亞歷山大·納扎良

一些哺乳類動(dòng)物不得不經(jīng)受著腫瘤的折磨，另一些動(dòng)物則擁有著幾近完美的免疫性。也許，我們能從它們身上發(fā)現(xiàn)蛛絲馬跡來戰(zhàn)勝癌癥。

預(yù)警寵物犬

位于美國(guó)加利福尼亞北部的塞瓦斯托波爾是一座寧?kù)o的小城，但這種祥和偶爾也會(huì)被打破。去年冬天的一個(gè)深夜，28歲的警察尼克·貝力弗在酒吧旁的小巷子里追捕一個(gè)酒鬼，粗暴的酒鬼?yè)]舞著酒瓶奮力抵抗，情急之下貝力弗按下了汽車遙控開關(guān)，一條名為弗蘭克的德國(guó)牧羊警犬立即從巡邏車跳出，咬住了酒鬼的胳膊，并成功將其制服。

出警時(shí)表現(xiàn)得異常兇猛的警犬弗蘭克，在貝力弗結(jié)束工作、帶著它回家后又成了一條非常溫順的寵物犬。但不久后，貝力弗的妻子在撫摸弗蘭克時(shí)，發(fā)現(xiàn)它的脖子上長(zhǎng)了一個(gè)腫瘤。貝力弗帶弗蘭克去看獸醫(yī)，檢查后醫(yī)生給它開了抗生素，但沒有任何作用。弗蘭克食欲不振，無精打采地蜷縮在車庫(kù)的角落里。

貝力弗又帶弗蘭克去看了獸醫(yī)。經(jīng)過更詳細(xì)的檢查，弗蘭克最終被確診為淋巴瘤。如果放任不管，弗蘭克必死無疑，然而想救活它，需要進(jìn)行19周的化療，費(fèi)用高達(dá)1萬美元，這比塞瓦斯托波爾警察局購(gòu)買弗蘭克的價(jià)格高出3倍多。

貝力弗堅(jiān)決地說：“不需要再考慮了。”是弗蘭克救了他的性命，這次換他來救弗蘭克。雖然塞瓦斯托波爾警察局會(huì)補(bǔ)貼一些治療費(fèi)用，但遠(yuǎn)遠(yuǎn)不夠。因此，貝力弗想到了借助網(wǎng)絡(luò)募捐。最終，貝力弗通過網(wǎng)絡(luò)號(hào)召，籌集到近2萬美元，這讓他感到既高興又震驚。大多數(shù)的捐贈(zèng)者都有一個(gè)共同點(diǎn)——他們的狗也曾得過癌癥。

狗在癌癥面前非常脆弱。品種不同，易患的癌癥種類也不同。瑞士伯恩山犬易得組織細(xì)胞肉瘤，而松獅犬等品種則易患口腔黑色素瘤。狗的這種特性很好地說明了癌癥的遺傳根基之深。為了將金黃色的鬃毛、長(zhǎng)長(zhǎng)的鼻口等特征代代相傳，將狗培育成純種的同時(shí)，也會(huì)帶來其他不好的遺傳特征。也就是說，純種狗漂亮的外表下隱藏著癌癥危機(jī)。人類也是一樣。例如，具有德裔猶太人背景的女性很容易患由BRCA基因變異引起的乳房癌。

雖然有些品種的狗易得癌癥，但有些則不是這樣。進(jìn)化生物學(xué)家、心臟病?？漆t(yī)生芭芭拉·赫洛維茲和科學(xué)專業(yè)記者凱瑟琳·鮑爾斯在共同撰寫的《共病時(shí)代（Zoobiquity： The Astonishing Connection Between Human and Animal Health）》一書中提到比格獵犬和臘腸犬相對(duì)不易得癌癥?！斑@些品種的狗似乎具有阻擋癌癥的某種特異功能?！钡珱]有人知道究竟是何種特異功能。

狗容易得癌癥的另一個(gè)原因是它們常處于現(xiàn)代文明的產(chǎn)物和副產(chǎn)品——毒性物質(zhì)中。北卡羅來納州立大學(xué)狗癌癥研究所所長(zhǎng)馬修·布林說：“狗呼吸的空氣、喝的水和人類一樣?！睂櫸锶腿祟愐韵嗨频某潭任罩揖咧械募兹?、塑料餐具中的雙酚A、烤肉中的多環(huán)芳烴等潛在致癌物質(zhì)。

