蔡軍　徐航

[摘要] 本研究對(duì)1例帶狀皰疹患者整個(gè)藥物治療過程進(jìn)行分析。臨床藥師根據(jù)患者病情，分析患者白細(xì)胞下降原因可能是由卡馬西平導(dǎo)致的，建議停用卡馬西平，并給予粒細(xì)胞集落刺激因子，密切監(jiān)測(cè)血象情況，直至患者癥狀改善。

[關(guān)鍵詞] 帶狀皰疹；神經(jīng)性疼痛；卡馬西平；白細(xì)胞下降

[中圖分類號(hào)] R752.13 [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A [文章編號(hào)] 1674-4721（2016）02（c）-0145-03

[Abstract] This paper analyzes the whole drug treatment process of 1 patient with herpes zoster.Clinical pharmacist analyzed the cause of white blood cell decreased according to patient′condition.That may be caused by carbamazepine，and clinical pharmacist suggests to stop using carbamazepine and giving G-CSF.Clinical pharmacist closes monitoring of blood picture until patient′s symptoms improved.

[Key words] Herpes zoster；Neurogenic pain；Carbamazepine；White blood cell decrease

急性帶狀皰疹是由水痘-帶狀皰疹病毒（varicella zoster virus，VZV）引起的一種臨床上以比較劇烈的神經(jīng)性疼痛為特征的疾病。臨床上常給予卡馬西平治療帶狀皰疹引起的神經(jīng)性疼痛?，F(xiàn)報(bào)道1例臨床藥師參與帶狀皰疹伴神經(jīng)性疼痛的患者，給予卡馬西平治療后出現(xiàn)白細(xì)胞下降的病例，旨在重視卡馬西平治療老年患者神經(jīng)性疼痛時(shí)出現(xiàn)骨髓抑制的風(fēng)險(xiǎn)，為老年患者出現(xiàn)神經(jīng)性疼痛選擇鎮(zhèn)痛藥物的合理應(yīng)用及監(jiān)護(hù)事項(xiàng)提供參考。

1 病例資料

患者，女，69歲。因“左側(cè)額面部疼痛10 d”于2015年5月26日入院。

1.1 現(xiàn)病史

患者10 d前無(wú)明顯誘因下出現(xiàn)左側(cè)額面部疼痛，陣發(fā)性針刺樣或脹痛感劇烈，視覺模擬評(píng)分（VAS）8分，7 d前左側(cè)額面部開始發(fā)現(xiàn)大片皰疹，伴頭暈頭痛，無(wú)畏寒發(fā)熱、惡心嘔吐、肢體乏力、抽搐、意識(shí)障礙等，自行服用阿昔洛韋片，但仍有顏面部不適感，皰疹范圍沒有擴(kuò)大，但仍疼痛難忍，來(lái)我院進(jìn)一步診治，門診以“帶狀皰疹性神經(jīng)痛”收入院。

1.2 入院查體

體溫：36.5℃，脈搏：71/min，呼吸頻率：20/min，血壓：102/54 mmHg，左上顏面部可見大片成簇狀水泡，左側(cè)眼瞼輕度水腫，其余體格檢查大致正常。

