毛 婷，路 勇，姜 潔，張衛(wèi)民，馮 楠（北京市食品安全監(jiān)控和風險評估中心，北京 100041）

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食品安全未知化學性風險快速篩查確證技術(shù)研究進展

毛 婷，路 勇，姜 潔，張衛(wèi)民，馮 楠
（北京市食品安全監(jiān)控和風險評估中心，北京 100041）

摘 要：食品安全未知化學性風險，指食品安全標準規(guī)定之外的、尚未被認知的化學性風險隱患，是當前影響食品安全的重要問題，也是食品安全監(jiān)管的重點。本文從通用型前處理技術(shù)、高通量儀器篩查確證技術(shù)以及篩查確證數(shù)據(jù)庫三方面，系統(tǒng)闡述食品安全未知化學性風險快速篩查確證技術(shù)的現(xiàn)狀和成果，并對該領(lǐng)域未來的研究趨勢作出展望。

關(guān)鍵詞：食品安全未知化學性風險；通用型前處理技術(shù)；高通量儀器篩查確證技術(shù)；數(shù)據(jù)庫

引文格式：

毛婷,路勇,姜潔,等.食品安全未知化學性風險快速篩查確證技術(shù)研究進展[J].食品科學,2016,37(5):245-253.

MAO Ting,LU Yong,JIANG Jie,et al.Recent advances in rapid screening and confirmation methods for the risk of unknown chemical substances in foods[J].Food Science,2016,37(5):245-253.(in Chinese with English abstract)DOI:10.7506/spkx1002-6630-201605043.http://www.spkx.net.cn

食品安全未知化學性風險指食品安全標準規(guī)定之外的、尚未被認知的化學性風險隱患。其主要來源有三方面：一是食品行業(yè)誠信道德體系建設(shè)滯后，某些從業(yè)者在食品生產(chǎn)加工過程中添加非食用物質(zhì)、濫用農(nóng)獸藥和食品添加劑等；二是食品新原料、新添加劑、新包裝材料、新生產(chǎn)技術(shù)工藝的不合理應(yīng)用、不可預(yù)測的環(huán)境污染以及食品技術(shù)性制假售假手段的不斷翻新，帶來新的食品安全問題；三是食品供應(yīng)鏈的全球化、復(fù)雜化大大增加了引入新食品安全風險的可能性[1]。食品安全未知化學性風險不可預(yù)測、復(fù)雜多變，有的甚至發(fā)展為區(qū)域性、系統(tǒng)性和全行業(yè)風險，嚴重影響社會經(jīng)濟穩(wěn)定，如“三聚氰胺事件”、“臺灣塑化劑事件”、“新西蘭奶粉雙氰胺事件”等。對食品安全未知化學性風險實施有效監(jiān)控成為各國食品安全監(jiān)管部門工作的重點和難點，也是衡量一個國家食品安全科技發(fā)展水平的重要標志。

食品安全未知化學性風險快速篩查確證技術(shù)是利用檢驗檢測手段，快速篩查并精準確認出未知風險涉及的有毒有害化學物質(zhì)，由此實施相應(yīng)控制行為，避免風險的蔓延。近年來，國內(nèi)外不少研究者以實現(xiàn)高通量、高靈敏度、高準確性的篩查確證為主線，通過學科融合和協(xié)同創(chuàng)新，綜合運用分析化學、數(shù)學統(tǒng)計學、信息學等多學科前沿手段，加大對通用型前處理技術(shù)、高通量儀器篩查確證技術(shù)和針對性強、信息量大的篩查確證數(shù)據(jù)庫的攻關(guān)，促使食品安全未知化學性風險篩查確證手段更加先進、方法更加完善、效能更加突出。本文全面分析和評價了國內(nèi)外現(xiàn)有食品安全未知化學性風險快速篩查確證技術(shù)，對該領(lǐng)域未來的研究趨勢提出建議并作出展望，為使政府相關(guān)部門能更加高效監(jiān)控食品安全未知化學性風險提供一定的參考意見。

1　通用型前處理技術(shù)

食品安全未知化學性風險涉及的有害物質(zhì)往往是尚未被監(jiān)測到的、不在食品檢測標準范圍內(nèi)的化學物質(zhì)，故前處理技術(shù)必須具備通用性，確保盡可能多的不同種類、不同理化性質(zhì)的物質(zhì)被提取、凈化。目前這類通用型技術(shù)主要包括快速、簡便、便宜、高效、耐用及安全的樣品處理技術(shù)（quick,easy,cheap,effective,rugged,and safe，QuEChERS）[2-3]、分級提取凈化技術(shù)[4]、固相微萃取技術(shù)（solid phase microextraction，SPME）[5]、在線固相萃取技術(shù)（on-line solid-phase extraction，on-line SPE）[6]以及渦流色譜技術(shù)（turbulent flow chromatography，TFC）[7]。

