王倪 杜建 馬艷 劉宇紅 尹韶華 謝仕恒 王紅紅 譚守勇 傅衍勇 馬麗萍 張聯(lián)英 劉飛鷹 胡代玉 張艷玲 張慧 李亮

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涂陽肺結(jié)核患者治療失敗影響因素分析

王倪 杜建 馬艷 劉宇紅 尹韶華 謝仕恒 王紅紅 譚守勇 傅衍勇 馬麗萍 張聯(lián)英 劉飛鷹 胡代玉 張艷玲 張慧 李亮

目的 探討影響涂陽肺結(jié)核患者治療失敗的危險因素，為制定提高涂陽肺結(jié)核患者治愈率的相關政策提供科學依據(jù)。方法 選擇2008—2010年我國8個省(市、自治區(qū)) 49個結(jié)核病定點醫(yī)療機構(gòu)治療的年齡大于15歲的涂陽肺結(jié)核患者，其中治愈和治療失敗的涂陽肺結(jié)核患者共1803例，包括治愈患者1641例，治療失敗患者162例。運用卡方檢驗和Fisher精確概率法比較治愈和治療失敗患者在人口學特征、痰結(jié)核分枝桿菌檢驗結(jié)果、管理方式等方面的差異，檢驗水準為0.05，同時采用非條件logistic回歸分析影響患者治療失敗的相關因素。結(jié)果 涂陽肺結(jié)核患者治療失敗構(gòu)成比為9.0% (162/1803)，治愈構(gòu)成比為91.0% (1641/1803)。多因素 logistic回歸結(jié)果顯示，年齡組45～64歲和≥65歲、復治、漏服藥、1個月末及2個月末培養(yǎng)陽性、耐藥的結(jié)核病患者是治療失敗的危險因素，OR(95%CI)值分別為3.426 (1.720～6.825)和3.375 (1.534～7.425)、2.037 (1.326～3.129)、1.905 (1.202～3.021)、2.937 (1.872～4.607)、3.288 (2.126～5.084)和2.317 (1.381～3.889)。結(jié)論 老年人、不規(guī)律服藥、復治、耐藥、1個月末及2個月末痰培養(yǎng)陽性是治療失敗的危險因素，在肺結(jié)核的治療過程中，對以上因素進行評估和主動干預，對于發(fā)現(xiàn)和有效降低患者治療失敗的風險有著非常重要的意義。

結(jié)核，肺/治療； 危險因素； 轉(zhuǎn)歸

據(jù)世界衛(wèi)生組織報告，我國是全球結(jié)核病高負擔國家之一，結(jié)核病負擔位居全球第三位，2015年估算我國有93萬例肺結(jié)核患者[1]。2015年后全球結(jié)核病控制策略的總體目標是在2035年終止結(jié)核病的流行，即至2035年在2015年的基礎上結(jié)核病死亡數(shù)減少95%，發(fā)病數(shù)減少90%。終止結(jié)核病流行最根本的策略是以患者為中心，發(fā)現(xiàn)和治愈所有的肺結(jié)核患者。治療失敗的肺結(jié)核患者不但可能繼續(xù)成為傳染源，還可能發(fā)展成為耐藥性肺結(jié)核，造成更為嚴重的公共衛(wèi)生問題，使得結(jié)核病控制難度大大提高[2]。因此，本研究采取前瞻性的研究方法，分析涂陽肺結(jié)核患者治療失敗的相關影響因素，為全國結(jié)核病防治規(guī)劃中相關策略的制定提供科學依據(jù)。

資料和方法

一、研究現(xiàn)場及研究對象

1.研究現(xiàn)場：按照東中西地域分布，選擇上海市、廣東省、天津市、河北省、河南省、重慶市、云南省、廣西壯族自治區(qū)等8個省(市、自治區(qū))，共49個實施單位作為研究現(xiàn)場。各實施單位均具備開展痰培養(yǎng)、藥物敏感性試驗(簡稱“藥敏試驗”)及菌種鑒定等實驗室檢查的能力。

