孟泉科

(三門峽職業(yè)技術(shù)學(xué)院 生化工程系，湖北 三門峽 472000)

略論質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)導(dǎo)向的確認(rèn)與驗(yàn)證

孟泉科

(三門峽職業(yè)技術(shù)學(xué)院 生化工程系，湖北 三門峽 472000)

確認(rèn)與驗(yàn)證、藥品質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理被認(rèn)為是藥品GMP規(guī)范的基本管理工具。GMP規(guī)范要求確認(rèn)和驗(yàn)證的范圍和程度應(yīng)經(jīng)過風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估來確定。本文研究認(rèn)為，"確認(rèn)與驗(yàn)證"是為了評(píng)估質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)控制措施的效果所采取的試驗(yàn)、檢驗(yàn)和檢查活動(dòng)，這個(gè)活動(dòng)完成之后，還需要對(duì)質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)控制措施的效果進(jìn)行評(píng)估，及后續(xù)的質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)審核、溝通過程。也就是應(yīng)該在藥品質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理的層面上，將質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理的整個(gè)流程體現(xiàn)到"確認(rèn)與驗(yàn)證"活動(dòng)之中。

確認(rèn)與驗(yàn)證;評(píng)估;質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理

1 風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估確定確認(rèn)與驗(yàn)證范圍這一原則要求的不足之處

根據(jù)藥品GMP規(guī)范[1]，確認(rèn)與驗(yàn)證的基本定義或者要求就是為藥品生產(chǎn)的相關(guān)要素提供一種正式的書面證明，證明該GMP要素按照預(yù)定的處理流程能夠持續(xù)穩(wěn)定的實(shí)現(xiàn)預(yù)定的工藝目的。關(guān)于"確認(rèn)與驗(yàn)證"工作的原則，或者叫做質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)在“確認(rèn)與驗(yàn)證”工作中的應(yīng)用[2-3]，藥品GMP給出的唯一要求，就是“確認(rèn)和驗(yàn)證的范圍和程度應(yīng)經(jīng)過風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估來確定”。

然而，藥品GMP規(guī)范這一條原則性的要求導(dǎo)致了實(shí)施“確認(rèn)與驗(yàn)證”管理一個(gè)不良的趨勢(shì)，就是在實(shí)施"確認(rèn)與驗(yàn)證"的工作中只進(jìn)行質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，通過質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)的評(píng)估來確定“確認(rèn)與驗(yàn)證”的范圍和程度。在"確認(rèn)與驗(yàn)證"實(shí)施過程中的質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理活動(dòng)也僅此而已。造成了確認(rèn)與驗(yàn)證管理體系的先天不足。沒有與驗(yàn)證相關(guān)的具體風(fēng)險(xiǎn)控制措施的落實(shí)、風(fēng)險(xiǎn)控制后的再評(píng)估、風(fēng)險(xiǎn)溝通、風(fēng)險(xiǎn)審核的過程。我們毫不懷疑，在確認(rèn)與驗(yàn)證過程中的質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)控制措施的落實(shí)，也就是確認(rèn)與驗(yàn)證的實(shí)施過程。需要引起我們注意的是，如果沒有后續(xù)的再評(píng)估、溝通、審核過程，在“確認(rèn)與驗(yàn)證”剛開始應(yīng)用的質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估就變得沒有指導(dǎo)意義了。從理論上說，"確認(rèn)與驗(yàn)證"的工作是沒有最終完成的。也就是說，在風(fēng)險(xiǎn)管理的層面上來看，以確認(rèn)與驗(yàn)證為目的的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估的整個(gè)風(fēng)險(xiǎn)管理流程還遠(yuǎn)遠(yuǎn)沒有完成，這肯定不符合藥品GMP關(guān)于藥品質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理的要求。

2 在質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理層面的確認(rèn)與驗(yàn)證定義研究

考慮到有必要將藥品質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理的整個(gè)流程在“確認(rèn)與驗(yàn)證”中落實(shí)，我們提出了"立足于質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理的確認(rèn)與驗(yàn)證"的管理觀點(diǎn)。明確了“確認(rèn)與驗(yàn)證”工作的管理理念應(yīng)是在“確認(rèn)與驗(yàn)證”實(shí)施過程中，完成確認(rèn)與驗(yàn)證報(bào)告之后需要繼續(xù)應(yīng)用包括風(fēng)險(xiǎn)再評(píng)估、溝通、審核過程的全套質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理的理念，就不是單純的用風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估來指導(dǎo)“確認(rèn)和驗(yàn)證的范圍和程度”。在“確認(rèn)與驗(yàn)證”的實(shí)施過程中體現(xiàn)質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理的全過程，包括質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)的評(píng)估、控制、溝通和審核。

