張　姣　張　斌

(復(fù)旦大學(xué)附屬婦產(chǎn)科醫(yī)院產(chǎn)科　上?！?00011)

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高齡孕婦無(wú)創(chuàng)性唐氏綜合征篩查模型及評(píng)分系統(tǒng)的建立

張姣張斌△

(復(fù)旦大學(xué)附屬婦產(chǎn)科醫(yī)院產(chǎn)科上海200011)

【摘要】目的建立高齡孕婦 (advanced maternal age,AMA)無(wú)創(chuàng)性唐氏綜合征 (Down′s syndrome,DS)的篩查模型及評(píng)分系統(tǒng)。方法收集2009年1月至2014年1月期間在復(fù)旦大學(xué)附屬婦產(chǎn)科醫(yī)院建卡產(chǎn)檢并分娩且病歷資料及隨訪結(jié)果完整的AMA (分娩年齡≥35周歲)1 192例。記錄孕婦年齡、有無(wú)不良孕產(chǎn)史、有無(wú)孕早期藥物等不良因素暴露史、孕早期妊娠相關(guān)的血漿蛋白A (pregnancy-associated plasma protein A,PAPP-A)和人絨毛膜促性腺激素β-亞單位 (β-human chorionic gonadotropin,β-HCG)檢測(cè)及超聲測(cè)定頸項(xiàng)透明層 (nuchal translucency,NT)厚度、孕中期唐氏三聯(lián)血清學(xué)篩查及孕中期遺傳學(xué)超聲檢查結(jié)果，并隨訪妊娠結(jié)局。通過(guò)Logistic單因素及多因素回歸分析得出對(duì)AMA唐氏陽(yáng)性有影響的因素,據(jù)此建立AMA無(wú)創(chuàng)性DS產(chǎn)前篩查模型及評(píng)分系統(tǒng)。應(yīng)用受試者工作特征曲線 (ROC曲線)及其曲線下面積 (AUC)顯示自建模型預(yù)測(cè)唐氏風(fēng)險(xiǎn)的準(zhǔn)確性。結(jié)果1 192例AMA中唐氏患兒有6例。對(duì)1 192例AMA進(jìn)行單因素及多因素Logistic回歸分析,篩選出7個(gè)對(duì)DS疾病預(yù)測(cè)有意義的指標(biāo):孕婦年齡、孕早期藥物等不良因素暴露史、胎兒側(cè)腦室增寬、頸后皮膚皺褶 (nuchal fold,NF)增厚、股骨短小、肱骨短小、心臟畸形。自建模型:Logit (P)=-24.595+0.474×年齡+3.045×孕早期藥物等不良因素暴露史+2.864×胎兒側(cè)腦室增寬+1.081×NF增厚+2.823×股骨短小-0.602×肱骨短小+3.654×心臟畸形(P:患病風(fēng)險(xiǎn))。自建模型對(duì)AMA唐氏風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)的AUC達(dá)到了0.8以上,顯示出自建模型對(duì)AMA唐氏風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)有較好的價(jià)值。結(jié)論自建模型對(duì)AMA唐氏風(fēng)險(xiǎn)有一定的預(yù)測(cè)價(jià)值。

【關(guān)鍵詞】高齡孕婦;唐氏綜合征;篩查模型;評(píng)分系統(tǒng)

隨著社會(huì)經(jīng)濟(jì)發(fā)展的進(jìn)步,高齡孕婦 (advanced maternal age,AMA)正逐步成為一個(gè)龐大的受人關(guān)注的群體。而AMA對(duì)妊娠結(jié)局的影響主要表現(xiàn)在以下幾個(gè)方面:生育能力降低、自然流產(chǎn)率增加、胎兒染色體異常、妊娠期高血壓疾病和胎死宮內(nèi)的發(fā)生率增加[1]。近年來(lái)我們的工作經(jīng)驗(yàn)顯示,唐氏綜合征 (Down syndrome,DS)患兒的總體發(fā)生率在1/1 000左右,其中AMA占1/3～1/2。

目前對(duì)AMA行DS篩查的方法主要包括早孕期聯(lián)合篩查、中孕血清學(xué)篩查、超聲篩查和無(wú)創(chuàng)性產(chǎn)前檢測(cè)技術(shù)。雖然羊水穿刺染色體檢查是DS的診斷金標(biāo)準(zhǔn),但因0.5%～1%的胎兒丟失率[2]而使其接納度和依從性不高。我們擬整合利用現(xiàn)有的篩查手段建立AMA無(wú)創(chuàng)性DS的產(chǎn)前篩查模型及評(píng)分系統(tǒng),以提高AMA中DS篩查準(zhǔn)確性并減少漏診率。