QuEChERS方法是在基質(zhì)固相分散萃取方法基礎(chǔ)上建立的一種更通用的方法。傳統(tǒng)的QuEChERS方法一般采用乙腈、乙酸乙酯等提取樣品，加入硫酸鎂、氯化鈉、氯化鎂等或鹽類混合物促使樣品鹽析分層，上清液加入N-丙基乙二胺（primary secondary amine，PSA）、C18、佛羅里硅土、石墨化炭黑等吸附劑和無水硫酸鎂凈化分離后進行儀器分析。QuEChERS方法廣泛應(yīng)用于蔬菜、水果、谷物等食品中農(nóng)藥多殘留的檢測，可對數(shù)百種農(nóng)殘進行同步分離凈化[8-9]，并成為美國分析化學家協(xié)會（Association of Official Analytical Chemists，AOAC）的官方檢測方法和歐洲標準化委員會的標準方法。

近年來，QuEChERS方法運用范圍得到進一步拓展，可同步篩查牛奶、雞肉、魚肉、蝦肉、動物組織等樣品中十幾種至數(shù)十種獸藥，覆蓋磺胺類、喹諾酮類、四環(huán)素類、苯并咪唑類、阿維菌素類、激素類等[3,10-13]。動物源性樣品基質(zhì)復(fù)雜，其中脂肪、蛋白質(zhì)含量高，一些樣品中還存在陽離子等雜質(zhì)，干擾較大。因此，在運用QuEChERS方法進行獸藥多殘留提取凈化時，通常需結(jié)合實際樣品情況對提取或凈化程序加以改進，以確保不同類別、理化性質(zhì)存在差異的物質(zhì)均有較好回收率。研究表明，控制pH值對提取步驟非常重要，在酸性條件下提取，可提高獸藥的回收率[10]。對于乳制品，使用加入Na2EDTA的酸性乙腈（含體積分數(shù)為1%的甲酸）作為提取液，既不影響磺胺類、喹諾酮類等獸藥提取效率，還可抑制四環(huán)素類與樣品中陽離子的螯合，增強土霉素、金霉素和四環(huán)素的提取效果[11]。而乙腈中加水則可加大均質(zhì)樣品的分散程度，提高回收率[3]。Abdallah等[3]用QuEChERS方法對動物組織中22 種極性差別較大的磺胺類藥物及其代謝物進行提取時，比較了酸化水、乙腈、甲醇和三者的混合物的提取效果，最終確定乙腈和水體積比為75∶25時，磺胺類藥物及其代謝物均有較好的回收率。在凈化劑選取方面，PSA通常用于去除提取液中的脂類和糖類物質(zhì)；C18及中性氧化鋁具有良好的除脂能力，但C18對一些獸藥如喹諾酮類有吸附作用；石墨化炭黑用于去除葉綠素和類胡蘿卜素等色素成分，對含苯環(huán)官能團的化合物有較強的吸附作用，較少用于動物源性樣品[12]。研究者可根據(jù)樣品基質(zhì)和目標化合物情況，開展優(yōu)化實驗，選取單一凈化劑或凈化劑組合以到達最佳效果。此外，β-受體激動劑類獸藥在動物組織中呈結(jié)合態(tài)和游離態(tài)2 種形態(tài)，需采用酶解方法使結(jié)合態(tài)轉(zhuǎn)化為游離態(tài)從而測定殘留總量。對于這類獸藥，運用QuEChERS方法受到一定限制。

除農(nóng)獸藥殘留外，QuEChERS方法還被報道用于檢測水產(chǎn)品中多環(huán)芳烴類、貝類毒素和嬰幼兒谷基輔助食品中真菌毒素等多殘留檢測[2,14-15]。提取劑以乙腈或乙腈-水體系效果較好，真菌毒素在堿性溶劑中穩(wěn)定性變差，其提取液為酸性時可進一步增加回收率[15]；凈化時通常選用C18吸附劑，而對脂肪含量高的樣品則采用Florisil和C18的混合萃取劑效果更佳[2]。

分級提取凈化技術(shù)主要利用不同性質(zhì)的溶劑和凈化方法對樣品進行分級提取和凈化，涵蓋了由非極性到強極性的化合物提取范圍。研究者一般按照弱極性、中等極性、強極性3 個組別，在提取方面，采用親脂性溶劑（正己烷等）、中等極性溶劑（乙腈乙酸、乙腈等）、親水性溶劑（甲醇-氨水、有機溶劑含量較低的水溶液等）逐一提??；在凈化方面，每一級對應(yīng)的凈化手段也不盡相同。根據(jù)該級提取物化學性質(zhì)的特點，選取凝膠滲透色譜凈化、固相萃取等不同方式，使各級凈化方法適用于化合物范圍的并集，以避免凈化過程造成未知添加物的丟失[4,16]。與QuChERS方法相比較，分級提取凈化技術(shù)更適合同步分析極性范圍差別大的多種化合物，如禁、限用合成色素、動物源性食品中有機小分子污染物等[4,16-17]。