風(fēng)險(xiǎn)是危害發(fā)生概率和傷害嚴(yán)重程度的組合。質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)就是不能達(dá)到預(yù)期質(zhì)量指標(biāo)的事件發(fā)生概率及其影響程度的組合。ISPE基礎(chǔ)指南第7卷《基于風(fēng)險(xiǎn)的藥品生產(chǎn)》[4]就引用FDA等官方的報(bào)告說："零風(fēng)險(xiǎn)"的概念并不適用于醫(yī)藥產(chǎn)品。所以，藥品GMP管理的活動(dòng)目的就是要采取措施控制并降低藥品的質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)。這一共識(shí)也就成了各國藥品GMP普遍采取藥品質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理這一工具的依據(jù)。也只有降低并控制了質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)，才有可能持續(xù)的穩(wěn)定的生產(chǎn)出符合預(yù)期質(zhì)量指標(biāo)和預(yù)定用途的藥品。歸根到底的說，“確認(rèn)與驗(yàn)證”是一種藥品質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理過程中所需采取的對(duì)擬采取的質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)控制措施的評(píng)估手段[5]，“確認(rèn)與驗(yàn)證”只是質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理這個(gè)工具的實(shí)施過程的一部分。

藥品GMP規(guī)范把“確認(rèn)與驗(yàn)證”劃分為設(shè)計(jì)確認(rèn)、安裝確認(rèn)、運(yùn)行確認(rèn)、性能確認(rèn)、工藝驗(yàn)證等幾個(gè)階段。當(dāng)然在具體的確認(rèn)與驗(yàn)證管理過程中，包括用戶需求標(biāo)準(zhǔn)(URS)、FAT測(cè)試、SAT測(cè)試等也有可能納入GMP或者GEP管理的范疇。如果我們把這些同"確認(rèn)與驗(yàn)證"相關(guān)的活動(dòng)用質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理的觀念來重新梳理，得到的結(jié)果就變成了各個(gè)階段的“確認(rèn)與驗(yàn)證”都是控制和降低質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)的一個(gè)措施、一個(gè)對(duì)擬采取的藥品質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)控制措施的評(píng)估手段、一個(gè)有正式文件證明的證據(jù)而已。所以"確認(rèn)與驗(yàn)證"就是質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理的一個(gè)步驟，或者說是為了評(píng)估擬采取的藥品質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)控制措施而進(jìn)行的試驗(yàn)、檢驗(yàn)或檢查的一段插曲。在"確認(rèn)與驗(yàn)證"實(shí)施過程中，應(yīng)該對(duì)該項(xiàng)目具體的“質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理”的措施、控制要領(lǐng)、重要的參數(shù)記錄進(jìn)行評(píng)估，確認(rèn)通過這些試驗(yàn)、檢驗(yàn)及檢查的結(jié)果、參數(shù)的監(jiān)控記錄可以有效的評(píng)估所采取的藥品質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)控制措施的實(shí)施效果和所能降低質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)的程度及其有效性，當(dāng)然在“確認(rèn)與驗(yàn)證”完成評(píng)估藥品質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理控制措施所需的記錄、正式證據(jù)的采集后，還需要后續(xù)的控制后的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估、質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)的溝通管理等方面的工作。在質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理角度來看，只有完成后續(xù)的風(fēng)險(xiǎn)控制措施再評(píng)估、質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)的審核及溝通過程，“確認(rèn)與驗(yàn)證”活動(dòng)才是最終完成，才能夠確?！按_認(rèn)與驗(yàn)證”的結(jié)果能得到有效的運(yùn)用，藥品質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)控制措施才能得到很好的貫徹執(zhí)行。

通過這樣的梳理過程，我們可以站在質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理的角度給“確認(rèn)與驗(yàn)證”重新下一個(gè)定義[6]：一種采集評(píng)估藥品質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理擬執(zhí)行的質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)控制措施的效果所需記錄及數(shù)據(jù)證據(jù)的試驗(yàn)、檢驗(yàn)或檢查活動(dòng)，這類活動(dòng)最終形成了一套可以用于評(píng)估藥品質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)控制措施效果及質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)降低程度的正式書面記錄，這種記錄可以證明相關(guān)的藥品質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)得到有效的控制，可以證明采取了相應(yīng)質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)控制措施的這種質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)受控狀態(tài)(也就是持續(xù)驗(yàn)證狀態(tài))下，能夠持續(xù)穩(wěn)定的實(shí)現(xiàn)某個(gè)特定的工藝目的，工藝操作的目的可以滿足預(yù)期的目的或用途。由于所采取的藥品質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)控制措施、所形成的記錄、風(fēng)險(xiǎn)的管理措施等需要與質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)的級(jí)別相適應(yīng)，自然，這種與質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)級(jí)別相適應(yīng)試驗(yàn)、檢驗(yàn)及檢查，也就構(gòu)成了“確認(rèn)與驗(yàn)證”的程度和范圍。這也就是藥品GMP規(guī)范對(duì)“確認(rèn)與驗(yàn)證”的質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理原則的緣由。

