郭玉紅 吳彥青 劉清泉,2，3

(1 首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京中醫(yī)醫(yī)院，北京,100010; 2 中醫(yī)感染性疾病基礎(chǔ)研究北京市重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，北京,100010;3 北京中醫(yī)醫(yī)院順義醫(yī)院，北京，101300)

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專題——中西醫(yī)結(jié)合診治耐藥細(xì)菌感染研究

耐藥菌下呼吸道感染的中醫(yī)藥優(yōu)化治療研究進(jìn)展

郭玉紅1，3吳彥青1劉清泉1,2，3

(1 首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京中醫(yī)醫(yī)院，北京,100010; 2 中醫(yī)感染性疾病基礎(chǔ)研究北京市重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，北京,100010;3 北京中醫(yī)醫(yī)院順義醫(yī)院，北京，101300)

隨著抗生素的廣泛使用和濫用，下呼吸道感染細(xì)菌的耐藥性問題日益突出。對(duì)耐藥菌下呼吸道感染中醫(yī)證候及中醫(yī)藥治療耐藥菌下呼吸道感染的臨床及實(shí)驗(yàn)研究相關(guān)文獻(xiàn)進(jìn)行分析研究，提示中醫(yī)藥在治療耐藥菌下呼吸道感染中具有一定的優(yōu)勢，對(duì)耐藥菌具有較好的抑制作用。

耐藥菌；下呼吸道感染；中醫(yī)藥

下呼吸道感染在醫(yī)院感染中高居榜首，在所有致死性的感染性疾病中，下呼吸道感染位居于首位[1]。隨著抗生素藥物的廣泛使用和濫用，耐藥菌株也在不斷增加[2]。2010年中國CHINET細(xì)菌感染耐藥監(jiān)測[3]顯示，下呼吸道感染泛耐藥菌株增多且呈持續(xù)增長趨勢，嚴(yán)重影響患者的臨床治療和預(yù)后。因此，如何解決下呼吸道感染的細(xì)菌耐藥性正逐步成為臨床治療下呼吸道感染的重大難題。現(xiàn)代藥理研究表明[4-5]，中草藥具有多靶點(diǎn)效應(yīng)、細(xì)菌難以對(duì)其產(chǎn)生耐藥性、細(xì)菌耐藥逆轉(zhuǎn)劑等特點(diǎn)的廣譜抗菌的作用?，F(xiàn)將近幾年有關(guān)耐藥菌下呼吸道感染中醫(yī)證候及中醫(yī)藥治療耐藥菌下呼吸道感染的臨床及實(shí)驗(yàn)研究相關(guān)文獻(xiàn)進(jìn)行分析研究，為中醫(yī)、中西醫(yī)結(jié)合治療耐藥菌下呼吸道感染提供理論依據(jù)。