SPME是在一根纖細的熔融石英纖維表面涂布一層高分子聚合物作為萃取介質(zhì)，將萃取頭直接浸入樣品溶液或插入密閉樣品瓶中頂空進行萃取[5]?，F(xiàn)有研究多采用頂空固相微萃取與氣相色譜質(zhì)譜聯(lián)用法同步分析復(fù)雜基體中多類揮發(fā)性或半揮發(fā)性物質(zhì)，也可用于食品包裝材料中揮發(fā)性未知物的篩查[18-19]。磁力攪拌棒吸附萃?。╯tir bar sorptive extraction，SBSE）是在SPME基礎(chǔ)上發(fā)展的一項新技術(shù)，具有更大的固定相體積、更低的檢出限和更高的回收率[18]，已運用于果蔬、嬰幼兒食品、飲料、果醬等食品樣品中揮發(fā)性化合物、農(nóng)藥和防腐劑的檢測[20-23]。受限于商業(yè)化涂層，該技術(shù)現(xiàn)階段主要用于非極性和弱極性化合物的吸附萃取，還需進一步研發(fā)新的涂層、萃取模式和裝置，以適用于極性物質(zhì)的分析，以及不同性質(zhì)（如沸點、極性） 物質(zhì)的同步分析[21,24]。

on-line SPE是通過閥切換實現(xiàn)的一種樣品在線富集和凈化技術(shù)，通常配有兩個泵。樣品先通過自動進樣器連續(xù)注入到在線固相萃取小柱上，用于樣品的萃取富集和凈化，再用上樣泵流動相進行梯度凈化后，通過閥切換用分析泵流動相將待測物沖洗至分析柱上進行分析[25]。該法常與液相色譜、液相色譜串聯(lián)質(zhì)譜、氣相色譜-質(zhì)譜聯(lián)用，主要用于飲用水、飲料等液體樣品中農(nóng)殘、環(huán)境污染物的高通量分析，也用于牛排、豬排等熟食中多環(huán)芳烴和醛類的分析[6,25-26]。on-line SPE主要有減少操作步驟、縮短分析時間、提高方法的重現(xiàn)性和靈敏度等優(yōu)點，適用于萃取條件較成熟的前處理方法，不適于條件還需優(yōu)化、過程需人工干預(yù)的情況。

TFC技術(shù)進一步發(fā)展了on-line SPE，其運用渦流擴散和化學作用相結(jié)合的原理，排除大分子干擾物，目標分析物被保留在固相萃取柱上，最終洗脫至液相系統(tǒng)進行分離測定或直接進質(zhì)譜測定。該技術(shù)應(yīng)用模式有：單柱模式、雙柱模式和多柱模式，以雙柱模式較多[7,27]（圖1）。該技術(shù)最先運用于生物樣品的前處理[28]，現(xiàn)已逐步運用于牛奶、蜂蜜等樣品中獸藥殘留、多酚物質(zhì)的檢測[27,29-30]。王彩娟[7]建立了一種基于渦流色譜凈化原理的在線分析方法，用于牛奶中磺胺類、大環(huán)內(nèi)酯類、喹諾酮類、β-內(nèi)酰胺類、苯并咪唑類、四環(huán)素類、鎮(zhèn)靜劑類和激素類等共88 種藥物的同時檢測。研究中詳細討論了吸附劑、上樣溶劑、上樣流速、洗脫溶劑優(yōu)化選擇過程，采用Cyclone（50.0 mm×1.0 mm）柱為凈化柱；上樣溶劑為水；上樣流速為4 mL/min；洗脫溶劑為體積分數(shù)0.1%的甲酸-乙腈（體積比為4∶6）時分析物均得到最好的保留和提取。

圖1　雙柱模式渦流色譜技術(shù)原理圖[[2277]]Fig.1 Turboflow technology in a coupled-column mode[27]

在未知化學性風險快速篩查實際工作中往往聯(lián)合使用上述方法，對樣品進行全面的、非選擇性的提取，防止未知物的丟失，但同時也帶來了基質(zhì)效應(yīng)，使分析背景更為復(fù)雜。因此，在后續(xù)進行的儀器分析方面，需采用高通量高分辨檢測技術(shù)，既可同時篩查多類物質(zhì)，也能降低樣品基質(zhì)的干擾。

2　高通量儀器篩查確證技術(shù)

傳統(tǒng)的用于未知物鑒別的方法包括紅外光譜法、紫外光譜法、質(zhì)譜法以及核磁共振技術(shù)（nuclear magneticresonance，NMR）。紅外光譜、紫外光譜雖然在食品摻假和食品中未知物質(zhì)篩查方面有一定運用[31-34]，但總體而言受基質(zhì)干擾較為明顯，痕量成分分析時的可靠性、靈敏度和選擇性有待提高[33]。高分辨質(zhì)譜質(zhì)量范圍寬、分辨率和質(zhì)量測量精度較高，并且在全掃描的模式下，也有極高的靈敏度，在一次運行中可實現(xiàn)幾百種甚至上千種物質(zhì)的篩查[35]，成為食品安全化學性未知風險快速篩查的重要手段。此外，核磁共振技術(shù)特別是核磁共振氫譜在測定有機化合物結(jié)構(gòu)信息時，具有無破壞性、無偏向性以及測定快速等特點[36]，這種無歧視的測量允許檢驗人員在篩查樣品時事先假設(shè)樣品中存在任何性質(zhì)的污染。因此，該方法被一些學者結(jié)合模式識別的方法用來檢測惡意和意外污染[37]。故有必要對質(zhì)譜以及核磁共振技術(shù)進行探討。

