姜顯亭

（江蘇如皋市中醫(yī)院檢驗科 江蘇如皋 226500）

調(diào)節(jié)性T細胞在腫瘤免疫和腫瘤免疫治療中的作用

姜顯亭

（江蘇如皋市中醫(yī)院檢驗科 江蘇如皋 226500）

腫瘤是當前世界上常見的慢性漸進性疾病，生長速度快，轉(zhuǎn)移性高，治愈性低且易復(fù)發(fā)，給臨床治療造成了極大的困難。當前的治療手段有手術(shù)切術(shù)、化療等方法，但是仍然沒有從根本上提高腫瘤的治愈率。腫瘤局部存在著多種類型的免疫抑制性細胞，其中T細胞通過多種機制抑制免疫細胞的功能，使腫瘤免疫得以逃避。包括分泌顆粒酶和穿孔酶殺傷效應(yīng)細胞、擾亂效應(yīng)細胞的功能、分泌抑制性細胞因子等手段。對于腫瘤治療的突破需要我們通過多種途徑進行，而調(diào)節(jié)T細胞成為腫瘤治療的又一突破口。

調(diào)節(jié)性T細胞 腫瘤免疫 免疫治療

抑制性T細胞的概念是在1975年提出來的，研究中發(fā)現(xiàn)患者腫瘤局部的T細胞規(guī)模不斷擴大，證明T細胞在腫瘤的發(fā)生和發(fā)展過程中具有重要作用。通過動物實驗發(fā)現(xiàn)，每當T細胞在腫瘤中占據(jù)了數(shù)量的優(yōu)勢，腫瘤的生長速度就會加快。2005年的生物實驗中發(fā)現(xiàn)，逆轉(zhuǎn)腫瘤局部的T細胞可以有效的對晚期腫瘤的生長進行抑制。自此，對于腫瘤的治療進入了新的階段。如果調(diào)節(jié)T細胞在腫瘤免疫和腫瘤免疫治療中的作用，就能成功的消除腫瘤或把腫瘤限制在可控范圍內(nèi)。

1 T細胞的種類

T細胞具有多種類型，當前已發(fā)現(xiàn)多種T細胞亞群，如CD4+、CD25+、Th3、CD4+Treg等。根據(jù)臨床觀察，目前腫瘤微環(huán)境中CD4+、CD25+Treg等類型的T細胞最為多見，在多種癌癥中均有發(fā)現(xiàn)，如肺癌、卵巢癌、胃癌、淋巴癌、乳腺癌等。腫瘤局部T細胞產(chǎn)生主要通過4中途徑。①腫瘤微環(huán)境中趨化因子與受體CCR4相結(jié)合，把人體組織結(jié)構(gòu)中自然產(chǎn)生的免疫功能細胞趨化到腫瘤局部形成T細胞；②腫瘤局部的樹突狀細胞自發(fā)誘生T細胞，并能擴增來源于胸腺的T細胞；③腫瘤微環(huán)境中的多種抑制分子對屬突狀細胞的功能進行抑制，并將CD4+、CD25+Treg轉(zhuǎn)化為CD4+、CD25+TregFoxp3，使其成為具有抑制功能的分子；④在腫瘤微環(huán)境下，VEFGF、TGF-1、IL-10等具有調(diào)節(jié)樹突狀細胞分化的功能，而樹突狀細胞能夠誘導(dǎo)T細胞的產(chǎn)生［1］。