3 建立以質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理為基礎(chǔ)的確認(rèn)與驗(yàn)證管理體系的研究

質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)作為藥品GMP管理最基礎(chǔ)的管理理念之一。藥品質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理是最有效的質(zhì)量管理持續(xù)改進(jìn)的工具。應(yīng)該自覺的在其他藥品GMP管理活動(dòng)之中應(yīng)用這一管理理念，而不是單純的應(yīng)用風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估的模板或者式樣，而是要在具體的活動(dòng)之中貫徹從質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估開始的一系列藥品質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理活動(dòng)，還包括風(fēng)險(xiǎn)控制，風(fēng)險(xiǎn)溝通和風(fēng)險(xiǎn)審核。只有做好后續(xù)的風(fēng)險(xiǎn)再評(píng)估、風(fēng)險(xiǎn)溝通和風(fēng)險(xiǎn)審核，質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估活動(dòng)才變得有意義，才能發(fā)揮其應(yīng)有的指導(dǎo)作用。“確認(rèn)與驗(yàn)證”是公認(rèn)的藥品質(zhì)量保證的管理手段之一，我們應(yīng)該在“確認(rèn)與驗(yàn)證”活動(dòng)中應(yīng)用藥品質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理的整個(gè)工作流程，而不是局限于“經(jīng)過風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估來確定確認(rèn)和驗(yàn)證的范圍和程度”。

結(jié)合藥品GMP規(guī)范的確認(rèn)與驗(yàn)證管理要求，質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)導(dǎo)向確認(rèn)與驗(yàn)證管理體系應(yīng)該是這樣設(shè)計(jì)的：

第一部分：質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，對(duì)確認(rèn)與驗(yàn)證對(duì)象進(jìn)行全面的具體描述之后進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，一般來說，包括系統(tǒng)影響性評(píng)估、部件關(guān)鍵性評(píng)估及GMP要素的魚骨圖風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估。在風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估的基礎(chǔ)上，制定關(guān)于校驗(yàn)校準(zhǔn)、確認(rèn)與驗(yàn)證計(jì)劃、設(shè)備維護(hù)保養(yǎng)、取樣及質(zhì)量檢測(cè)計(jì)劃、趨勢(shì)分析計(jì)劃等。

第二部分：確認(rèn)與驗(yàn)證方案，全面落實(shí)第一部分風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估所制定的確認(rèn)與驗(yàn)證計(jì)劃，分為設(shè)計(jì)確認(rèn)、安裝確認(rèn)、運(yùn)行確認(rèn)、性能確認(rèn)四個(gè)階段。這里需要強(qiáng)調(diào)的是，需要納入確認(rèn)與驗(yàn)證范圍的不只是傳統(tǒng)意義上的設(shè)備或者操作要素，而應(yīng)該是GMP所有的要素，包括如操作人員、取樣人員的資質(zhì)確認(rèn)。

第三部分：確認(rèn)與驗(yàn)證記錄模板設(shè)計(jì)。由于確認(rèn)與驗(yàn)證適用的很多記錄是專門設(shè)計(jì)的，所以，需要將確認(rèn)與驗(yàn)證的記錄專門設(shè)計(jì)出來，與確認(rèn)與驗(yàn)證中使用的其他質(zhì)量管理體系的記錄一起組成確認(rèn)與驗(yàn)證所需的記錄資料。上述的記錄設(shè)計(jì)及記錄填寫的設(shè)計(jì)均需要滿足質(zhì)量體系對(duì)記錄管理、文件管理的有關(guān)要求。

第四部分：確認(rèn)與驗(yàn)證報(bào)告的摘要及確認(rèn)與驗(yàn)證報(bào)告。根據(jù)確認(rèn)與驗(yàn)證項(xiàng)目的復(fù)雜程度決定是否需要形成報(bào)告摘要，對(duì)確認(rèn)與驗(yàn)證的測(cè)試、檢查進(jìn)行全面的梳理，必要的數(shù)據(jù)分析、管理要求等。