資 料 和 方 法

研究對(duì)象收集2009年1月至2014年1月期間在復(fù)旦大學(xué)附屬婦產(chǎn)科醫(yī)院建卡產(chǎn)檢并分娩的AMA的病例資料和妊娠結(jié)局。

研究方法納入標(biāo)準(zhǔn): (1)在我院建卡并定期產(chǎn)檢; (2)至預(yù)產(chǎn)期孕婦年齡≥35周歲; (3)單胎; (4)病歷資料及隨訪結(jié)果較完整 (至少有1項(xiàng)篩查結(jié)果); (5)有羊水穿刺結(jié)果或分娩記錄。

排除標(biāo)準(zhǔn): (1)孕婦本人為染色體疾病患者; (2)至預(yù)產(chǎn)期孕婦年齡<35周歲; (3)雙胎或多胎; (4)病歷資料及隨訪結(jié)果不完整 (無(wú)任何篩查結(jié)果); (5)無(wú)羊水穿刺結(jié)果且無(wú)分娩記錄。

詳細(xì)記錄AMA年齡、有無(wú)不良孕產(chǎn)史、有無(wú)孕早期藥物等不良因素暴露史、孕早期妊娠相關(guān)的血漿蛋白A (pregnancy-associated plasma protein A,PAPP-A)和人絨毛膜促性腺激素β-亞單位 (β-human chorionic gonadotropin,β-HCG)檢測(cè)結(jié)果加超聲測(cè)定頸項(xiàng)透明層 (nuchal translucency,NT)厚度、孕中期唐氏三聯(lián)血清學(xué)篩查結(jié)果及孕中期遺傳學(xué)超聲檢查結(jié)果、是否進(jìn)行羊水穿刺染色體檢查及結(jié)果等納入評(píng)分項(xiàng)目,按照我院的篩查標(biāo)準(zhǔn)登記詳細(xì)的回訪信息及妊娠結(jié)局。

統(tǒng)計(jì)學(xué)方法應(yīng)用SPSS 16．0軟件包處理數(shù)據(jù)。以AMA的妊娠結(jié)局是否為DS患兒為因變量 (DS陰性為0,DS陽(yáng)性為1),以收集的AMA觀察指標(biāo)為自變量,先通過(guò)單因素Logistic回歸分析,明確上述觀察指標(biāo)中單項(xiàng)指標(biāo)與AMA唐氏風(fēng)險(xiǎn)之間的關(guān)系,然后進(jìn)行多因素Logistic回歸分析，篩選出對(duì)唐氏風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)有影響的因素,利用各個(gè)因素的偏回歸系數(shù)建立自建模型,繪制自建模型對(duì)唐氏風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)的ROC曲線,并計(jì)算AUC。利用AUC來(lái)顯示自建模型對(duì)AMA唐氏風(fēng)險(xiǎn)的預(yù)測(cè)價(jià)值，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié)果

隨訪結(jié)果2009年1月至2014年1月期間在我院建卡產(chǎn)檢并分娩的1 200例AMA中DS患兒有13例;而病歷資料及隨訪結(jié)果完整的1 192例AMA中DS患兒有6例。

唐氏陰性組與唐氏陽(yáng)性組的比較基于隨訪結(jié)果,根據(jù)AMA最終的妊娠結(jié)局是否為DS患兒,將1 192例AMA分為唐氏陰性組和唐氏陽(yáng)性組。唐氏陰性組和唐氏陽(yáng)性組的孕婦年齡分別為 (36.74±1.89)歲和 (39.12±2.12)歲,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (P=0.04)。比較兩組之間其余檢測(cè)指標(biāo)(表1):孕早期藥物等不良因素暴露史、胎兒側(cè)腦室增寬、頸后皮膚皺褶(nuchal fold,NF)增厚、股骨短小、肱骨短小及心臟畸形與唐氏陽(yáng)性結(jié)果有明顯相關(guān)性(P<0.05),其他指標(biāo)與唐氏陽(yáng)性結(jié)果無(wú)明顯相關(guān)性 (P>0.05)。