1 耐藥菌下呼吸道感染的中醫(yī)證侯特征及其演變規(guī)律

中醫(yī)學(xué)古籍中并無下呼吸道感染病名和耐藥菌名詞的記載，下呼吸道感染當(dāng)屬中醫(yī)學(xué)外感熱病的范疇，具有六經(jīng)傳變學(xué)說、衛(wèi)氣營血學(xué)說以及三焦傳變學(xué)說等理論基礎(chǔ)，當(dāng)代醫(yī)家根據(jù)耐藥菌下呼吸道感染的臨床特征和現(xiàn)代研究進(jìn)展，對(duì)耐藥菌和下呼吸道感染中醫(yī)證侯特征及其演變規(guī)律有所發(fā)揮。王亞晶[6]認(rèn)為耐藥菌感染的核心病機(jī)當(dāng)為正虛和伏邪，其證候當(dāng)以虛實(shí)夾雜為主，并且虛證多于實(shí)證，其中正虛是發(fā)病的根本原因，主要證素有氣虛、陰虛、痰濁、瘀血，虛證以氣虛為主，實(shí)證則以痰濁最多，治療當(dāng)以扶正補(bǔ)虛兼以祛邪為主要治則。傅夢清[7]提出耐藥菌感染的中醫(yī)致病因素主要為痰、熱、瘀，辨證當(dāng)以虛實(shí)夾雜證為主,虛證以氣虛、陰虛多見，實(shí)證則以痰熱和痰瘀多見。徐紅日[8-9]等針對(duì)4種常見耐藥菌種感染所致老年下呼吸道感染患者的中醫(yī)四診資料進(jìn)行分析，歸納其證侯演變特點(diǎn)：起病初期以痰熱壅肺證為主，兼見邪在肺衛(wèi)、肺胃熱盛、熱閉心包證，中后期則向氣陰兩虛證逐漸轉(zhuǎn)化，甚則出現(xiàn)熱閉心包、邪陷正脫，后者多提示預(yù)后較差。楊金亮[10]認(rèn)為中醫(yī)證侯以虛實(shí)夾雜最多見，辨證以氣陰兩虛、痰熱蘊(yùn)肺為主。楊秀捷[11-12]等進(jìn)行臨床研究，結(jié)果提示鮑曼不動(dòng)桿菌耐藥菌感染的下呼吸道感染患者的證候沒有單純的實(shí)證和虛證，全部為虛實(shí)夾雜證，故呈邪盛正虛之勢，邪實(shí)方面以熱郁證(42.42%)和痰阻證(34.85%)為主，正虛方面以氣虛證(39.39%)、陰虛證(37.88%)為主。銅綠假單胞菌感染者的中醫(yī)證候則以虛實(shí)夾雜證及實(shí)證為主(共計(jì)97.26%)，其中虛實(shí)夾雜證以陰虛熱郁證(28.77%)、氣虛痰阻證(21.92%)為主，實(shí)證則以痰熱郁阻證(16.44%)、痰瘀互阻證(9.59%)為主。李進(jìn)春[13]等認(rèn)為呼吸道病毒性感染的中醫(yī)辨證分型主要有以下3種：營衛(wèi)失和，邪毒留戀；肺脾兩虛，氣血不足；腎虛骨弱，精血失充。林玉潔[14]研究發(fā)現(xiàn)，老年耐藥菌下呼吸道感染外感肺衛(wèi)階段癥狀表現(xiàn)不典型，發(fā)病隱匿；發(fā)病時(shí)多已進(jìn)入氣分階段，多伴有脾胃失常的改變，其病理因素當(dāng)為本虛標(biāo)實(shí)，本虛為氣陰兩虛，標(biāo)實(shí)為痰熱瘀；若病勢遷延，耗傷氣陰，則進(jìn)入正虛邪戀階段，當(dāng)以氣陰兩虛為主。黃卓紅[15]分析78例呼吸機(jī)相關(guān)下呼吸道感染患者，多重耐藥菌達(dá)56.3%,其中醫(yī)證候要素以虛實(shí)夾雜占最高比例(約83.3%),單純實(shí)證(14.1%)和單純虛證少見(2.6%)。其中本虛以氣虛為主(65.4%),其次為陽虛(32.1%)；標(biāo)實(shí)定性則以痰濁為主(88.5%),其次為血瘀(47.4%)、火熱證(34.6%)、水濕證(17.9%)、腑實(shí)證(16.7%)。范洪[16]等將真菌感染性呼吸系統(tǒng)疾病耐藥性中醫(yī)辨證分為外寒內(nèi)飲型、肺熱壅盛型、痰濕內(nèi)盛型、脾腎陽虛型，發(fā)現(xiàn)痰濕內(nèi)盛型的真菌感染比率和耐藥率最高(65.7%)，外寒內(nèi)飲型的真菌感染比率和耐藥率最低(1.4%)。楊金亮[17]認(rèn)為真菌感染中醫(yī)辨證以虛實(shí)夾雜證最常見，其中以氣陰兩虛、痰熱互結(jié)居多，實(shí)證以痰熱內(nèi)結(jié)為主。

