楊紅茹，范娟，劉端

（西南醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院腫瘤科，四川瀘州646000）

順鉑序貫恩度胸腔熱灌注治療晚期肺癌惡性胸腔積液的療效觀察

楊紅茹，范娟，劉端

（西南醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院腫瘤科，四川瀘州646000）

目的:觀察順鉑序貫恩度胸腔熱灌注治療晚期肺癌惡性胸腔積液的療效。方法:55例患者隨機(jī)分為順鉑胸腔熱灌注組（對照組）和順鉑序貫恩度胸腔熱灌注組（試驗(yàn)組）。治療前均先排盡胸水，對照組注入順鉑60 mg d 1、10，試驗(yàn)組注入順鉑60 mg d 1、10+恩度45 mg 15，兩組胸腔灌注藥物后均接受胸部射頻熱療每周2次。比較兩組療效和不良反應(yīng)。結(jié)果:試驗(yàn)組CR 9例，PR 19例，SD 2例，PD 0例，總有效率為93.3%，疾病控制率為100%；對照組CR 2例，PR 20例，SD 3例，PD 0例，總有效率為88%，疾病控制率為100%；兩組CR比較具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=4.125，P=0.042）。兩組生活質(zhì)量改善差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=5.110，P=0.024）。兩組均無嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生。結(jié)論:順鉑序貫恩度胸腔熱灌注療效優(yōu)于順鉑胸腔熱灌注，生活質(zhì)量改善顯著，并且不增加化療的不良反應(yīng)。

恩度；順鉑；熱療；肺癌；惡性胸腔積液

惡性胸腔積液是肺癌晚期最常見的并發(fā)癥,其發(fā)生率可高達(dá)60%[1-2]，大量胸腔積液的患者常常表現(xiàn)為較嚴(yán)重的呼吸困難、發(fā)紺甚至端坐呼吸，嚴(yán)重影響生活質(zhì)量。積極有效的治療能夠改善患者的生活質(zhì)量和延長患者生存時(shí)間。近年來，采用胸腔灌注化療藥物聯(lián)合熱療治療惡性胸腔積液取得了較好的療效，化療藥物順鉑是臨床較常用并且有效的胸腔內(nèi)灌注藥物。國內(nèi)外研究表明，血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）在惡性胸腔積液的形成機(jī)制中有非常重要的作用[3-4]，通過抑制VEGF活性來治療惡性胸水具有一定的理論依據(jù)。本研究將胸腔灌注順鉑序貫重組人血管內(nèi)皮抑素(Endostatin)恩度（Endostar)聯(lián)合熱療三者用于晚期肺癌惡性胸水的治療取得了良好的效果，現(xiàn)將結(jié)果報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

收集我院2014年2月～2015年9月經(jīng)病理組織學(xué)和細(xì)胞學(xué)確診的55例肺癌伴惡性胸腔積液患者，其中男性35例，女性20例，年齡40～75歲，中位年齡58歲。其中肺鱗癌30例，肺腺癌23例，其他類型2例。通過治療前排盡胸水來記錄引流量，中量胸腔積液(500～1 000 mL)20人,大量胸腔積液(＞1 000 mL)35人。kps評分≥60分，血常規(guī)、肝腎功能、凝血功能及心功能基本正常，預(yù)期生存期≥3個(gè)月，無化療禁忌，無過敏史。禁忌證：有出血傾向，咯血，對麻醉劑過敏。隨機(jī)分為試驗(yàn)組和對照組，試驗(yàn)組：順鉑序貫恩度胸腔熱灌注化療組30例，對照組：順鉑胸腔熱灌注化療組25例，兩組臨床資料具有可比性，表1。本研究通過醫(yī)院倫理委員會審核，入組患者均簽署知情同意書。

表1 兩組臨床資料比較

1.2 方法

所有患者首先B超定位確定穿刺部位，然后胸腔內(nèi)置入深靜脈穿刺管，充分引流胸水后實(shí)施以下方案。試驗(yàn)組：第1 d和第10 d順鉑60 mg+生理鹽水50 mL胸腔內(nèi)灌注，第5 d和第15 d恩度45 mg +生理鹽水50 mL胸腔灌注，每次灌注藥物前均充分引流胸水，每21 d為1個(gè)周期。對照組：第1 d順鉑60 mg+生理鹽水30 mL胸腔內(nèi)灌注，第10 d重復(fù)，每21 d為1個(gè)周期。兩組患者胸腔灌注藥物后0.5 h均接受胸部射頻熱療（深圳先科醫(yī)療設(shè)備公司生產(chǎn)的SR-1 000腫瘤射頻熱療儀），熱療溫度40℃～42℃，時(shí)間1 h，間隔72 h重復(fù)，每周2次。在每次胸腔灌注藥物前先給予生理鹽水10 mL+地塞米松針10 mg胸腔內(nèi)注射，給藥后囑患者反復(fù)變換體位，使得藥物與胸膜腔充分接觸，灌注順鉑后給予5-羥色胺受體阻滯劑止吐。若第1周期灌注后胸水消失，則不再灌藥，否則繼續(xù)第2周期的充分引流、藥物灌注治療，若4個(gè)周期治療后胸水仍得不到有效控制則停止該治療措施。