近來，布林所長(zhǎng)調(diào)查了美國(guó)狗癌癥高發(fā)地區(qū)。結(jié)果顯示，如果某一地區(qū)的地下水存在毒性物質(zhì)或其附近的工廠排放粉塵，那么相較于人類來說，癌癥首先會(huì)出現(xiàn)在狗的身上。布林所長(zhǎng)說，美國(guó)約有8000萬家庭（接近全部家庭的一半）養(yǎng)狗，寵物犬和礦坑中毒氣預(yù)警器的作用一樣，可以對(duì)癌癥的發(fā)生提前發(fā)出警告。

像布林所長(zhǎng)這樣，為了了解癌癥而對(duì)動(dòng)物展開研究的學(xué)者越來越多。奈特森·赫洛維茲博士說：“鳥、魚和哺乳類動(dòng)物所患的疾病中大多數(shù)都和人類一樣，因此如果不做此類研究，從科學(xué)上來講是不負(fù)責(zé)任的?！?/p>

也有一些哺乳類動(dòng)物不會(huì)得癌癥，雖然很少見。最具代表性的就是大象和鯨。

為了更加詳細(xì)地了解在人類和動(dòng)物身上都會(huì)出現(xiàn)的癌癥，最近我約見了約書亞·希普曼博士。他的父親是美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院（NIH）和耶魯大學(xué)的腫瘤學(xué)家。時(shí)光回到1989年，希普曼博士15歲那年，在初夏的某一天，他從2樓房間下樓去吃晚飯的時(shí)候，父親用雙手抓住了他的脖子。但不是掐脖子，而是摸他的淋巴結(jié)。淋巴結(jié)腫脹，很有可能是癌癥的前兆。父親眼中的懷疑用雙手得到了證實(shí)。經(jīng)過檢查，希普曼得了十幾歲孩子很容易患的何杰金氏淋巴瘤。那個(gè)夏天，他每天都要接受放射線治療，到了晚上，會(huì)因副作用而嘔吐不止，第二天一早又要接著去醫(yī)院。這是一種非常殘忍的治療。但幸運(yùn)的是，經(jīng)過治療他痊愈了。

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希普曼博士說，在接受抗癌治療后，他非常討厭醫(yī)院、醫(yī)生、癌癥這些字眼，連聽都不愿意聽。但隨著時(shí)間的流逝，這種憎惡也逐漸消失，就像命中注定一樣，他開始對(duì)兒童癌癥產(chǎn)生興趣?，F(xiàn)在他在猶他大學(xué)山間一家兒童醫(yī)院（Intermountain Primary Childrens Hospital）為患癌癥的孩子們治療，這些孩子所患的癌癥與26年前他得的癌癥很相似。他還抽出很多時(shí)間研究癌癥的遺傳學(xué)作用。

希普曼博士在布朗大學(xué)讀PLME（本科學(xué)士加醫(yī)學(xué)博士8年一貫制）課程時(shí)，曾在社區(qū)醫(yī)院做過醫(yī)療服務(wù)。在那里他遇見了一個(gè)剛滿7歲名為德里克·丘特的白血病患者。丘特正面臨著死亡的威脅，其他的志愿者紛紛勸說希普曼不要和他走得太近，但希普曼沒有聽。因?yàn)樗路鹪谶@個(gè)孩子身上看到了自己的過去。他與丘特十分親密。丘特曾說：“你是我唯一的朋友。”之后丘特離開了人世，這給希普曼博士帶來了巨大的打擊。

丘特的死讓希普曼博士下定決心一定要征服癌癥這種可惡的疾病。正是這一精神引領(lǐng)著他不斷刻苦研究。從布朗大學(xué)畢業(yè)后，他來到了斯坦福大學(xué)，并對(duì)如何減輕癌癥晚期兒童患者的病痛產(chǎn)生了興趣——當(dāng)治療已經(jīng)不可能時(shí)，幫助病人安詳?shù)厮廊ァ?003年，他和妻子莫林在斯坦福大學(xué)校園附近的加利福尼亞州門洛帕克市買了房子，他們養(yǎng)了一條伯恩山犬，取名“羅迪”。有人告誡他這種狗容易得組織細(xì)胞腫瘤，但當(dāng)時(shí)他并不以為然。

2008年，希普曼博士在猶他大學(xué)研究?jī)和┌Y和遺傳學(xué)。他注意到，有些孩子似乎天生就帶有易患癌癥的基因。猶他州是非常適合研究世系癌癥的地方，因?yàn)槟栭T教的信徒們多為大家族，且重視族譜。

