O 胡勝 王玉瑩 朱帥 李保良 孫鵬 張慧東

（遼東學(xué)院化學(xué)工程學(xué)院 遼寧 118003）

4-氯-6-溴-3-喹啉甲酸乙酯的合成與表征

O 胡勝 王玉瑩 朱帥 李保良 孫鵬 張慧東

（遼東學(xué)院化學(xué)工程學(xué)院 遼寧 118003）

本文以對溴苯胺、乙氧甲叉氰乙酸乙酯為原料通過Combes合成法4-氯-6-溴-3-喹啉甲酸乙酯，并對合成的產(chǎn)物通過熔點、紅外光譜和核磁氫譜進行結(jié)構(gòu)表征。通過實驗討論了三氯氧磷的用量和反應(yīng)溫度對反應(yīng)收率的影響，確定最佳反應(yīng)條件：n（中間體）：n（三氯氧磷）=1:21.37，反應(yīng)溫度為110℃。

4-氯-6-溴-3-喹啉甲酸乙酯；合成；表征

一、引言

人類進入21世紀，隨著經(jīng)濟的飛速發(fā)展，人們的生活水平的提高，隨之而來的也是人們加大了對健康生活的追求力度, 醫(yī)療保健需求迅速上升。喹啉衍生物是重要的精細有機合成中間體，喹啉衍生物均被廣泛的應(yīng)用于農(nóng)藥、醫(yī)藥、化工中間體等很多行業(yè)，尤其在醫(yī)藥中間體應(yīng)用方面逐漸成為研究的熱點，具有很好的發(fā)展前景。

喹啉為萘狀含氮雜環(huán)化合物，即在萘的1-位以N代替了CH，可以叫做氮雜萘。它也可看成是由純碳氫的苯環(huán)和含氮吡啶環(huán)并合而成，故也稱作苯并吡啶。其結(jié)構(gòu)和編號如圖1所示。由于其特殊的結(jié)構(gòu)，喹啉有著近似于萘和吡啶的化學(xué)性質(zhì)。

喹啉存在于煤焦油和骨焦油中，人們已對其有很長時間的了解。1983年Runge最早從煤油中分離得到粗喹啉，喹啉及其衍生物廣泛存在于自然界中，這些喹啉衍生物大部分具有生物活性，英文中“quinoline”一詞也是來源于最早發(fā)現(xiàn)的具有抗瘧藥性的喹啉衍生物奎寧（quinine）(如圖2)?？鼘庮愃幬镒畛跏菑慕痣u納樹皮中得到的，由于其有效的抗瘧性而被廣泛地研究。由于喹啉的化學(xué)性質(zhì)多樣，可以和其他不同的原料反應(yīng)，生成多種多樣的喹啉衍生物，它們在醫(yī)藥、分子生物學(xué)、染料工業(yè)等各領(lǐng)域都有著重要的作用。

圖1 喹啉的結(jié)構(gòu)和編號

圖2 奎寧

4-氯-6-溴-3-喹啉甲酸乙酯也是重要的精細化工產(chǎn)品，在農(nóng)藥、醫(yī)藥、染料、顏料等化工行業(yè)生產(chǎn)中都有著廣泛的應(yīng)用，每年都有很大的需求量。4-氯-6-溴-3-喹啉甲酸乙酯是合成醫(yī)藥、農(nóng)藥的重要基礎(chǔ)原料。作為醫(yī)藥中間體被用于制備多種用途的藥物，在醫(yī)藥學(xué)方面占據(jù)著非常重要的位置，在農(nóng)藥應(yīng)用方面同樣也是如此。因此，4-氯-6-溴-3-喹啉甲酸乙酯的研究對于新型藥物的開發(fā)以及合成具有很大的意義。本文以對溴苯胺、乙氧甲叉氰乙酸乙酯為原料通過Combes合成法4-氯-6-溴-3-喹啉甲酸乙酯。