1.3 評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

每周期治療前復(fù)查胸部B超或CT，療效評價(jià)參考WHO胸水評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)。完全緩解（CR）：胸水完全消失，并維持4周以上；部分緩解（PR）：胸水減少達(dá)50%及以上，維持4周以上；疾病穩(wěn)定（SD）：胸水減少低于50%或增多低于25%；疾病進(jìn)展（PD）：胸水量較前增多25%以上伴其他進(jìn)展病灶。完成1個(gè)周期及以上治療即可評價(jià)療效，CR+PR為有效；CR+PR+SD為疾病控制。生活質(zhì)量（QOL）評價(jià)參考KPS評分變化，QOL改善為治療后KPS變化≥10分，QOL降低為KPS變化＜10分。不良反應(yīng)參照NCI常見毒性分級標(biāo)準(zhǔn)（3.0版）。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用SPSS 17.0軟件包進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，計(jì)數(shù)資料比較采用χ2檢驗(yàn)，P＜0.05認(rèn)為具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 近期療效觀察

入組的所有患者均完成至少1周期治療。試驗(yàn)組CR 9例（30%），PR 19例（63.3%），SD 2例（6.7%），PD 0例，總有效率為93.3%，疾病控制率為100%；對照組CR 2例（8%），PR 20例（80%），SD 3例（12%），PD 0例，總有效率為88%，疾病控制率為100%；兩組患者CR比較有顯著性差異（χ2=4.125，P=0.042）；表2。

表2 兩組近期療效比較

2.2 生活質(zhì)量改善情況

試驗(yàn)組生活質(zhì)量改善26例（86.7%），穩(wěn)定4例（13.3%），下降0例；對照組生活質(zhì)量改善15例（60.0%），穩(wěn)定8例（32.0%），下降2例（8.0%）。兩組生活質(zhì)量改善差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義χ2=5.110，P= 0.024）；表3。

表3 兩組生活質(zhì)量改善比較

2.3 不良反應(yīng)

兩組患者中均無氣胸及肺水腫等并發(fā)癥的發(fā)生，兩組均出現(xiàn)Ⅰ～Ⅱ級消化道反應(yīng)和骨髓抑制，無Ⅲ～Ⅳ級不良反應(yīng)及過敏、心臟不良反應(yīng)等發(fā)生，兩組不良反應(yīng)比較均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見表4。

3 討論

胸腔積液是晚期肺癌的嚴(yán)重并發(fā)癥，其產(chǎn)生的機(jī)制為癌細(xì)胞累及胸膜，胸膜表面的淋巴管被堵塞，正常的胸液循環(huán)被破壞，更由于癌細(xì)胞的快速增殖消耗患者的身體，白蛋白急劇減少，加快胸水產(chǎn)生的速度[5]。臨床上主要的治療措施是通過穿刺引流胸水來緩解患者的呼吸困難，但反復(fù)穿刺可導(dǎo)致氣胸、胸腔感染等并發(fā)癥的發(fā)生，也加速了胸水的產(chǎn)生，使患者飽受折磨煎熬。因此，有效及時(shí)的控制胸腔積液對延長患者生存時(shí)間、改善生活質(zhì)量有重要的意義。

近年來，采用胸腔灌注化療藥物聯(lián)合熱療治療肺癌惡性胸腔積液取得了較好的效果[6-7]。順鉑是目前最廣泛使用的、療效最明確的胸腔灌注化療藥物，它是一種非常有效的廣譜抗癌藥物，具有滲透力強(qiáng)、胸腔給藥副作用小的優(yōu)點(diǎn),并且胸腔內(nèi)藥物濃度是血漿的20倍,胸腔內(nèi)灌注可直接殺傷胸膜上和胸腔內(nèi)的癌細(xì)胞,而且可發(fā)生化學(xué)性胸膜炎導(dǎo)致胸膜硬化,減少胸水的繼續(xù)滲出,從而有效地控制胸水。熱療與化療具有協(xié)同作用，熱灌注化療的優(yōu)點(diǎn):①熱直接殺滅癌細(xì)胞;②增強(qiáng)某些化療藥物的滲透性(直接滲透深度可達(dá)5 mm)和細(xì)胞毒性,誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡;③產(chǎn)生熱休克蛋白,激活機(jī)體的特異性免疫反應(yīng),活化NK細(xì)胞,使DC細(xì)胞增多,促進(jìn)抗原遞呈作用。