單因素Logistic回歸分析結(jié)果在1 192例AMA中選擇可能對(duì)DS預(yù)測(cè)有意義的指標(biāo)進(jìn)行單因素Logistic回歸分析,變量包括孕婦年齡、孕次、產(chǎn)次、不良孕產(chǎn)史、孕早期藥物及不良因素暴露史、中唐篩查以及B超篩查指標(biāo)在內(nèi)的15項(xiàng)指標(biāo)。其中孕婦年齡、孕早期藥物等不良因素暴露史、胎兒側(cè)腦室增寬、NF增厚、股骨短小、肱骨短小、心臟畸形的分析結(jié)果顯示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (P<0.05),提示其可能是預(yù)測(cè)AMA唐氏風(fēng)險(xiǎn)的敏感指標(biāo) (表2)。

多因素Logistic回歸分析結(jié)果及建立模型將單因素Logistic回歸分析中對(duì)唐氏預(yù)測(cè)有意義的指標(biāo)引入多因素Logistic回歸分析中,篩選出對(duì)AMA唐氏風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)有影響的7項(xiàng)指標(biāo),分別是孕婦年齡、孕早期藥物及不良因素暴露史、胎兒側(cè)腦室增寬、NF增厚、股骨短小、肱骨短小、心臟畸形。多因素Logistic回歸分析結(jié)果 (表3)顯示:孕婦年齡、孕早期藥物及不良因素暴露史、胎兒側(cè)腦室增寬、NF增厚、股骨短小、心臟畸形等6項(xiàng)指標(biāo)的偏回歸系數(shù)為正值,與AMA唐氏患兒發(fā)生呈正相關(guān),肱骨短小的偏回歸系數(shù)為負(fù)值,與AMA唐氏患兒發(fā)生呈負(fù)相關(guān)。根據(jù)多因素Logistic回歸分析結(jié)果,求得回歸方程:Logit (P)=-24.595+0.474×年齡+3.045×孕早期藥物及不良因素暴露史+2.864×胎兒側(cè)腦室增寬+1.081×NF增厚+2.823×股骨短小-0.602×肱骨短小+3.654×心臟畸形 (P：患病風(fēng)險(xiǎn)) ,該方程即為自建模型,模型檢驗(yàn)LR=40.43,P<0.001,提示模型有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

表1　1 192例AMA唐氏陰性組與唐氏

aExposure history of drugs and other adverse factors during the first trimester.

表2　單因素Logistic回歸分析對(duì)預(yù)測(cè)AMA唐氏風(fēng)險(xiǎn)可能有影響的指標(biāo)

表3　多因素Logistic回歸分析對(duì)預(yù)測(cè)AMA唐氏風(fēng)險(xiǎn)可能有影響的指標(biāo)

自建模型的評(píng)分根據(jù)回歸方程,計(jì)算1 192例AMA各自的評(píng)分,即Logit (P)值: (1)當(dāng)患病風(fēng)險(xiǎn) (P)高于60%時(shí),總分即Logit (P)值>0.405; (2)當(dāng)患病風(fēng)險(xiǎn) (P)高于70%時(shí),總分即Logit (P)值>0.847; (3)當(dāng)患病風(fēng)險(xiǎn) (P)高于80%時(shí),總分即Logit (P)值>1.386; (4)當(dāng)患病風(fēng)險(xiǎn) (P)高于90%時(shí),總分即Logit (P)值>2.197。

自建模型對(duì)AMA唐氏風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)結(jié)果利用所得的回歸方程及評(píng)分,繪制ROC曲線,并計(jì)算AUC,通過(guò)AUC來(lái)預(yù)測(cè)AMA唐氏風(fēng)險(xiǎn)。自建模型對(duì)AMA唐氏風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)的ROC曲線見(jiàn)圖1,自建模型AUC為0.824 (SD=0.129,P=0.006)。

孕中期唐氏血篩查結(jié)果分析上述1 192例高齡孕婦孕中期B超篩查數(shù)據(jù)完整,而唐氏血清學(xué)篩查有缺項(xiàng),這可能是孕中期唐篩結(jié)果無(wú)法納入上述篩查模型及評(píng)分系統(tǒng)的原因。所以我們將中唐篩查結(jié)果作為單獨(dú)數(shù)據(jù)庫(kù)進(jìn)行分析。收集同期在我院產(chǎn)檢并分娩的1 200例AMA (同前),其中1 152例完成中唐篩查,共有10例唐氏患兒 (表4)?；貧w分析結(jié)果顯示，中唐篩查結(jié)果與唐氏陽(yáng)性結(jié)果呈正相關(guān),相關(guān)系數(shù)為3.047，SD為1.056,Wald值為8.325 (P=0.004,95%CI為2.657～166.815)。