二、實驗部分

1.主要實驗儀器和藥品

ZF-20D暗箱式紫外分析儀；Spectrum 100型紅外光譜儀；Avance Π-400核磁共振波譜儀。

對溴苯胺、乙氧亞甲基氰乙酸乙酯、三氯氧磷、二苯醚、無水乙醇、甲苯、乙酸乙酯均為分析純（AR）。

2.實驗方法

(1)反應(yīng)路線

(2) 中間產(chǎn)物的合成

將5.07g(0.03mol)乙氧甲叉氰乙酸乙酯、3.42g對溴苯胺(0.02mol)加入到20mL甲苯溶液中，加熱回流至薄層色譜顯示原料對溴苯胺消失，約需要6h，冷卻，有白色針狀晶體析出，過濾，得白色針狀晶體5.63g，產(chǎn)率95.4%。

實驗中對乙酸乙酯、乙醇、石油醚、乙醇+乙酸乙酯、乙酸乙酯+石油醚為展開劑分別點板，通過觀察斑點的形狀和距離，選出最佳展開劑為乙醇+乙酸乙酯。用乙醇做溶劑將中間產(chǎn)物溶解，在硅膠薄板上點樣，用紫外分析儀觀察展開后為一圓點，純度較高，無原料及其它的雜質(zhì)存在。放入真空干燥箱內(nèi)進行烘干（溫度設(shè)為65℃）。

(3) 4-氯-6-溴-3-喹啉甲酸乙酯的合成

將2.95g（0.01mol）化合物(2)加入到100mL苯醚中，加熱回流1.5h，有褐色固體產(chǎn)生，過濾，得固體1.56g，產(chǎn)率53%。

將得到的固體1g加入到20mL POCl3中，加熱回流反應(yīng)至固體消失，冷卻，蒸去多余的溶劑，殘余物加冰，有固體析出，過濾，固體用乙醇重結(jié)晶，得到固體0.8g，產(chǎn)率75.3%。并測得熔點：313.7-315.2℃，核磁氫譜：1H NMR(TMS,CDCl3):δ9.199(1H,s,pyridine-ring H), δ8.578(1H,s,ArH),δ8.008-8.037(1H,d,ArH), δ7.902-7.932(1H,d,ArH),δ7.265(1H,s,ArH),δ4.475-4.547(2H,q,CH2),δ1.446-1.495(3H,t,CH3).IR(cm-1)：1733(C=O),1578,1475(C=C),831(=C-H)。

實驗中對乙醇、乙酸乙酯、乙酸乙酯+石油醚、乙酸乙酯+正己烷為展開劑進行點板，通過觀察斑點的形狀和位置，選出最佳展開劑為乙酸乙酯和石油醚。用乙醇做溶劑將產(chǎn)物溶解，在硅膠板上點樣，用紫外分析儀觀察展開后為一圓點，純度較高，無反應(yīng)原料及其他雜質(zhì)存在。放入真空干燥箱內(nèi)進行烘干（溫度設(shè)為60℃）。

三、結(jié)果與討論

1.中間產(chǎn)物收率的影響因素

(1)配料比對中間產(chǎn)物產(chǎn)率的影響

當反應(yīng)溫度為110℃、反應(yīng)時間為6h的條件下，測定配料比變化對反應(yīng)產(chǎn)率的影響所得數(shù)據(jù)見下表3.1.1。

表3.1.1 配料比變化對產(chǎn)率的影響

實驗數(shù)據(jù)表明：在一定的條件下，驗證了配料比變化對產(chǎn)率的影響，結(jié)果由表3.1.1可知，當配料按摩爾比為乙氧甲叉氰乙酸乙酯：對溴苯胺＝1.5:1時,產(chǎn)率達到最大為95.4%，故本實驗完全反應(yīng)的最佳配比應(yīng)為1.5:1。

(2)溫度對產(chǎn)率的影響

在配料比乙氧甲叉氰乙酸乙酯：對溴苯胺＝1.5:1(摩爾比)的條件下、反應(yīng)時間為6h，測定溫度變化對產(chǎn)率的影響；所得數(shù)據(jù)見下表3.1.2。

表3.1.2 溫度變化對中間產(chǎn)物產(chǎn)率影響

實驗數(shù)據(jù)表明：溫度對反應(yīng)產(chǎn)率的影響很大，由表3.1.2可知溫度在95℃時產(chǎn)率達到最大，小于這個溫度在假定的時間內(nèi)反應(yīng)不完全，當高于這個溫度會有副產(chǎn)物生成，由此可以知道低于或高于95℃都會影響產(chǎn)物的產(chǎn)率，所以本實驗所選擇得最佳溫度應(yīng)為95℃。