2 耐藥菌下呼吸道感染的中醫(yī)藥優(yōu)化臨床治療

針對(duì)于耐藥菌下呼吸道感染，目前中醫(yī)治療多以清熱化痰為主。曲堂清[18]認(rèn)為老年人五臟皆衰，外邪傷于肺致肺氣不暢、肺絡(luò)不通則易化生痰瘀，郁而化熱，故主張清肺化痰、逐瘀通絡(luò)，可予千金葦莖湯加減。凌江紅[19]在千金葦莖湯的基礎(chǔ)上加用小陷胸湯制定肺感方，其聯(lián)合抗生素在治療腦病合并肺部多重耐藥菌有協(xié)同作用，尤其在止咳化痰方面具有優(yōu)勢。謝學(xué)俊[20]通過臨床隨機(jī)病例對(duì)照研究指出，在不聯(lián)合抗生素治療的前提下，以清熱化痰、止嗽平喘為法制定肺炎合劑，對(duì)于小兒耐藥性下呼吸道感染療效明顯。熊艷云等[21]研究指出清熱化痰法(陳皮5 g，法半夏10 g，竹茹30 g，茯苓30 g，枳實(shí)10 g，蘆根30 g，薏苡仁30 g)可有效控制痰熱郁肺型肺脹合并多重耐藥菌的炎性反應(yīng)情況，改善咳嗽咳痰等呼吸道癥狀。郭莉娟[22]認(rèn)為急性肺炎患者多為實(shí)熱證，辨證當(dāng)為陽明腑實(shí)證、濕熱證，擬復(fù)方清熱顆粒以敗醬草、蒲公英、生大黃、黃芪等清熱為主，兼顧考慮清熱藥過度可能傷及胃氣，故予黃芪益氣、增強(qiáng)免疫功能。通過隨機(jī)對(duì)照臨床研究表明，運(yùn)用復(fù)方清熱顆粒聯(lián)合抗生素治療可較快地控制體溫、血象及止咳化痰，且不損傷肝腎。孟德玉[23]認(rèn)為耐藥下呼吸道感染患者多有熱毒壅滯，故以清熱解毒為主。鄧準(zhǔn)洲[24]通過常規(guī)抗生素組及加用熱毒寧治療組的對(duì)比研究發(fā)現(xiàn)，熱毒寧可以幫助抗生素抗感染，有效提升臨床治療率。薛艷紅[25]在替加環(huán)素治療鮑曼不動(dòng)桿菌基礎(chǔ)上加用以清熱解毒、宣肺平喘為法的肺炎合劑可控制炎性反應(yīng)，有效提高治療率。陳林娜[26]利用3種清熱解毒類中藥院內(nèi)制劑對(duì)耐青霉素肺炎鏈球菌進(jìn)行體外研究發(fā)現(xiàn)，3者均具有明顯抑菌療效。此外，藍(lán)玉簪龍膽及燈臺(tái)樹皮水煎液可改善咳嗽咳痰及喘促癥狀，并協(xié)助抗生素控制感染[27]。

另外，也有醫(yī)家強(qiáng)調(diào)正氣的重要性。李若愚[28]等認(rèn)為多重耐藥感染的機(jī)制是因虛致實(shí)，因虛感邪，影響氣血津液運(yùn)行，而致痰瘀互結(jié)；故治療上多以扶正、化瘀為主。姜良鐸[29]利用益氣、解毒、活血、化痰法治療耐藥菌感染性下呼吸道感染顯著清除耐藥菌，有效改善肺部癥狀及體征。劉清泉[30]在“壯火食氣”“氣虛發(fā)熱”的中醫(yī)傳統(tǒng)理論基礎(chǔ)上提出以芪歸銀方為代表的溫養(yǎng)益氣透邪法治療耐藥菌感染，以黃芪配金銀花，益氣和營、清熱透邪；黃芪配當(dāng)歸補(bǔ)氣生血；當(dāng)歸配金銀花，通利血脈、透邪外出；再加上青蒿清透虛熱，虎杖清熱化瘀，早期(≤3 d)應(yīng)用溫陽益氣透邪法可有效改善預(yù)后。

活血化瘀中藥在耐藥菌治療中也有明顯的療效。韓福鵬[31]通過臨床隨機(jī)病例對(duì)照研究將106例頑固性肺部感染患者分為實(shí)驗(yàn)組及對(duì)照組，二者均予慶大霉素及頭孢唑林鈉，前者加予三七片。研究指出，三七片可抑菌、促進(jìn)炎性反應(yīng)吸收及改善循環(huán)，同時(shí)還能一定程度的緩解慶大霉素的腎毒性。

也有學(xué)者提倡伏邪理論，齊文升教授通過一系列相關(guān)基于伏邪理論的清透法(新加達(dá)原散、清化方及麻黃升麻湯三方)治療耐藥菌的研究指出，清透法對(duì)于患者病情、感染程度、耐藥病原菌清除率以及機(jī)械通氣時(shí)間、脫機(jī)成功率、預(yù)后均有明顯改善[32-33]。

在外用法方面，陳波[34]在“肺與大腸相表里”的理論支撐下指出呼吸機(jī)相關(guān)性肺炎且伴有耐藥的患者可配合中藥灌腸治療，一方面調(diào)節(jié)免疫、改善血供，一方面抑制炎性反應(yīng)，改善腸道菌群，減輕肺臟排泄氣體的負(fù)擔(dān)。這與曲老的觀念不謀而合[35]，曲老也提出針對(duì)于老年患者排痰不暢的特點(diǎn)，通過中藥灌腸的方式可以通暢肺氣、助痰外出。仝小林創(chuàng)新性的提出利用清熱散結(jié)中藥(白頭翁、夏枯草、生大黃、玄參各20 g)超聲霧化的方法用于治療難治性肺炎[36]。