表4　1 152例AMA中唐篩查結(jié)果的χ2檢驗(yàn)

討論

近30年來(lái),AMA呈現(xiàn)明顯的上升趨勢(shì),而對(duì)AMA人群如何進(jìn)行DS篩查和診斷的認(rèn)識(shí)也正經(jīng)歷著變化。美國(guó)婦產(chǎn)科學(xué)會(huì) (ACOG)和遺傳醫(yī)學(xué)學(xué)會(huì) (ACMG)提出;凡是年齡>35歲孕婦均應(yīng)進(jìn)行侵入性的產(chǎn)前診斷[3]?！吨腥A人民共和國(guó)母嬰保健法實(shí)施辦法》(2001年)及《產(chǎn)前診斷技術(shù)管理辦法》(2002年)也明確規(guī)定對(duì)于AMA應(yīng)進(jìn)行產(chǎn)前診斷。然而,隨著母體血清學(xué)篩查方法的進(jìn)步與完善,2007年ACOG指出,決定是否提供侵入性診斷應(yīng)該考慮孕婦的選擇而不應(yīng)該僅僅基于年齡無(wú)論年齡大小,對(duì)所有孕婦均應(yīng)進(jìn)行產(chǎn)前篩查[4-5]。我國(guó)也有文獻(xiàn)支持先對(duì)AMA進(jìn)行血清學(xué)產(chǎn)前篩查[1,6],特別是DS的產(chǎn)前篩查,據(jù)篩查結(jié)果再行有創(chuàng)性產(chǎn)前診斷。AMA的產(chǎn)前篩查必要性正逐步受到肯定。

近年來(lái)AMA中DS篩查的方法與手段有巨大進(jìn)步,包括孕早期聯(lián)合篩查、孕中期血清學(xué)篩查、超聲篩查和無(wú)創(chuàng)性產(chǎn)前檢測(cè)技術(shù)。孕早期聯(lián)合篩查中NT有較高的診斷價(jià)值。而孕中期血清學(xué)篩查方案有二聯(lián)、三聯(lián)和四聯(lián),且檢出率不斷提高。孕中期超聲大排畸檢查是遺傳學(xué)超聲對(duì)DS產(chǎn)前篩查的重要貢獻(xiàn)。孕早期聯(lián)合篩查加鼻骨、三尖瓣血流、靜脈導(dǎo)管和面部角度可使DS檢出率達(dá)95%[7-8]。還有研究利用孕早期和孕中期結(jié)合序貫篩查提高DS檢出率[9]。而新興的無(wú)創(chuàng)性產(chǎn)前檢測(cè)技術(shù)因其對(duì)DS的檢出率可達(dá)到99%,而成為診斷DS的一個(gè)重要補(bǔ)充,但由于其對(duì)雙胎、多胎以及一些特殊類型的21-三體 (如嵌合體、易位型、環(huán)形)不能檢測(cè),且價(jià)格較高,因此尚不能廣泛應(yīng)用。為進(jìn)一步提高對(duì)AMA唐氏風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)的價(jià)值,本研究收集了1 192例AMA的資料,通過(guò)單因素及多因素Logistic回歸分析和自建模型,并評(píng)價(jià)該模型對(duì)AMA唐氏風(fēng)險(xiǎn)的預(yù)測(cè)價(jià)值,研究結(jié)果支持對(duì)AMA進(jìn)行DS篩查的建議。

Logistic回歸模型是一種概率模型,是以疾病、死亡等結(jié)果發(fā)生的概率為因變量及影響疾病發(fā)生的因素為自變量而建立的回歸模型。本研究對(duì)1 192例AMA進(jìn)行單因素Logistic回歸分析,孕婦年齡、孕早期藥物等不良因素暴露史、胎兒側(cè)腦室增寬、NF增厚、股骨短小、心臟畸形與AMA唐氏患兒發(fā)生呈正相關(guān),其中肱骨短小與AMA唐氏患兒發(fā)生呈負(fù)相關(guān)。單因素Logistic回歸分析提示孕婦年齡、孕早期藥物等不良因素暴露史、胎兒側(cè)腦室增寬、NF增厚、股骨短小、肱骨短小、心臟畸形是預(yù)測(cè)AMA唐氏風(fēng)險(xiǎn)的敏感指標(biāo)。將單因素Logistic回歸分析中有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的指標(biāo)選入多因素Logistic回歸分析,通過(guò)逐步回歸,與AMA唐氏風(fēng)險(xiǎn)密切相關(guān)的7個(gè)指標(biāo) (年齡、孕早期藥物等不良因素暴露史、胎兒側(cè)腦室增寬、NF增厚、股骨短小、肱骨短小和心臟畸形)中心臟畸形的OR值最大。根據(jù)多因素Logistic回歸分析結(jié)果,得到自建模型,即Logit (P)=-24.595+0.474×年齡+3.045×孕早期藥物等不良因素暴露史+2.864×胎兒側(cè)腦室增寬+1.081×NF增厚+2.823×股骨短小-0.602×肱骨短小+3.654×心臟畸形。

