李明曲楠楠董春柳

（1.哈藥集團(tuán)生物工程有限公司 黑龍江哈爾濱 150025；2.華南農(nóng)業(yè)大學(xué)獸醫(yī)學(xué)院 廣東廣州 510642）

TOC分析方法在制藥設(shè)備清潔驗(yàn)證中的應(yīng)用舉例

李明1曲楠楠1董春柳2

（1.哈藥集團(tuán)生物工程有限公司 黑龍江哈爾濱 150025；2.華南農(nóng)業(yè)大學(xué)獸醫(yī)學(xué)院 廣東廣州 510642）

清潔驗(yàn)證在制藥企業(yè)驗(yàn)證及確認(rèn)中占有重要地位，對(duì)注射用奧美拉唑鈉生產(chǎn)用主要設(shè)備按既定清潔程序進(jìn)行清潔，并用TOC分析儀檢測(cè)清潔驗(yàn)證的樣品，數(shù)據(jù)呈現(xiàn)出較好的重現(xiàn)性，均低于設(shè)立的允許殘留限值，證明該方法適用于制藥設(shè)備的清潔驗(yàn)證，TOC分析方法能夠檢測(cè)全部有機(jī)物污染程度，為清潔驗(yàn)證提供了保障。

TOC 清潔驗(yàn)證GMP 奧美拉唑

1993年，美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局FDA的《檢測(cè)指南》對(duì)清潔驗(yàn)證就做出了相關(guān)規(guī)定；1999年，歐盟化學(xué)工業(yè)委員會(huì)（CEFIC）的原料藥委員會(huì)（APIC）頒布了原料藥工廠清潔驗(yàn)證指南。2011年3月1日，新版GMP正式實(shí)施，在誠(chéng)實(shí)守信的基礎(chǔ)上，新版GMP再一次為制藥行業(yè)制定了大量新的標(biāo)準(zhǔn)。第一百四十三條新增了清潔驗(yàn)證規(guī)定：“清潔方法應(yīng)該經(jīng)過(guò)驗(yàn)證，證實(shí)其清潔的效果，以有效防止污染和交叉污染。清潔驗(yàn)證應(yīng)當(dāng)綜合考慮設(shè)備使用情況、所使用的清潔劑和消毒劑、取樣方法和位置以及相應(yīng)的取樣回收率、殘留物的性質(zhì)和限度、殘留物檢驗(yàn)方法的靈敏度等因素［1］?！毙掳鍳MP對(duì)清潔驗(yàn)證的闡述，說(shuō)明我國(guó)藥品監(jiān)督管理部門對(duì)清潔的過(guò)程和結(jié)果的重視。

近幾年來(lái)，SFDA在GMP常規(guī)檢查及飛行檢查中均以GMP為依據(jù)，對(duì)藥品生產(chǎn)設(shè)備的清潔驗(yàn)證進(jìn)行了重點(diǎn)檢。參考以往我們經(jīng)常使用的淋洗水法和棉簽擦拭法，我們展開(kāi)了本次驗(yàn)證，對(duì)于驗(yàn)證樣品，我們采取TOC分析方法進(jìn)行檢測(cè)。

1 儀器與試劑

Sievers900實(shí)驗(yàn)室型TOC分析儀（GE公司）

注射用水（哈藥集團(tuán)生物工程有限公司）

奧美拉唑標(biāo)準(zhǔn)品（中國(guó)食品藥品檢定研究院，100257-201305，100mg，94.8%）

2 實(shí)驗(yàn)內(nèi)容

2.1 TOC測(cè)定奧美拉唑標(biāo)準(zhǔn)曲線

用奧美拉唑標(biāo)準(zhǔn)品配成0.948、0.474、0.237、0.1185、0. 05925mg·L-1的標(biāo)準(zhǔn)溶液（配制標(biāo)準(zhǔn)溶液使用空白試劑水），用TOC分析儀檢測(cè)各標(biāo)準(zhǔn)溶液得到測(cè)定值0.5435、0.2785、0.1372、0.0621、0.0333，建立TOC測(cè)定值與奧美拉唑含量之間的線性關(guān)系y=1. 7308+0.0023（R2=0.9996）。

由此可以看出TOC的測(cè)定結(jié)果與注射用奧美拉唑鈉標(biāo)準(zhǔn)溶液的濃度存在良好的線性關(guān)系。

2.2 清潔驗(yàn)證中注射用奧美拉唑鈉允許殘留限值計(jì)算

美國(guó)FDA于1993年發(fā)布的《清潔驗(yàn)證檢查指南》［2］并沒(méi)有對(duì)殘留限值作出明確的規(guī)定，僅提出10×10-6生物活性水平（如普通治療劑量的千分之一）或者感官水平作為參考標(biāo)準(zhǔn)。我國(guó)FDA在2011年出版的《藥品GMP指南》中也參考美國(guó)及歐盟標(biāo)準(zhǔn)提出了兩個(gè)標(biāo)準(zhǔn)，10ppm與最低日治療劑量的千分之一［3］。本次驗(yàn)證選擇10ppm計(jì)算產(chǎn)品殘留限度。