2.1質(zhì)譜技術(shù)

2.1.1基于飛行時間質(zhì)譜（time-of-flight mass spectrometry，TOF-MS）的快速篩查確證技術(shù)

TOF-MS分辨率在10 000 FWHM以上，超高分辨的TOF-MS產(chǎn)品的分辨率能達到60 000 FWHM。TOF-MS質(zhì)量精度在3×10－6以內(nèi)。但僅使用TOF-MS獲得的化合物碎片信息有限，影響了對復(fù)雜基質(zhì)中未知物的結(jié)構(gòu)解析[35]。因此，常用飛行時間質(zhì)譜與四極桿質(zhì)譜、離子阱質(zhì)譜聯(lián)用，進一步獲得MS2甚至MSn信息，提高未知物鑒定的可靠性。

四極桿飛行時間質(zhì)譜（quadrupole-TOF-MS）是將四極桿質(zhì)譜與飛行時間質(zhì)譜進行串聯(lián)，在選擇性離子檢測模式下，四極桿將單一選擇性目標離子送入兩質(zhì)譜間的碰撞活化室，通過碰撞誘導(dǎo)解離（collision-induced dissociation，CID），加速后進入TOF離子漂移管，實現(xiàn)質(zhì)量分離[38]。Thurman等[39]首次建立了聯(lián)合使用高效液相色譜-四極桿飛行時間質(zhì)譜（LC-Q-TOF-MS）和高效液相色譜-離子阱質(zhì)譜（high performance liquid chromatography-ion trap mass spectrometry，HPLC-IT-MS），結(jié)合商業(yè)化數(shù)據(jù)庫（如默克索引或ChemIndex數(shù)據(jù)庫）對西紅柿中未知農(nóng)藥篩查鑒定的方法。其實驗步驟為：1）利用Q-TOF-MS在全掃描模式下獲得未知物的準確質(zhì)量數(shù)和元素組成信息，利用軟件推斷出質(zhì)量誤差3×10－6內(nèi)的分子式，并結(jié)合元素組成和同位素豐度進一步縮小候選物范圍；2）根據(jù)分子式利用商業(yè)化數(shù)據(jù)庫進行比對檢索，初步鎖定化合物；3）利用HPLC-IT-MS獲得碎片離子的裂解途徑信息，與Q-TOF-MS的CID質(zhì)譜圖比對，以驗證Q-TOF-MS檢測結(jié)果的合理性；4）綜合分析上述結(jié)果確定物質(zhì)結(jié)構(gòu)。Picó等[40]采用超高效液相色譜串聯(lián)四極桿飛行時間質(zhì)譜（UPLC-Q-TOF-MS）對梨提取物中的多菌靈、抑霉唑和乙氧喹進行了篩查和確證分析，通過精確質(zhì)量數(shù)測定和碎片離子信息確認實現(xiàn)了目標化合物的準確鑒定。在篩查分析時還發(fā)現(xiàn)了塑料和乳膠添加劑，該化合物可能來源于包裝材料的遷移，展現(xiàn)了Q-TOF-MS對未知物和代謝物的分析能力。Nerin等[19]利用UPLC-Q-TOF-MS對食品包裝材料中未知風險進行篩查。在低碰撞能量下獲取物質(zhì)母離子信息，推斷準確質(zhì)量數(shù)，與ChemSpider商業(yè)化譜庫檢索比對，并結(jié)合高碰撞能量下該物質(zhì)二級質(zhì)譜圖中化合物碎片信息確認未知物為可能來自膠黏劑的環(huán)內(nèi)酯物質(zhì)。

總體而言，影響Q-TOF-MS定性準確性的因素包括電離方式、離子化參數(shù)如錐孔電壓、臨界電壓、碰撞能量及質(zhì)量窗口范圍[19]、質(zhì)量誤差等。在定量方面，Q-TOF-MS曾被詬病動態(tài)范圍較窄，僅在兩個數(shù)量級內(nèi)保持良好的線性[40]。隨著Q-TOF-MS技術(shù)進一步完善和發(fā)展，目前Q-TOF-MS能在4～5 個數(shù)量級內(nèi)保持良好的線性，對大多數(shù)物質(zhì)的檢出限可達μg/kg。但與三重四極桿質(zhì)譜相比，Q-TOF-MS定量靈敏度稍差一些。