本研究的1 192例AMA資料中,所有孕婦均進(jìn)行B超畸形篩查,而中唐篩查有缺項(xiàng),這可能是造成中唐篩查與自建模型無(wú)明顯相關(guān)性且無(wú)法納入評(píng)分系統(tǒng)的原因,所以我們就中唐篩查結(jié)果作為單獨(dú)數(shù)據(jù)庫(kù)進(jìn)行回歸分析。結(jié)果顯示：中唐篩查與唐氏陽(yáng)性結(jié)果呈正相關(guān),相關(guān)系數(shù)為3.047。這一結(jié)果支持了在AMA中開展血清學(xué)篩查的提案,與Haddow等[10]的提議一致。

本研究根據(jù)1 192例AMA的統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù),通過(guò)Logistic多因素回歸分析建立模型,采用ROC曲線下面積來(lái)評(píng)價(jià)自建模型對(duì)AMA唐氏風(fēng)險(xiǎn)的預(yù)測(cè)價(jià)值,結(jié)果顯示自建模型對(duì)AMA唐氏風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)有一定的預(yù)測(cè)價(jià)值,AUC達(dá)到了0.824。但自建模型是根據(jù)單項(xiàng)研究的AMA資料所建立的,需要進(jìn)行多中心及更大樣本的研究來(lái)進(jìn)一步證實(shí)和完善。

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The establishment of a non-invasive screening model and scoring system for Down′s syndrome of advanced maternal age

ZHANG Jiao,ZHANG Bin△

(DepartmentofObstetrics,ObstetricsandGynecologyHospital,FudanUniversity，Shanghai200011,China)

【Abstract】ObjectiveTo establish a prenatal screening model and scoring system for Down′s syndrome (DS) of advanced maternal age (AMA).MethodsA retrospective analysis was made in 1 192 cases of AMA who made prenatal examination and delivered in Obstetrics and Gynecology Hospital,Fudan University from Jan.,2009 to Jan.,2014.Maternal age,adverse pregnancy history,exposure history of drugs and othe adverse factors during the early pregnancy,DS screening result in the first trimester including pregnancy-associated plasma protein A (PAPP-A) and β-human chorionic gonadotropin (β-HCG) testing and ultrasonic testing of nuchal translucency (NT),second-trimester DS triple serological screening results and second-trimester genetic sonography results were recorded,and pregnancy outcomes were also registered.The possible influential factors assciated to DS positive result of AMA were selected by univariate and multivariate Logistic regression analysis,and then non-invasive prenatal screening model and scoring system for DS was established.Receiver operating characteristics curve (ROC curve) and the area under ROC curve (AUC) were used to test the accuracy of the self-built model for the predicting the risk of DS.ResultsSix cases of DS were diagnosed in 1 192 cases of AMA.By univariate and multivariate Logistic regression analysis in 1 192 cases of AMA,7 meaningful indicators were filtered out for prediction of DS:maternal age,exposure history of drugs and other adverse factors during the first trimester,fetal ventriculomegaly,thickened nuchal fold (NF),shortened femur,shortened humerus and heart malformations.The self-built model was:Logit (P)=-24.595+0.474×age+3.045×exposure history of drugs and other adverse factors during the first trimester+2.864×fetal ventriculomegaly+1.081×thickened NF+2.823×shortened femur-0.602×shortened humerus+3.654×heart malformations (P:Probability of having disease).The AUC of self-built model for predicting the risk of DS in AMA was over 0.8,indicating that self-built model have good predictive value for predicting the risk of DS in AMA.ConclusionsThe self-built model has some predictive value for the risk of DS in AMA.

【Key words】advanced maternal age;Down′s syndrome;screening model;scoring system

(收稿日期:2015-06-08;編輯:段佳)

【中圖分類號(hào)】R715.5

【文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼】A

doi:10.3969/j.issn.1672-8467.2016.02.017

△Corresponding authorE-mail:shentuzhangbin@163.com