2.2.1 淋洗水法殘留限值計(jì)算

對(duì)配劑罐、管路淋洗水使用量為200L，則前一產(chǎn)品允許殘留量（mg）=10mg·kg-1×下一批最小批量（40kg）/淋洗水量（200L）=2. 0mg·L-1。

2.2.2 棉簽擦拭發(fā)殘留限值計(jì)算

對(duì)不銹鋼盤采用棉簽擦拭法進(jìn)行清潔驗(yàn)證，注射用奧美拉唑鈉允許殘留量（mg）=10mg·kg-1×下一批最小批量（40kg）×擦拭面積（0.0025m2）/料液接觸面積（28.16m2）/浸泡液體積（0.01L）=3. 55mg·L-1。

2.3 連續(xù)進(jìn)行三批清潔驗(yàn)證結(jié)果

第一批生產(chǎn)生產(chǎn)結(jié)束后按照既定清潔程序?qū)ιa(chǎn)設(shè)備進(jìn)行清潔，清潔后進(jìn)行取樣檢測(cè)，配劑罐、管路淋洗液T O C測(cè)定值為0. 5454，扣除背景注射用水TOC：0.0238ppm后，按線性公式計(jì)算對(duì)應(yīng)奧美拉唑含量為0.9051mg·L-1，清潔驗(yàn)證合格；不銹鋼盤盤角擦拭取樣T O C測(cè)定值為0.3 1 0 7 p p m，扣除背景注射用水T O C：0. 0238ppm后，按線性公式計(jì)算對(duì)應(yīng)奧美拉唑含量為0.4989mg·L-1。

第二批生產(chǎn)生產(chǎn)結(jié)束后按照既定清潔程序?qū)ιa(chǎn)設(shè)備進(jìn)行清潔，清潔后進(jìn)行取樣檢測(cè)，配劑罐、管路淋洗液T O C測(cè)定值為0. 5869，扣除背景注射用水TOC：0.0213ppm后，按線性公式計(jì)算對(duì)應(yīng)奧美拉唑含量為0.9812mg·L-1，清潔驗(yàn)證合格；不銹鋼盤盤角擦拭取樣T O C測(cè)定值為0.2 8 8 9 p p m，扣除背景注射用水T O C：0. 0213ppm后，按線性公式計(jì)算對(duì)應(yīng)奧美拉唑含量為0.4655mg·L-1。

第三批生產(chǎn)生產(chǎn)結(jié)束后按照既定清潔程序?qū)ιa(chǎn)設(shè)備進(jìn)行清潔，清潔后進(jìn)行取樣檢測(cè)，配劑罐、管路淋洗液T O C測(cè)定值為0. 5390，扣除背景注射用水TOC：0.0202ppm后，按線性公式計(jì)算對(duì)應(yīng)奧美拉唑含量為0.9002mg·L-1，清潔驗(yàn)證合格；不銹鋼盤盤角擦拭取樣T O C測(cè)定值為0.3 0 3 3 p p m，扣除背景注射用水T O C：0. 0202ppm后，按線性公式計(jì)算對(duì)應(yīng)奧美拉唑含量為0.4923mg·L-1。

3 結(jié)論

清潔驗(yàn)證中各待檢樣品中奧美拉唑含量均分別低于相應(yīng)取樣方法的允許殘留限度，表明按既定清潔程序?qū)υO(shè)備進(jìn)行清潔能夠符合G M P要求。

4 討論

自1993年起，業(yè)內(nèi)一直在使用HPLC，ELISA等專屬性較強(qiáng)的方法來(lái)檢測(cè)殘留物，2005年，F(xiàn)DA提出制藥行業(yè)TOC方法檢測(cè)清潔后的殘留物是可行的，自此，很多公司發(fā)現(xiàn)了TOC分析廣泛高靈敏度成本低的優(yōu)越性。

目前，TOC分析方法尚未被廣泛使用，其應(yīng)用范圍也僅僅局限于清潔驗(yàn)證。隨著法規(guī)條例的不斷補(bǔ)充，TOC分析方法的重要性也會(huì)逐漸像其它方法和技術(shù)一樣。正因?yàn)槿绱?，為使TOC分析方法在制藥行業(yè)發(fā)揮最大的作用，仍需我們制藥人進(jìn)一步探索、研究。

［1］.中華人民共和國(guó)衛(wèi)生部《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（2010年修訂）》（第一百四十三條），P26。

［2］.美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局《清潔驗(yàn)證檢查指南》，1993。

［3］.國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局藥品認(rèn)證管理中心《藥品GMP指南口服固體制劑》，2011，181。

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