2010年，希普曼博士舉家搬往鹽湖城時(shí)，羅迪得了癌癥。這時(shí)，他才想起了那句勸告——伯恩山犬容易得某種癌癥。他忽視了根基深厚的遺傳風(fēng)險(xiǎn)。但此時(shí)羅迪已經(jīng)沒有治愈的希望了，沒過幾個(gè)月它便離開了人世。

“皮托的悖論”

羅迪為什么會(huì)得癌癥？狗到了10歲，因癌癥而死亡的概率高達(dá)50%。希普曼博士認(rèn)為，這不僅是對(duì)養(yǎng)寵物犬的人的經(jīng)驗(yàn)教訓(xùn)，也將對(duì)所有人類產(chǎn)生幫助。不久后，他參加了在華盛頓舉行的遺傳學(xué)會(huì)議。

會(huì)上一篇有關(guān)伯恩山犬的遺傳癌癥發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)的論文引起了他的注意。希普曼博士立即與論文的作者取得了聯(lián)系，其中一位就是北卡羅來納州立大學(xué)狗癌癥研究所的布林所長(zhǎng)。兩人很快熟悉起來。雖然希普曼博士的研究方向是人，布林所長(zhǎng)的研究方向是犬，但他們?cè)谘芯客粋€(gè)問題：癌是如何隱藏在基因中、以何種路徑遺傳，又是從何時(shí)、如何開始攻擊的。他們認(rèn)為，人和狗的癌癥發(fā)病機(jī)制歸根結(jié)底是相同的。

2012年夏天，希普曼博士參加了進(jìn)化醫(yī)學(xué)和比較腫瘤學(xué)（對(duì)比研究不同物種之間的癌癥的學(xué)科）會(huì)議。在主旨發(fā)言人中，有一位研究癌癥和進(jìn)化的亞利桑那州大學(xué)教授卡洛·梅里亞。通過和梅里亞教授的交流，希普曼了解到癌癥最大的未解之謎之一——“皮托的悖論（Petos Paradox）”。

這一假說是以20世紀(jì)70年代英國(guó)牛津大學(xué)醫(yī)學(xué)統(tǒng)計(jì)學(xué)家理查德·皮托的名字來命名的。體型越大，細(xì)胞的數(shù)量就越多，細(xì)胞分裂時(shí)受損的DNA也隨之增多，因而發(fā)展成腫瘤、患癌的機(jī)率似乎也增大了，但事實(shí)并非如此，這一現(xiàn)象被稱為“皮托的悖論”。

與人類相比，鯨、大象這種大型哺乳類動(dòng)物擁有更多的細(xì)胞。那么，這些動(dòng)物不是應(yīng)該比人類更容易得癌癥嗎？舉例來說，鯨的細(xì)胞比人類多1000倍，但鯨患癌的機(jī)率卻遠(yuǎn)低于人類，它們可以長(zhǎng)時(shí)間地抵抗癌癥（一些須鯨的壽命可達(dá)200歲）。此外，大象的細(xì)胞比人類多100倍，一些大象的壽命可達(dá)60年。

梅里亞教授解釋說：“大型動(dòng)物的癌癥問題通過進(jìn)化來解決。”物種通過繁殖來延續(xù)，大型哺乳類動(dòng)物的妊娠時(shí)間很長(zhǎng)。大象約為22個(gè)月，鯨約為18個(gè)月，而且大象即使超過50歲仍舊可以繁殖。大象可以抑制癌癥的發(fā)生直到最大可繁殖年齡，并將這種癌癥抑制基因遺傳給后代。

相反，老鼠的壽命很短，它們繁殖早且頻繁。大多數(shù)的人類也更容易在完成繁殖任務(wù)后的中壯年后期患癌癥。人類可以抑制癌癥的發(fā)生直到我們結(jié)束生育、撫養(yǎng)子女。這也是為什么希普曼博士說癌癥是與老化有關(guān)的疾病。

高齡人類的患癌概率最高，大象和鯨繼承的強(qiáng)大遺傳基因也許可以成為抑制它們癌癥的鑰匙。大象和鯨的體內(nèi)到底有什么秘密，可以如此長(zhǎng)久地抑制癌癥？約有25%的美國(guó)人因癌癥而死亡，而體重超過1300kg的白鰭豚因癌癥而死亡的概率為18%，大象則不到5%，這是為什么呢？是什么秘密地保護(hù)著大象，我們又該如何復(fù)制？

梅里亞教授說：“到目前為止，癌癥醫(yī)學(xué)只注重分子特征，而忽視這些事實(shí)。‘如何解決折磨人類的癌癥這一問題也許更為重要。”

大象的啟發(fā)