1.3 入院診斷

帶狀皰疹性神經(jīng)痛。

1.4 治療過程

入院時(shí)血象正常，給予鹽酸曲馬多緩釋片（500 mg，口服，每晚1次）、牛痘疫苗接種家兔炎癥皮膚提取物鎮(zhèn)痛、甲鈷胺營(yíng)養(yǎng)神經(jīng)等治療。入院第3天，患者皰疹部分結(jié)痂，但陣發(fā)性針刺疼痛仍然明顯，晚上睡覺時(shí)會(huì)痛醒，VAS 6～7分，血象正常，加用卡馬西平0.3 g，3次/d，鎮(zhèn)痛治療，并給予神經(jīng)阻滯治療。入院第4天，疼痛較前明顯減輕，高熱39.6℃，VAS 4分，予以冰敷物理降溫。血常規(guī)：白細(xì)胞3.4×109/L，血小板分布寬度15.4%；吲哚美辛塞肛降溫等處理。23：42分急查血常規(guī)：白細(xì)胞2.6×109/L，血小板分布寬度16.1%。第5天，患者體溫恢復(fù)正常，臨床停用吲哚美辛等藥。第6天，血常規(guī)：白細(xì)胞2.0×109/L，中性粒細(xì)胞百分比18%，臨床藥師考慮白細(xì)胞下降與卡馬西平使用有關(guān)，建議將卡馬西平換為普瑞巴林（75 mg，2次/d）；并加用重組人粒細(xì)胞刺激因子注射液75 μg∶0.3 ml，0.9 ml，皮下注射，1次/d。第7天，患者疼痛VAS 3分，復(fù)查血常規(guī)：白細(xì)胞3.3×109/L，中性粒細(xì)胞百分比27%，血象有所回升。第9天，患者疼痛VAS 2分，癥狀明顯好轉(zhuǎn)，血常規(guī)正常（白細(xì)胞7.3×109/L）。第11天，患者疼痛VAS 2分，癥狀明顯好轉(zhuǎn)，血常規(guī)正常，白細(xì)胞9.8×109/L，臨床藥師提醒醫(yī)生停用重組人粒細(xì)胞刺激因子注射液。第12天，臨床準(zhǔn)予出院，并囑咐繼續(xù)關(guān)注血象情況，門診隨診。

2 討論

2.1 白細(xì)胞減少的原因

Reagan等[1]研究顯示，中性粒細(xì)胞減少一般由以下因素造成：①種族差異；②免疫相關(guān)，主要包括免疫性中性粒細(xì)胞減少癥及繼發(fā)性免疫性中性粒細(xì)胞減少癥，如Felty綜合征Ⅱ、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎；③感染，如膿毒癥、寄生、病毒、細(xì)菌；④惡性腫瘤，如急性白血病、骨髓增生異常綜合征、脊髓癆、大粒細(xì)胞淋巴細(xì)胞白血?。虎菟幬镏委?，如抗生素、心臟、抗驚厥藥、抗精神病藥、抗炎、降糖藥、抗腫瘤藥；⑥機(jī)械性，如脾腫大；⑦營(yíng)養(yǎng)不足，如維生素B12（鈷胺素）、葉酸、銅；⑧其他，如甲狀腺功能減退、甲狀腺功能亢進(jìn)癥。

該患者入院時(shí)未發(fā)生血象異常，排外白細(xì)胞相關(guān)性疾病等，并且從時(shí)間相關(guān)性看，考慮由藥物引起的可能性大?？R西平和阿昔洛韋都有骨髓抑制的不良反應(yīng)。阿昔洛韋會(huì)引起白細(xì)胞下降[2]，但患者入院前單獨(dú)先使用阿昔洛韋時(shí)未出現(xiàn)血象的變化，并且入院后沒有再給予阿昔洛韋，患者入院時(shí)血象也正常，阿昔洛韋導(dǎo)致白細(xì)胞下降可能性小。患者的中性粒細(xì)胞下降出現(xiàn)在使用卡馬西平后的24 h，并且停用卡馬西平第2天，血象就有改善，和卡馬西平的時(shí)間相關(guān)性更大。也不排除兩者藥物的重疊使用導(dǎo)致加重骨髓抑制的情況。根據(jù)國(guó)家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)中心采用的因果關(guān)系評(píng)價(jià)方法[3]，此骨髓抑制不良反應(yīng)很可能由卡馬西平引起。