多項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，惡性漿膜腔積液形成的主要機(jī)制是由于浸潤或轉(zhuǎn)移至漿膜的癌細(xì)胞刺激局部VEGF水平升高，進(jìn)而生成腫瘤新生血管并增加血管通透性[3]。恩度是我國自主研發(fā)的一種新型的重組人血管內(nèi)皮抑素，能通過抑制血管內(nèi)皮細(xì)胞的遷移和對抗VEGF的作用抑制腫瘤新生血管的生成，阻斷腫瘤的營養(yǎng)供應(yīng)，進(jìn)而抑制腫瘤增殖和轉(zhuǎn)移。恩度毒性反應(yīng)極低，并且多項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)其與化療藥物具有協(xié)同作用[8]。

基于上述臨床研究結(jié)果和背景，結(jié)合我院擁有射頻深部熱療機(jī)的獨(dú)特優(yōu)勢，本研究中將順鉑序貫恩度胸腔灌注聯(lián)合胸部射頻熱療治療晚期肺癌惡性胸腔積液，取得了較好的療效，總有效率為93.3%，疾病控制為100%；生活質(zhì)量改善達(dá)到86.70%；毒副反應(yīng)較少；與對照組比較，試驗(yàn)組顯著提高胸腔積液完全緩解率和生活質(zhì)量改善率，考慮這與試驗(yàn)組中的恩度有關(guān)，其機(jī)制可能為恩度的抗血管生成作用以及恩度與化療藥物的協(xié)同作用有關(guān)；并且認(rèn)為順鉑60 mg序貫恩度45 mg每5 d胸腔內(nèi)灌注射頻熱療每周2次治療是可行而安全的。本研究結(jié)果顯示順鉑序貫恩度胸腔內(nèi)熱灌注化療治療肺癌惡性胸腔積液取得了較好的近期療效，其機(jī)制考慮與胸腔內(nèi)高濃度的化療藥物對癌細(xì)胞的直接殺死作用、熱療與化療的協(xié)同作用、恩度抑制腫瘤新生血管的形成和對抗VEGF的作用，以及恩度和順鉑以及熱療三者之間存在協(xié)同作用有關(guān)。本研究結(jié)果中，無論是試驗(yàn)組順鉑序貫恩度熱灌注還是對照組順鉑熱灌注治療肺癌惡性胸腔積液的總有效率和疾病控制率均高于馬恩奇[9]、楊勇[10]、黃莉等[11]的研究結(jié)果，分析原因主要可能是本研究加入了熱療起了協(xié)同增效作用。由于本研究所涉及的病例數(shù)還太少，順鉑序貫恩度胸腔灌注聯(lián)合胸部熱療治療肺癌惡性胸腔積液的確切療效以及三種治療方式應(yīng)用的最佳時(shí)間劑量組合模式還有待于大樣本、多中心的隨機(jī)對照的臨床研究以提供高級別的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。

表4 兩組不良反應(yīng)比較

總之，順鉑序貫恩度胸腔灌注聯(lián)合熱療治療晚期肺癌惡性胸腔積液是一種安全、有效、可行的治療方法，具有較好的近期療效并且毒副反應(yīng)較低，能夠使患者在最后的生存時(shí)間內(nèi)生活質(zhì)量得到提高，值得臨床推廣應(yīng)用。

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（2016-03-16收稿）

Intrapleural injection of cisplatin and endostar combined with hyperthermia for malignant pleural effusion of lung cancer

Yang Hongru，F(xiàn)an Juan，Liu Duan
Department of Oncology,the Affiliated Hospital of Southwest Medical University，Luzhou,Sichuan Provina，646000，China

Objective:To investigate the efficacy and safety of intrapleural injection of cisplatin and endostar combined with hyperthermia in the treatment for malignant pleural effusion.Methods:55 patients were randomly divided into experimental group and control group.Pleural effusion of all patients was drained before treatment. The experimental group was given cisplatin 60 mg on day1 and day10 and endostar 45 mg on day 5 and day 15, and the control group was given the same treatment regimen except for endostar.The two groups were treated with hyperthermia after intrapleural injection twice a week.Results:Among the 30 patients in the experimental group，9 cases showed complete response(CR)，19 cases partial response(PR)，2 cases stable disease(SD)，and none progression of disease(PD).The overall response rate was 93.3%,and the disease control rate was 100%.Among the 25 patients in the control group，2 cases showed CR，20 cases PR，3 cases SD，and none PD.The overall response rate was 88%,and the disease control rate was 100%.There was significant difference in CR between the two groups(χ2=4.125，P=0.042).The quality of life in the experimental group was significantly better than that in the control group（χ2=5.110，P=0.024）.Conclusion:Intrapleural injection of cisplatin and endostar combined with hyperthemia is superior to cisplatin alone combined with hyperthemia in treating malignant pleural effusion，and endostar does not increase the toxicity.

Endostar;Cisplatin;Hyperthermia;Lung cancer;Malignant pleural effusion

R730.6

A

10.3969/j.issn.1000-2669.2016.05.016

楊紅茹（1976-），女，碩士，副教授。E-mail:yanghongru801@126.com