2.目標產(chǎn)物4-氯-6-溴-3-喹啉甲酸乙酯產(chǎn)率的影響因素

(1)配料比對目標產(chǎn)物4-氯-6-溴-3-喹啉甲酸乙酯產(chǎn)率的影響

當反應(yīng)溫度為110℃、反應(yīng)時間為3h的條件下，測定配料比變化對反應(yīng)產(chǎn)率的影響所得數(shù)據(jù)見下表3.2.1。

表3.2.1 配料比變化對目標產(chǎn)物產(chǎn)率的影響

實驗數(shù)據(jù)表明：在一定的條件下，驗證了配料比變化對產(chǎn)率的影響，結(jié)果見由表3.2.1可知，當配料按摩爾比中間產(chǎn)物：三氯氧磷＝1:21.37時,產(chǎn)率達到最大為75.3%，故本實驗完全反應(yīng)的最佳配比應(yīng)為1:21.37。

（2）時間對目標產(chǎn)物產(chǎn)率的影響

當反應(yīng)溫度為110℃、投料比為1：21.37的條件下，測定時間對反應(yīng)產(chǎn)率的影響所得數(shù)據(jù)見下表3.2.2。

表3.2.2 反應(yīng)時間變化對目標產(chǎn)物產(chǎn)率的影響

實驗數(shù)據(jù)表明：反應(yīng)時間對反應(yīng)產(chǎn)率的影響很大，由表3.2.2可知反應(yīng)時間在3h時產(chǎn)率達到最大，小于這個時間反應(yīng)可能不完全，當高于時間可能會因時間過長而導(dǎo)致副產(chǎn)物生成，由此可以知道反應(yīng)時間低于或高于3h都會影響產(chǎn)物的產(chǎn)率，所以本實驗所選擇得最佳反應(yīng)時間為3h。

結(jié)論

本文以乙氧甲叉氰乙酸乙酯和對溴苯胺為起始原料，在甲苯中反應(yīng)得到中間體，反應(yīng)配料比為1.5:1，反應(yīng)溫度為95℃，收率達到90%以上，通過薄板層析對合成產(chǎn)物進行點板，樣品和原料分離，可以確定原料已反應(yīng)完全。將中間體再和苯醚反應(yīng)得到固體，往得到的固體中加入三氯氧磷進行反應(yīng)，配料比為1：21.37，反應(yīng)溫度為110℃，合成了目標產(chǎn)物4-氯-6-溴-3-喹啉甲酸乙酯，收率達到70%以上，通過重結(jié)晶對合成的產(chǎn)物進行提純，產(chǎn)物純度較高，經(jīng)過紅外光譜和核磁氫譜表征結(jié)構(gòu)正確，為產(chǎn)物的工業(yè)化生產(chǎn)提供了一條可行的途徑。

The Synthesis and Characteristic of 4 - Chlorine - 6 - Bromine - 3 - Quinoline Ethyl Formate

Hu Sheng, Wang Yuying, Zhu Shuai, Li Baoliang, Sun Peng, Zhang Huidong
(Chemical Engineering collage of Liaodong University,Liaoning,118003)

In this paper, bromoaniline and ethoxy methylene ethyl cyanide were used as raw materials by Combes synthesis of 4-chloro-6-bromo-3-quinoline carboxylic acid ethyl ester. The synthesized product was characterized by melting point, IR and 1H NMR spectroscopy. A study was carried out on the effect of the amount of phosphorus oxychloride and temperature on the yield of the target product. Then the optimum reaction conditions were indentified as follows: the mole ration of amount of the medium product to the phosphorus oxychloride was 1:11 and the reaction temperature was 110 ℃.

4-chloro-6-bromo-3-quinolinecarboxylic acid ethyl ester；synthesis；characterization

T

A

胡勝（1993～），男，遼東學(xué)院化學(xué)工程學(xué)院，研究方向：化工反應(yīng)過程。