2.2 卡馬西平導(dǎo)致白細(xì)胞下降的機(jī)制

Curtis[4]研究時(shí)提到與中性粒細(xì)胞減少或粒細(xì)胞缺乏癥最常見的藥物包括安乃近、雙氯芬酸、噻氯匹定、羥苯磺酸鈣、螺內(nèi)酯、抗甲狀腺藥物（如丙硫氧嘧啶）、卡馬西平、磺胺甲 [惡]唑-甲氧芐氨嘧啶、β-內(nèi)酰胺類抗生素、氯氮平、左旋咪唑和萬(wàn)古霉素。上述藥物誘發(fā)的免疫性中性粒細(xì)胞減少癥的機(jī)制是通過藥物或抗原誘導(dǎo)的抗體形成及自身抗體的產(chǎn)生來(lái)抵御藥物代謝物或蛋白質(zhì)的加合物共價(jià)連接到中性粒細(xì)胞膜蛋白，形成藥物依賴性抗體抗中性粒細(xì)胞膜糖蛋白的形式引起中性粒細(xì)胞破壞。但該機(jī)制學(xué)說有待進(jìn)一步證實(shí)。

該患者使用卡馬西平導(dǎo)致白細(xì)胞下降，可能也是由于卡馬西平誘導(dǎo)的形成藥物依賴性抗體抗中性粒細(xì)胞膜糖蛋白的形式引起中性粒細(xì)胞破壞。

2.3 白細(xì)胞下降的處理

Garbe[5]在非化療藥物粒細(xì)胞缺乏癥的患者如何管理中提到，首先確定是哪個(gè)藥物引起的白細(xì)胞下降，并對(duì)患者的病情進(jìn)行全面評(píng)估；其次當(dāng)外周中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)<0.5×109/L時(shí)，給予經(jīng)驗(yàn)性使用抗菌藥物，并給予粒細(xì)胞集落刺激因子（G-CSF）或粒細(xì)胞-巨噬細(xì)胞集落刺激因子（GM-CSF）治療。

臨床對(duì)于粒細(xì)胞明顯減少多給予利血生、鰲肝醇或生血寧片口服治療，個(gè)別同時(shí)采用了GM-CSF治療，均有效；而對(duì)于粒細(xì)胞下降輕微時(shí)，采取停藥措施，其粒細(xì)胞數(shù)就能恢復(fù)正常[6]。Curtis[4]在研究中也提到G-CSF治療可促進(jìn)中性粒細(xì)胞的恢復(fù)。

此患者在停用卡馬西平后，并使用重組人粒細(xì)胞刺激因子注射液后，1 d后白細(xì)胞出現(xiàn)回升，3 d后白細(xì)胞完全回升到正常值。

2.4 如何正確使用G-CSF

臨床藥師監(jiān)護(hù)該患者的血象時(shí)，需注意，補(bǔ)充G-CSF或GM-CSF要適量，Chan等[7]報(bào)道一名女性患者使用磺胺類藥物致使粒細(xì)胞缺乏后，使用G-CSF治療出現(xiàn)白細(xì)胞增多到77.4×109/L的情況。Bayley等[8]研究認(rèn)為G-CSF越早應(yīng)用效果越明顯，注射G-CSF 4～24 h，復(fù)查中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)是觀察G-CSF是否有效的標(biāo)志。目前尚未統(tǒng)一G-CSF治療粒細(xì)胞缺乏癥應(yīng)用的劑量。據(jù)重組人粒細(xì)胞刺激因子注射液說明書記載：成人與兒童患者的中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)<1×109/L，給予本品靜脈滴注，1次/d，劑量因情況而異；如果中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)>5×109/L，應(yīng)減少劑量或終止給藥，并觀察病情。

該患者是老年人，生理功能下降，在應(yīng)用本藥過程中，需觀察患者狀態(tài)，注意用量及間隔，慎重給藥，并密切關(guān)注血象問題，隨時(shí)提醒醫(yī)生何時(shí)停止使用G-CSF，防止使用G-CSF過量導(dǎo)致的白細(xì)胞增多癥。

