)體積的改變、白質(zhì)損害與隨后出現(xiàn)的主觀記憶下降具有一定的聯(lián)系。由此推測(cè)，聯(lián)合腦脊液Aβ蛋白和tau蛋白檢測(cè)及sMRI檢查對(duì)預(yù)測(cè)SCI的發(fā)生有一定的作用。

綜上所述，從SCI人群到MCI、AD患者，其腦脊液中存在Aβ蛋白、tau蛋白表達(dá)水平的異常。觀察腦脊液中Aβ蛋白、tau蛋白表達(dá)水平的變化對(duì)SCI人群認(rèn)知功能的下降進(jìn)展有一定的預(yù)測(cè)作用。腦脊液Aβ蛋白、p-tau蛋白表達(dá)水平的變化似乎可以預(yù)測(cè)SCI的發(fā)生，但還缺少更多多中心、大樣本的研究證據(jù)。SCI人群是AD的高危人群，部分SCI有可能進(jìn)展為MCI或AD，結(jié)合腦脊液Aβ蛋白、tau蛋白檢測(cè)，有助于識(shí)別這部分高危SCI人群，為AD的早期干預(yù)及治療提供更寬的時(shí)間窗。腦脊液生物標(biāo)志物檢測(cè)與神經(jīng)影像學(xué)、神經(jīng)遺傳學(xué)等多學(xué)科聯(lián)合研究是未來(lái)進(jìn)一步的研究方向。目前還不能通過(guò)腦脊液Aβ蛋白、tau蛋白表達(dá)水平來(lái)區(qū)分SCI個(gè)體和健康老年人，這可能是因?yàn)镾CI人群代表的是一個(gè)異質(zhì)群體，并不是所有SCI的人都會(huì)發(fā)展為MCI或AD。

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羅華(E-mail: lzlh@sina.com)

10.3969/j.issn.1002-266X.2016.43.035

R446.14

A

1002-266X(2016)43-0104-04

2016-03-27)