離子阱飛行時間質(zhì)譜（IT-TOF-MS）將離子阱質(zhì)譜與飛行時間質(zhì)譜進行串聯(lián)，把離子阱多級碎裂功能與飛行時間質(zhì)譜高分辨率、高質(zhì)量精度相結(jié)合，對復(fù)雜基質(zhì)中的未知化合物具有較強的結(jié)構(gòu)鑒定能力。胡莉等[41]聯(lián)合運用紫外-可見分光光度計、超快速液相色譜儀-二極管陣列檢測器-離子阱-飛行時間串聯(lián)質(zhì)譜儀（UFLCPDA-MS-IT-TOF）對“染色橙子”中的未知著色劑進行鑒定。首先通過紫外光譜獲得未知著色劑特征吸收波長信息。結(jié)合該信息，利用液相色譜分離，二極管陣列檢測器（photo-diode array，PDA）分析可知其出峰時間。以此為基礎(chǔ)，質(zhì)譜檢測判斷未知著色劑與其他干擾物質(zhì)是否分離。在確定分離后，對未知著色劑進行多級質(zhì)譜分析，得到其分子離子峰和五級質(zhì)譜碎片，推導(dǎo)獲得該物質(zhì)裂解途徑，并使用分子式軟件預(yù)測未知著色劑分子式。綜合分析上述結(jié)果，最后定性用于“染色橙子”的未知著色劑為“橘紅2號”。

2.1.2基于靜電場軌道阱高分辨質(zhì)譜（orbitrap mass spectrometry，orbitrap-MS）的快速篩查確證技術(shù)

對于基質(zhì)復(fù)雜的樣品如肉制品等進行篩查時，復(fù)雜背景的干擾和一些等壓物的共流出，影響了未知化合物的質(zhì)量測量準確度，需要分辨率更高的檢測手段[42]。Orbitrap-MS是一種新型的高分辨質(zhì)量分析器，其分辨率超過100 000 FWHM，質(zhì)量精度在2×10－6以內(nèi)[43-46]。相較TOF-MS，Orbitrap-MS能夠更好地區(qū)分背景基質(zhì)干擾物，降低對樣品前處理的要求，故越來越多的研究者致力于運用其開展肉制品、乳制品和蜂蜜等樣品中未知風險快速篩查確證技術(shù)的研究[42,47]。目前運用較多的Orbitrap-MS主要有四極桿靜電場軌道阱組合質(zhì)譜（Q exactive orbitrap MS）和線性離子阱靜電場軌道阱組合質(zhì)譜（linear-ion trap/orbitrap high resolution mass specyrometry，LTQ orbitrap MS）。

Q Exactive Orbitrap系統(tǒng)是將四極桿質(zhì)譜的離子過濾與Orbitrap高分辨準確質(zhì)量數(shù)測量技術(shù)相結(jié)合，在一定程度上改善了高分辨質(zhì)譜的定量效果，同時提供高達140 000 FWHM的分辨率，不僅可對復(fù)雜基質(zhì)中未知化合物和代謝物進行篩選、鑒定，還可獲得有較高靈敏度的定量結(jié)果[48]。對于未知物的鑒定，可先采用Q Exactive的正負切換不分段全掃描模式，一次進樣同時采集不同離子化極性下的數(shù)據(jù)，以兼顧各種不同的化合物，采集盡可能多的物質(zhì)。再由高能誘導(dǎo)裂解（higher energy collision induced dissociation，HCD）碎裂后獲得豐富的碎片離子信息，用于結(jié)構(gòu)鑒定。根據(jù)精確質(zhì)量數(shù)、同位素分布、二級質(zhì)譜圖相關(guān)性等，多角度對未知物進行定性分析[46]。然而，在優(yōu)化質(zhì)譜條件時，分辨率太高會使靈敏度受到影響。因此，分析樣品時，分辨率的選擇上應(yīng)與靈敏度平衡，一般在70 000 FWHM時即可獲得高分辨率，又能達到較高的靈敏度。

不少研究者將Q Exactive Orbitrap用于農(nóng)獸藥及其代謝物的快速篩查確證中。Jia Wei等[49]利用液相色譜-電噴霧-四極桿-Orbitrap高分辨率質(zhì)譜（UPLC-ESI-QOrbitrap）建立了同時分析嬰兒食品中333 種農(nóng)藥和藥物殘留的方法，并利用基質(zhì)加標曲線消除了基質(zhì)對鹽酸左旋咪唑、阿苯達唑等物質(zhì)的影響，該方法線性范圍為0.1～1 000 μg/kg，最低檢出限為0.01～5.35 μg/kg。利用該方法在一些樣品中篩查出替米考星、芬苯達唑、酒石酸泰樂菌素和噻菌靈。Vanhaecke等[42]建立了利用Q Exactive Orbitrap篩查肉制品中合成類固醇類激素的方法，認為在50 000 FWHM時該方法的靈敏度、檢出限接近運用三重四極桿質(zhì)譜（triple quadrupole mass spectroscopy，QqQ-MS）的檢測結(jié)果。一些研究者還注意到Q Exactive Orbitrap分析時會出現(xiàn)離子抑制現(xiàn)象，主要由于其離子源后起離子聚焦作用的C-trap捕捉到大量基質(zhì)中的多電荷蛋白質(zhì)而過飽和，引起低質(zhì)量離子的損失[50-51]。這種現(xiàn)象可通過優(yōu)化前處理過程或利用基質(zhì)曲線校正解決。Bignardi等[52]運用UPLC-ESI-Q-Orbitrap對聚碳酸酯塑料制成的食品接觸材料中有毒有害物質(zhì)進行目標分析和非目標分析，識別降解產(chǎn)物、有機著色劑等。為達到分析目的，采用數(shù)據(jù)依賴性采集下正負切換全掃描模式，識別溶劑黃184、溶劑黃232、溶劑紅179和溶劑紅135這4 種有機染料以及雙酚A聚碳酸酯溶解產(chǎn)物。