2 T細胞免疫抑制原理

T細胞對免疫效應(yīng)的抑制功能是通過多種途徑實現(xiàn)的，總體來說主要包括4個方面。首先是分泌TGF-1、IL-10等天然具有免疫抑制性性能的細胞因子，在免疫細胞抑制性因子依賴的基礎(chǔ)機制上抑制效應(yīng)細胞產(chǎn)生作用；其次，利用顆粒酶和穿孔素對效應(yīng)細胞的殺傷作用實現(xiàn)免疫功能的抑制作用。顆粒酶和穿孔素是對CTL、NK等細胞產(chǎn)生殺傷作用的分子。人體中天然的T細胞不主動分泌顆粒酶，但腫瘤T細胞卻具有高表達顆粒酶的特性。試驗觀察發(fā)現(xiàn)，有顆粒酶缺陷的實驗體能有效的清除機體腫瘤細胞，過繼回輸顆粒酶的實驗體或具有穿孔缺陷的實驗體的T細胞無此作用。可證實顆粒酶和穿孔素是抑制人體免疫功能的主要因素；再次，干擾細胞代謝功，減弱響效應(yīng)細胞的能力。T細胞的生長和與效應(yīng)T細胞的生長需要保持高水平的IL-2，IL-2的大量消耗導(dǎo)致微環(huán)境內(nèi)IL-2短缺，造成效應(yīng)細胞因生長受限而消失。CD39和CD73組成性的表達Foxp3+Treg、CD4+、CD25+T細胞，能夠?qū)釧TP和ADP水解成AMP，產(chǎn)生腺苷。腫瘤微環(huán)境內(nèi)，生產(chǎn)的腺苷與效應(yīng)細胞表面受體A2A結(jié)合，對免疫細胞產(chǎn)生增殖效應(yīng)和抑制作用。此外，通過縫隙連接，T細胞能夠?qū)⒋罅康腸AMP轉(zhuǎn)移到免疫細胞中，產(chǎn)生干擾效應(yīng)，效應(yīng)T細胞代謝紊亂，最后消亡；最后，腫瘤T細胞通過樹突狀細胞影響效應(yīng)細胞［2］。

3 調(diào)節(jié)T細胞在腫瘤免疫治療

T細胞在肌體免疫功能和腫瘤中的重要作用為腫瘤治療提供了新的途徑。T細胞在機體內(nèi)具有較強的免疫抑制作用，限制了人體免疫功能的發(fā)揮，通過消一種腫瘤中的T細胞，可以增強患者的免疫功能和對腫瘤的抗擊能力。早期傳統(tǒng)治療中，消除患者體內(nèi)的腫瘤T細胞是主流思維，但是臨床發(fā)現(xiàn)，患者體內(nèi)的腫瘤T細胞水平會很快恢復(fù)，所以，抑制T細胞的數(shù)量和功能成為治療腫瘤的主要方向。對于腫瘤T細胞的控制手段主要有2種。一種是特異性清除和非特異性清除。CD25抗體可以消除集體內(nèi)T細胞，控制腫瘤的生長，加強人體免疫能力。IL-2和白喉毒素融合蛋白是這一途徑的主要用藥。這一融合蛋白能夠內(nèi)化進IL-2R陽性的細胞內(nèi)，消滅這一細胞。一些化療藥物也具有非特異性清除腫瘤T細胞的功能；第二種是控制T細胞的數(shù)量和功能。這一療法是實現(xiàn)是阻斷腫瘤T細胞趨化分子和受體之間的交互作用，抑制并減少了T細胞向腫瘤局部聚集以及趨化。調(diào)節(jié)T細胞分化的相關(guān)分子抑制T細胞繼續(xù)分化。利腫瘤T細胞對效應(yīng)細胞的抑制作用，提高效應(yīng)細胞對T細胞的閾值，增強免疫功能。如鋅指蛋白A20沉默的樹突狀細胞誘導(dǎo)效應(yīng)細胞會增加效應(yīng)細胞對腫瘤T細胞的抵抗性，阻斷CTLA-4可以提高人體免疫功能，抑制腫瘤T細胞［3］。

4 小結(jié)

腫瘤是當前危害人體的主要疾病，致死率很高，傳統(tǒng)的放射療法等對腫瘤細胞特異性差，造成患者本身正常細胞組織的損害，且對于腫瘤的治療效果也是有限的。所以，需要開拓腫瘤治療的新途徑。而調(diào)節(jié)性T細胞在腫瘤免疫治療成為了當前發(fā)展的熱點。為了更好的抗擊腫瘤，需要我們對此投入更大的研究力度。

［1］高強，邱雙健，樊嘉.CD4～+CD25～+FOXP3～+調(diào)節(jié)性T細胞在腫瘤免疫逃逸中的作用研究進展［J］.中國癌癥雜志，2007，0：657-662.

［2］盧曉婷，劉俊田.CD_4+CD_（25）+調(diào)節(jié)性T細胞在腫瘤免疫及化療方面的研究進展［J］.中國腫瘤臨床，2008，11：656-658+660.

［3］韋俊.IL-27在腫瘤免疫中的作用及紫杉醇水凝膠在腫瘤治療中應(yīng)用的探索［D］.南開大學(xué)，2013.

R73

A

1674-2060（2016）01-0111-01

姜顯亭（1972—），男，漢族，江蘇如皋，現(xiàn)供職于江蘇如皋市中醫(yī)院檢驗科、職稱檢驗技師，本科，研究方向：檢驗專業(yè)。