2.5 患者的轉(zhuǎn)歸

該患者由于帶狀皰疹性神經(jīng)痛，住院治療期間給予相應(yīng)藥物治療后，出現(xiàn)了白細(xì)胞下降，臨床藥師考慮與卡馬西平有關(guān)，建議將卡馬西平換為普瑞巴林，并使用重組人粒細(xì)胞刺激因子后，1 d后白細(xì)胞出現(xiàn)回升，4 d后白細(xì)胞完全回升到正常值。通過臨床藥師的積極協(xié)作，患者的帶狀皰疹神經(jīng)性疼痛得到了很好的控制，并且盡早應(yīng)對(duì)了卡馬西平引起的骨髓抑制現(xiàn)象，使患者痊愈出院。

3 小結(jié)

世界衛(wèi)生組織統(tǒng)計(jì)，各國(guó)住院患者發(fā)生藥品不良反應(yīng)的比率在10%～20%，其中有5%的患者因?yàn)椴涣挤磻?yīng)而死亡[9]。由于藥物導(dǎo)致的骨髓抑制現(xiàn)象時(shí)有發(fā)生[10-11]，尤其老年女性發(fā)生不良反應(yīng)的比例更高[12]，并且現(xiàn)代醫(yī)學(xué)認(rèn)為帶狀皰疹發(fā)病與機(jī)體免疫功能有關(guān)。 細(xì)胞免疫學(xué)研究認(rèn)為功能低下和抗原特異性T細(xì)胞減少是機(jī)體不能徹底清除VZV，誘導(dǎo)帶狀皰疹發(fā)生、發(fā)展，導(dǎo)致免疫低下人群，如老年體弱或伴有惡性腫瘤患者的皰疹泛發(fā)或遺留后遺神經(jīng)痛的重要的免疫學(xué)機(jī)制[13-15]。臨床藥師因?qū)紟畎捳畹睦夏耆说挠盟庍M(jìn)行特別監(jiān)護(hù)，并積累經(jīng)驗(yàn)，形成系統(tǒng)的藥學(xué)監(jiān)護(hù)方案。

通過本案例的臨床藥師追蹤，體會(huì)是當(dāng)患者出現(xiàn)白細(xì)胞下降時(shí)，首先篩查導(dǎo)致白細(xì)胞下降的各種可能原因，如果最終排查到可能是藥物引起的，首先是停止使用可能的藥物，下降明顯時(shí)給予G-CSF；如果外周中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)<0.5×109/L時(shí)，給予經(jīng)驗(yàn)性使用抗菌藥物，并給予G-CSF；如果中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)>5×109/L，白細(xì)胞>10×109/L，應(yīng)停止使用G-CSF，防止使用G-CSF過量導(dǎo)致的白細(xì)胞增多癥。對(duì)于老年患者，特別是免疫功能低下的患者，在使用卡馬西平時(shí)，在治療帶狀皰疹性神經(jīng)痛時(shí)除了有很好的治療效果，也有可能引起骨髓抑制的情況，尤其在合并和其他可能引起骨髓抑制的藥物同時(shí)使用時(shí)，更應(yīng)小心，盡量避免同時(shí)使用，并且臨床藥師應(yīng)加強(qiáng)白細(xì)胞的監(jiān)測(cè)，密切觀察患者有無(wú)骨髓抑制等不良反應(yīng)。

此藥品不良反應(yīng)事件提醒我們，卡馬西平的骨髓抑制作用嚴(yán)重，對(duì)正常細(xì)胞有一定毒性，易引起白細(xì)胞和血小板減少，應(yīng)用于老年患者時(shí)要特別關(guān)注。由于大多數(shù)藥品不良反應(yīng)在停藥后均能好轉(zhuǎn)，因此，出現(xiàn)不良反應(yīng)及早停藥，對(duì)癥處理，可以將藥害事件降低到最低限度。

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（收稿日期：2015-10-28 本文編輯：衛(wèi) 軻）