LTQ Orbitrap兼有離子阱和高分辨質(zhì)譜檢測的能力，離子阱的多級質(zhì)譜可得到結(jié)構(gòu)碎片，高分辨譜圖可得到分子式，對于異構(gòu)體和結(jié)構(gòu)類似物的鑒定提供了全面的數(shù)據(jù)[45]。故LTQ-Orbitrap-MS 在同分異構(gòu)體的確證上具有突出優(yōu)勢。Lehner等[53]運用LTQ-Orbitrap分析嬰幼兒食品中真菌毒素并同時篩選200 種代謝物，還針對大量的潛在代謝物開發(fā)了同時篩選方法，展示了LTQ-Orbitrap在分析未知物方面的能力。

2.1.3未知化學性風險質(zhì)譜篩查確證工作流程

對樣品中未知化學性風險進行質(zhì)譜篩查確證時，通常工作流程為：1）利用通用型前處理技術(shù)對樣品提取凈化后，采用高分辨質(zhì)譜在全掃描方式下得到未知化合物的一級質(zhì)譜圖，包含精確分子質(zhì)量、同位素分布（如碳、氯、溴、硫等元素）等信息；2）采取CID模式，進一步獲得未知化合物的二級質(zhì)譜，包含碎片離子信息。根據(jù)一級質(zhì)譜結(jié)果結(jié)合保留時間、同位素分布、化合物裂解規(guī)律等，與商業(yè)化譜庫或自建數(shù)據(jù)庫檢索比對，對復(fù)雜背景下未知化合物進行快速篩查和精準確認，具體流程見圖2。

圖2　食品安全未知化學性風險質(zhì)譜快速篩查確證工作流程Fig.2 Work flow of rapid screening and confirmation methods by MASS for the risk of unknown chemical substances in foods

上述工作中有幾個環(huán)節(jié)至關(guān)重要。一是高分辨質(zhì)譜的質(zhì)量精度和分辨率，應(yīng)能夠?qū)⒋郎y物與相同質(zhì)量的基質(zhì)中其他物質(zhì)或代謝物區(qū)分；二是數(shù)據(jù)采集技術(shù)能夠準確、全面獲得足夠的碎片離子信息，如采用數(shù)據(jù)依賴采集、碰撞能量梯度采集等采集方式。

2.2核磁共振技術(shù)

核磁共振技術(shù)是最常用于物質(zhì)結(jié)構(gòu)鑒定的一種有效手段，20世紀80年代開始用于食品安全領(lǐng)域，近年來隨著高磁場核磁共振商業(yè)化儀器設(shè)備以及數(shù)據(jù)分析收集手段的不斷改進，核磁共振氫譜（1H-NMR）和核磁共振碳譜（13C-NMR）已廣泛用于食品質(zhì)量控制、食品溯源和蜂蜜、橄欖油、飲料等食品真?zhèn)蔚蔫b別研究[54-56]。

在食品有毒有害物質(zhì)篩查方面，核磁共振技術(shù)主要存在兩個方面瓶頸：一是食品中毒害物質(zhì)濃度非常低，即使使用高分辨核磁共振技術(shù)來分析，靈敏度有時仍然難以滿足需求；二是核磁共振技術(shù)對樣品純度要求高，食品基質(zhì)復(fù)雜，應(yīng)用1H-NMR 技術(shù)測定復(fù)雜混合物的化學信息時，所獲得的圖譜中信號往往嚴重重疊，不利于結(jié)構(gòu)鑒定。目前，尚不能利用核磁共振技術(shù)直接鑒定食品混合物中單個組分的結(jié)構(gòu)，只能獲得某些物質(zhì)的特征結(jié)構(gòu)信息，結(jié)合其他設(shè)備如高分辨質(zhì)譜分析結(jié)果，綜合判定或者結(jié)合模式識別的方法，從復(fù)雜的數(shù)據(jù)中提取關(guān)鍵信息，識別污染物。

Charlton等[37]運用布魯克500 MHz超導(dǎo)核磁共振譜儀利用氫核磁共振技術(shù)對碳酸飲料的組分進行全面的分析并將所獲得的信息轉(zhuǎn)化為數(shù)據(jù)矩陣，再進一步采用簇類獨立軟模式法識別的方法（soft independent modeling of class analogy，SIMCA）對數(shù)據(jù)進行分析，識別出碳酸飲料中含有百草枯、對甲苯酚、草甘膦等污染物。這種評估復(fù)雜矩陣構(gòu)成，識別化合物的模式也適合快速檢測未知的污染物。Anibal等[54]利用高分辨氫核磁共振技術(shù)和偏最小二乘判別分析（partial least squares-discriminant analysis，PLS-DA）模式識別的方法來篩查咖喱、姜黃、辣椒粉等商業(yè)烹飪調(diào)料中是否摻有蘇丹染料（蘇丹Ⅰ～Ⅳ）。