第五部分：確認(rèn)與驗(yàn)證實(shí)施記錄。在確認(rèn)與驗(yàn)證報(bào)告之后，應(yīng)收錄與驗(yàn)證測(cè)試相關(guān)的所有的記錄資料，如檢查記錄、測(cè)試記錄、檢測(cè)報(bào)告及數(shù)據(jù)的統(tǒng)計(jì)分析資料。必要時(shí)應(yīng)收錄電子資料。

第六部分：確認(rèn)與驗(yàn)證項(xiàng)目的回顧計(jì)劃。因?yàn)橘|(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理需要回顧評(píng)估，所以需要結(jié)合質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估的計(jì)劃，列出具體的關(guān)于校驗(yàn)校準(zhǔn)、維護(hù)保養(yǎng)、取樣及監(jiān)測(cè)、趨勢(shì)分析、驗(yàn)證測(cè)試結(jié)果的回顧評(píng)估計(jì)劃及回顧評(píng)估的有關(guān)要求，給出回顧評(píng)估的應(yīng)用表格。應(yīng)明確需要詳細(xì)了解回顧評(píng)估結(jié)果的部門和人員。

第七部分：確認(rèn)與驗(yàn)證報(bào)告的審核批準(zhǔn)。這一部分應(yīng)包括根據(jù)確認(rèn)與驗(yàn)證結(jié)果需要修訂的文件、記錄的修訂、培訓(xùn)、審核情況，確認(rèn)與驗(yàn)證報(bào)告的審核情況、確認(rèn)與驗(yàn)證測(cè)試過程中關(guān)于變更與偏差的審核情況，制定的再確認(rèn)再驗(yàn)證計(jì)劃等。審核合格后，發(fā)放確認(rèn)與驗(yàn)證合格證書。

通過上述七個(gè)部分的技術(shù)資料的支持，才能完成質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)導(dǎo)向的確認(rèn)與驗(yàn)證管理。換句話說，要建立完善的確認(rèn)與驗(yàn)證管理體系，至少需要從上述七個(gè)方面對(duì)確認(rèn)與驗(yàn)證的管理進(jìn)行全面策劃。驗(yàn)證年度或者再確認(rèn)再驗(yàn)證之前，均應(yīng)按照回顧評(píng)估計(jì)劃的要求，形成回顧評(píng)估的報(bào)告。

[1] 國家食品藥品監(jiān)督管理局藥品認(rèn)證中心組織.藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范(2010年修訂)指南[M].北京：中國醫(yī)藥科技出版社, 2011.

[2] 周 瑜.GMP中設(shè)備設(shè)施的確認(rèn)(驗(yàn)證)和風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估分析[J].醫(yī)藥工程設(shè)計(jì)，2012, 33(2):25-27 .

[3] 王 翔，楊 悅.淺談制藥企業(yè)驗(yàn)證活動(dòng)中風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估的應(yīng)用研究[J].中國藥物評(píng)價(jià)，2013, 30(4):238-242.

[4] 國際制藥工程協(xié)會(huì).ISPE基礎(chǔ)指南第7卷《基于風(fēng)險(xiǎn)的藥品生產(chǎn)》[M].美國佛羅里達(dá)州坦帕市: 國際制藥工程協(xié)會(huì)(ISPE) ,2010.

[5] 石春艷.制藥企業(yè)驗(yàn)證活動(dòng)中風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估的應(yīng)用研究[J].中國科技投資，2014(A16):305.

[6] 石正國.立足于質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理的確認(rèn)與驗(yàn)證[N].醫(yī)藥經(jīng)濟(jì)報(bào)，2014-12-8(A6).

(本文文獻(xiàn)格式：孟泉科.略論質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)導(dǎo)向的確認(rèn)與驗(yàn)證[J].山東化工，2016，45(12)：87-88，91.)

Verification and Validation: on Quality Risk Oriented

Meng Quanke

(Biology and Chemical Engineering Department,Sanmenxia Polytechnic,Sanmenxia 472000,China)

PQRM(pharmaceutical Quality Risk Management) and verification & validation, are considered to be the basic management tool drug GMP specification. The GMP specification presented that range & degree of validation & verification shall be determined by Risk Assessment. This study concluded that, "verification & validation" is a test, examination and inspection activities are undertaken in order to assess the quality of Risk Control Measures' effect, after the completion of this activity, also need to evaluate the effect of Risk Control Measures of Quality Risk, and quality of auditing risk, follow-up communication process. Also it should be in the Quality Risk Management of pharmaceutical, the whole process of Quality Risk Management to reflect the "verification & validation" activities.

verification & validation; quality evaluation; quality risk management

2016-04-07

R95

A

1008-021X(2016)12-0087-02