2012年的某一天，希普曼博士拗不過妻子，推開忙碌的日程，帶著孩子一起來到了鹽湖城外環(huán)的霍格爾動(dòng)物園。在大象之家，講解員埃里克·皮特森向游客們說明了大象的耳朵為什么那么大。大象不流汗，為了調(diào)節(jié)體溫，就扇動(dòng)大耳朵使低溫的血液在身體各處循環(huán)。工作人員還會(huì)每周抽檢一次大象的血液。

這讓希普曼博士明白，大象擁有的基因優(yōu)勢(shì)就存在于它的血液細(xì)胞中。希普曼博士立即將皮特森招致麾下，加入自己的研究團(tuán)隊(duì)。

皮特森同意參與研究也有自己的理由。在非洲，每天約有96頭大象被偷獵者殺害。如果人們知道大象擁有治癌的線索這一事實(shí)，就會(huì)更加力地保護(hù)它們?！皼]有人會(huì)拒絕治療兒童癌癥的方法，這是同時(shí)拯救人類和大象的機(jī)會(huì)?！?/p>

2012年以來，研究一直都在重復(fù)著同一個(gè)過程。皮特森在動(dòng)物園中采集大象的血液后送到希普曼博士的實(shí)驗(yàn)室，研究人員分離血液細(xì)胞，研究大象如何抗癌。

他們幾乎可以確信，研究得出的答案將與在細(xì)胞世界中扮演著警察角色的腫瘤抑制基因TP53有關(guān)。在復(fù)制有DNA缺陷的細(xì)胞時(shí)，TP53會(huì)生成號(hào)稱“遺傳基因的守護(hù)天使”的p53蛋白質(zhì)，中斷復(fù)制過程直到修復(fù)DNA，或促進(jìn)不可修復(fù)DNA的壞死。

人類有2個(gè)TP53基因，分別從父母雙方各遺傳一個(gè)。而大象則有40個(gè)TP53。也就是說，抑制腫瘤的能力比人類強(qiáng)20倍。這其中有19對(duì)（38個(gè)）是逆基因（retrogene），它們相互作用，能夠阻擋癌癥。

人體內(nèi)許多的細(xì)胞不斷地分裂，從這一點(diǎn)上來看，TP53對(duì)于癌的抑制無疑是出色的。南卡羅來納大學(xué)凱克醫(yī)科研究生院的腫瘤學(xué)家吉里達(dá)蘭·拉姆辛格博士說：“有2個(gè)TP53就已經(jīng)很不錯(cuò)了，有20個(gè)簡(jiǎn)直太偉大了?！?/p>

希普曼博士的研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)，大象體內(nèi)p53蛋白的作用與人體不同。大象的p53不用于修復(fù)受損的DNA，僅用于促進(jìn)其壞死。這說明，消除受損細(xì)胞比修復(fù)能更有效地防止癌癥。

這些知識(shí)該怎樣用于人類的癌癥治療呢？現(xiàn)在還不得而知。一些專家認(rèn)為，雖然大象的癌免疫性研究很有趣，但并沒有什么作用。加利福尼亞大學(xué)（舊金山分校）海倫·迪勒家庭綜合癌癥中心的艾倫·阿什沃斯院長(zhǎng)指出，希普曼博士研究的比較腫瘤學(xué)雖然具有“非凡的洞察力”，但與征服癌癥可能還有一定的距離。“即使可以應(yīng)用，開發(fā)出具體的方法還需要很長(zhǎng)的時(shí)間?！?/p>

希普曼博士相信，最終會(huì)開發(fā)出一種化學(xué)物質(zhì)，它可以仿照擁有豐富的p53的大象的生理環(huán)境，或是找到一種方法可以將大象的p53直接注入到人體內(nèi)。

特別是李法美尼癥候群（Li-Fraumeni syndrome：LFS）問題。這種疾病是由于生殖細(xì)胞變異，而導(dǎo)致人體所有細(xì)胞中的2個(gè)TP53基因之一受損。攜帶LFS的人患癌的概率為90%，是普通人的兩倍以上（一般美國(guó)男性的患癌概率為43%，女性為38%）。LFS的遺傳可能性為50%，并且由于患有癌癥的時(shí)間早、概率大、死亡率高，LFS的攜帶者將一直受到癌癥噩夢(mèng)的折磨。

希普曼博士再次來到霍格爾動(dòng)物園，他徘徊在大象的面前，看著皮特森從大象的耳中采集血液，堅(jiān)定地說：“治療癌癥的方法就在這里?！?/p>

[譯自韓國(guó)《新聞周刊》]