隨著核磁共振技術(shù)的進一步發(fā)展，很多分離手段能與NMR技術(shù)聯(lián)用，如高效液相色譜-核磁共振聯(lián)用（HPLC-NMR）、液相色譜-質(zhì)譜-核磁共振波譜（HPLCMS-NMR）聯(lián)用、超臨界流體萃取-核磁共振（SFENMR）聯(lián)用等[57]，這些技術(shù)實現(xiàn)了復(fù)雜樣品中化合物的分離純化和分析，有助于未知成分鑒定。此外，超低溫探頭的出現(xiàn)將核磁共振技術(shù)檢出限大幅降低[57]，將有力促進核磁共振技術(shù)在食品中有毒有害物質(zhì)篩查領(lǐng)域的運用。

3 篩查確證數(shù)據(jù)庫

由于食品基質(zhì)復(fù)雜、干擾性大、可能引入其他物質(zhì)多、添加濃度范圍寬，即使是高分辨質(zhì)譜、核磁共振分析儀對食品中未知物進行準確鑒定仍是一項具有挑戰(zhàn)性的工作。采集后的數(shù)據(jù)處理非常重要，除了需要研究人員具有豐富的化學結(jié)構(gòu)鑒定知識外，還需借助智能化軟件對數(shù)據(jù)進行深度分析以提高鑒定工作效率和準確度。

目前，高分辨質(zhì)譜的商業(yè)化軟件如Agilent MassHunter、Waters MassLynx、Thermo Scientific Mass Frontier等普遍具備構(gòu)建譜圖、譜圖樹、結(jié)構(gòu)、裂解機理、實驗條件等數(shù)據(jù)庫功能，對數(shù)據(jù)可進行智能化比較和快速篩選，并允許用戶創(chuàng)建自定義的譜圖庫和實現(xiàn)多用戶共享譜圖庫。同時，這些軟件還具有去卷積功能，有效扣除背景，對分析鑒定低濃度物質(zhì)有很大幫助。還有一些數(shù)據(jù)分析技術(shù)，可針對性的檢測到微量代謝物和碎片離子，便于推斷碎裂途徑而最終確定物質(zhì)結(jié)構(gòu)。

為使未知化學性風險快速篩查確證工作更有針對性、科學性和實效性，食品安全技術(shù)保障部門和研究者在轉(zhuǎn)化、運用高分辨質(zhì)譜篩查技術(shù)時，結(jié)合監(jiān)管工作實際和監(jiān)管重點，利用軟件對質(zhì)譜譜圖相關(guān)信息和化合物基礎(chǔ)信息等進行編輯，建立了基于高分辨質(zhì)譜的具有實用性、可重復(fù)性的數(shù)據(jù)庫，提供快速信息化檢索和比對，提升鑒定未知化合物的速度和準確性。質(zhì)譜譜圖相關(guān)信息包括運用標準物質(zhì)在儀器上獲得的一級和二級質(zhì)譜圖，并帶有保留時間、離子采集模式、碰撞能量、離子源等信息?；衔锘A(chǔ)信息包括化合物的化學物質(zhì)登錄號（chemical abstracts service，CAS）、中英文名、分子式、精確分子質(zhì)量、化學結(jié)構(gòu)式等信息[55]。篩查時在設(shè)好保留時間與質(zhì)量數(shù)偏差閾值的基礎(chǔ)上，利用軟件從精確分子、離子質(zhì)量、同位素分布、保留時間、碎片離子質(zhì)量及裂解方式四方面比較未知化合物和數(shù)據(jù)庫已有信息而自動鑒定[13]。表1列出了國內(nèi)外篩查確證數(shù)據(jù)庫研究進展[58-62]。這些數(shù)據(jù)庫均以農(nóng)獸殘留、藥物、非法添加物、工業(yè)染料等高風險物質(zhì)篩查為重點，以智能化分析處理技術(shù)為手段，同時考慮到數(shù)據(jù)庫的開放性，利用先進的信息技術(shù)，將譜庫進一步拓展，與Chemspider等商業(yè)檢索數(shù)據(jù)庫對接，增加了數(shù)據(jù)的信息量。

表1　國內(nèi)外篩查確證數(shù)據(jù)庫研究進展Table 1 Advances in databases for screening and confirmation of unknown chemical substances in foods in China and abroad