3 下呼吸道感染常見耐藥菌的中醫(yī)藥優(yōu)化治療抑菌機(jī)制研究

細(xì)菌耐藥的主要機(jī)制包括主動(dòng)外排泵系統(tǒng)的亢進(jìn)、產(chǎn)生抗菌藥物滅活或修飾酶、細(xì)菌外膜通透性降低及藥物作用靶位的改變等，同時(shí)耐藥基因借助質(zhì)粒、轉(zhuǎn)座子、整合子的播散也是耐藥菌株傳播和加劇的重要原因。國內(nèi)一些研究表明，中藥可以通過抑制主動(dòng)外排泵來逆轉(zhuǎn)耐藥。黃瑞玉[37]等研究表明，連翹水煎劑可抑制鮑曼不動(dòng)桿菌的主動(dòng)外排泵系統(tǒng)，可引起主動(dòng)外排泵編碼基因adeB序列發(fā)生變異。還有研究發(fā)現(xiàn)，中藥可以通過影響抗菌藥滅活酶的產(chǎn)生而逆轉(zhuǎn)細(xì)菌耐藥性。王禹[38]等的研究表明，耐甲氧西林金黃色葡萄球菌(MRSA)經(jīng)五倍子、綠茶、防風(fēng)、牡丹皮、黃芩、浙貝母含藥血清處理后，對(duì)耐酶β-內(nèi)酰胺類抗菌藥的敏感性有所提高，其機(jī)制可能為通過影響耐藥基因mecA、femA的表達(dá)，使PBP2a產(chǎn)生減少或消除。另外，通過抑制生物膜，改變細(xì)胞壁結(jié)構(gòu)，也可降低細(xì)菌耐藥性。劉艷[39]篩選出對(duì)耐藥金黃色葡萄球菌及生物膜的產(chǎn)生具有一定的抑制作用的中藥單體：大黃酸、瑞香素、焦沒食子酸及硫酸氫小檗堿。陳紅濤[40]等采用院內(nèi)中藥復(fù)方制劑對(duì)體外抑菌實(shí)驗(yàn)的結(jié)果表明，中藥制劑可使細(xì)菌胞壁結(jié)構(gòu)改變，引起細(xì)菌胞膜通透性改變，從而抑制其生長繁殖。張文平[41]等研究發(fā)現(xiàn)，含千里光血清對(duì)大腸埃希菌的R質(zhì)粒具有消除作用。

綜上所述，邪氣致病，往往是在機(jī)體正氣虛弱的條件下發(fā)生的。中醫(yī)藥治療耐藥菌下呼吸道感染基本以扶正祛邪為治則，治療清熱解毒為主，同時(shí)兼顧扶正、活血等法；不論在內(nèi)服法還是外治法方面，中醫(yī)藥治療耐藥菌感染均有自己的特色與臨床療效，其抑菌機(jī)制可能主要是通過抑制外排泵、抑制抗菌藥物滅活酶的產(chǎn)生、消除R質(zhì)粒及改變細(xì)菌胞膜的通透性，而降低細(xì)菌耐藥性，提高其對(duì)抗菌藥物敏感度。在中醫(yī)藥理論指導(dǎo)下深入研究中醫(yī)藥延緩、抑制甚至逆轉(zhuǎn)耐藥菌的耐藥機(jī)制，探討中醫(yī)藥改善耐藥菌感染機(jī)體內(nèi)環(huán)境以及增強(qiáng)機(jī)體免疫功能的作用機(jī)制從而增強(qiáng)抗菌藥物的臨床療效具有重要的現(xiàn)實(shí)意義。

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(2016-09-12收稿 責(zé)任編輯：洪志強(qiáng))

Research Progress of Traditional Chinese Medicine Treatment on Drug-Resistant Bacterial Lower Respiratory Tract Infection

Guo Yuhong1,3, Wu Yanqing1, Liu Qingquan1,2,3

(1BeijingHospitalofTraditionalChineseMedicine,AffiliatedwithCapitalMedicalUniversity,Beijing100010，China;2BeijingKeyLaboratoryofBasicResearchwithTraditionalChineseMedicineonInfectiousDiseases,Beijing100010,China; 3BeijingHospitalofTraditionalChineseMedicineshunyibranch,Beijing101300,China)

With widely usage and abuse of antibiotics, the problem of antibiotic resistance in lower respiratory tract infection has become increasingly prominent. The purpose of this study is to summarize the clinical researches and studies on symptoms and treatment of Traditional Chinese Medicine (TCM) on drug-resistant lower respiratory tract drug-resistant bacteria infection. The results suggest that TCM has certain advantages and has good inhibitory effect on drug resistant bacteria.

Drug-resistant bacteria; Lower respiratory tract infection; Traditional Chinese Medicine

北京市醫(yī)院管理局重點(diǎn)醫(yī)學(xué)專業(yè)發(fā)展計(jì)劃專項(xiàng)(編號(hào)：ZYLX201611)

R563.1

A

10.3969/j.issn.1673-7202.2016.10.001