數(shù)據(jù)庫篩選的準確性取決于窗口的正確設(shè)定，需要既滿足質(zhì)量準確度和保留時間準確度要求，又有足夠誤差范圍，能夠找到99%的化合物。Thurman等[63]通過液相色譜-飛行時間質(zhì)譜在正離子模式下全掃描精確質(zhì)譜測定，建立了利用分子特征（molecular feature，MF）算法進行數(shù)據(jù)庫檢索的方法，用于篩選食品提取物中600 種農(nóng)藥及其降解產(chǎn)物。數(shù)據(jù)庫檢索將實際化合物檢測和鑒定中得到的離子的精確質(zhì)量數(shù)收集起來，并且將它們與數(shù)據(jù)庫中化合物的單一同位素的準確質(zhì)量數(shù)進行比較。篩選標準包括：±5×10－6精確質(zhì)量窗口；±0.2 min保留時間窗口；最小峰面積計數(shù)1 000（信噪比約為10∶1）。利用該數(shù)據(jù)庫可以在幾分鐘內(nèi)靈敏快速地篩選幾百種化合物。

4　結(jié) 語

近年來，我國在食品安全未知化學性風險快速篩查確證技術(shù)方面取得顯著進展，但仍然存在一些關(guān)鍵技術(shù)和瓶頸亟待突破。結(jié)合食品安全技術(shù)保障工作實際，以下兩方面工作的發(fā)展將有效提升食品安全未知化學性風險快速篩查確證能力：

一是進一步加強核磁共振技術(shù)的運用。核磁共振技術(shù)現(xiàn)已一定程度上運用于食品未知成分鑒定，取得了較好的效果。但該技術(shù)對樣品純度要求高，食品基質(zhì)復(fù)雜，干擾較大，還需進一步結(jié)合有效的分離手段，促進鑒定能力的提升和運用范圍的擴展。下一步，通過聯(lián)合色譜分離技術(shù)、在線富集技術(shù)和核磁共振技術(shù)，融合高效分離和豐富結(jié)構(gòu)信息獲取功能，建立基于液相-固相萃取-核磁共振聯(lián)用技術(shù)的食品中未知化合物在線鑒定方法，實現(xiàn)混合物體系中多個未知成分分子結(jié)構(gòu)的同步快速、準確定性分析。同時以在線定性分析為基礎(chǔ)，利用高靈敏度寬帶超低溫正相核磁探頭檢測技術(shù)，結(jié)合液相紫外光譜和核磁結(jié)構(gòu)信息，提升混合物中微量未知成分鑒定的靈敏度。

二是進一步拓展高分辨質(zhì)譜篩查確證數(shù)據(jù)庫。高分辨質(zhì)譜鑒定的成功與篩查確證數(shù)據(jù)庫的全面性密切相關(guān)。如果數(shù)據(jù)庫信息容量不足，缺乏新化合物、農(nóng)獸藥代謝物、藥物雜質(zhì)等數(shù)據(jù)，導(dǎo)致檢索不到匹配的物質(zhì)，將使整個鑒定工作受到影響[39]。因此，更全面地收集新化合物、代謝物的結(jié)構(gòu)信息，并將其納入數(shù)據(jù)庫中，對確證未知風險具有重要意義。

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Recent Advances in Rapid Screening and Confirmation Methods for the Risk of Unknown Chemical Substances in Foods

MAO Ting,LU Yong,JIANG Jie,ZHANG Weimin,FENG Nan
(Beijing Municipal Center for Food Safety Monitoring and Risk Assessment,Beijing 100041,China)

Abstract:The risk of unknown chemical substances in foods is the unanticipated risk outside the food safety regulations,which is a significant public health issue for food safety monitoring authorities and has attracted more public concern in recent years.In many cases,we should identify such substances rapidly in order to take measures and means to prevent the spread of the risk.Thus,the demand for the development and the applications of more efficient and more powerful tools to analyze unknown chemical contaminants in foods is increasing.In this article,based on the general sample preparation techniques,comprehensive screening and confirmation methods and the databases for screening and confirmation,the advantages and limitations of the rapid screening and confirmation methods for the risk of unknown chemical substances in foods are discussed.The general sample preparation techniques such as QuEChERS,solid phase microextraction(SPME)and turbulent flow chromatography(TFC)ensure that different types,differentmaterials are extracted and purified as much as possible.The comprehensive screening and confirmation methods for the applications of different types of high-resolution mass spectrometry and nuclear magnetic resonance enable the screening of several hundreds of compounds with high sensitivity within one run.The databases allows automated screening and confirmation of unknown chemical substances.The future research trends in this field are also introduced.

Key words:risk of unknown chemical substances in foods; general sample preparation techniques; comprehensive screening and confirmation technologies; database

中圖分類號：S859.84

文獻標志碼：A

文章編號：1002-6630（2016）05-0245-09

DOI:10.7506/spkx1002-6630-201605043 10.7506/spkx1002-6630-201605043.http://www.spkx.net.cn

作者簡介：毛婷（1980—），女，高級工程師，博士，研究方向為食品檢驗。E-mail：frances228@126.com

基金項目：北京市科學技術(shù)委員會市委、市政府重點工作及區(qū)縣政府應(yīng)急項目預(yù)啟動專項課題（Z131100006113022）；北京市科學技術(shù)委員會首都食品安全科技創(chuàng)優(yōu)培育專項課題（Z141100002614009）

收稿日期：2015-03-26