2. 研究對象：2008年10月至2010年12月，現(xiàn)場實施單位確診的年齡大于15歲的涂陽肺結(jié)核患者，排除非結(jié)核分枝桿菌病患者，共2095例，其中1641例治愈患者，162例治療失敗患者，292例其他(包括死亡、遷出或丟失等)患者。本研究對治愈和治療失敗的共1803例患者進行分析。

二、調(diào)查方法

采用前瞻性調(diào)查方法，通過咨詢專家，查閱相關文件，制定調(diào)查問卷，利用設計好的調(diào)查問卷，對患者一般情況、診斷治療情況、治療轉(zhuǎn)歸及患者管理等相關內(nèi)容，進行面對面詢問式調(diào)查。共發(fā)出問卷1803份，回收1803份，問卷有效率為100.0%。

三、指標定義

按照《中國結(jié)核病防治規(guī)劃實施工作指南(2008年版)》[3]中的定義。

1. 治愈：涂陽肺結(jié)核患者完成規(guī)定的療程，連續(xù)2次涂片結(jié)果陰性，其中1次是治療末的涂片。

2. 失敗：涂陽肺結(jié)核患者治療至第5個月末或療程結(jié)束時痰涂片檢查陽性的患者；涂陰肺結(jié)核患者治療中轉(zhuǎn)為涂陽肺結(jié)核患者。

四、治療方案

按照《中國結(jié)核病防治規(guī)劃實施工作指南(2008年版)》[3]中的初治肺結(jié)核患者和復治肺結(jié)核患者方案執(zhí)行。

1. 初治肺結(jié)核患者：2H3-R3-E3-Z3/4H3-R3(強化期：異煙肼、利福平、吡嗪酰胺及乙胺丁醇隔日1次，共2個月，用藥30次。繼續(xù)期：異煙肼、利福平隔日1次，共4個月，用藥60次。全療程共計90次)。

2. 復治肺結(jié)核患者：2S3-H3-R3-E3-Z3/6H3-R3-E3(強化期：異煙肼、利福平、吡嗪酰胺、鏈霉素和乙胺丁醇隔日1次，共2個月，用藥30次。繼續(xù)期：異煙肼、利福平和乙胺丁醇隔日1次，共6個月，用藥90次。全療程共計120次)。

五、倫理學批準

本研究通過了首都醫(yī)科大學附屬北京胸科醫(yī)院/北京市結(jié)核病胸部腫瘤研究所及各合作單位倫理審查委員會的審批。

六、知情同意和質(zhì)量控制

1. 知情同意：所有的研究對象均征得同意并簽署知情同意書。

2. 質(zhì)量控制：問卷調(diào)查人員由課題組統(tǒng)一培訓，培訓內(nèi)容包括調(diào)查問卷填寫方法和相關定義，如初治肺結(jié)核、復治肺結(jié)核、治愈及失敗等指標定義，使調(diào)查人員對結(jié)核病診斷治療及管理情況有較為熟悉的了解。同時對進行資料錄入的人員進行系統(tǒng)培訓，對每份調(diào)查問卷進行雙盲錄入，資料錄入完成后抽取5%的資料進行復核，一致率達98.7%，發(fā)現(xiàn)問題已及時修正，以確保數(shù)據(jù)的準確性。

七、統(tǒng)計學分析

采用SAS 9.1軟件對數(shù)據(jù)進行整理分析，檢驗水準為0.05，對調(diào)查對象一般特性進行描述性分析，用卡方檢驗、Fisher 精確檢驗比較治療失敗及治愈患者在人口學特征(包括年齡、性別、職業(yè)、文化程度及戶籍等內(nèi)容)、檢驗情況(包括涂片、培養(yǎng)及藥敏情況等)及管理(服藥情況及督導服藥者等)等方面的差異，將單因素分析的所有的13個變量同時進行多因素分析，以是否治療失敗為因變量(變量賦值：未治療失敗賦值為0，治療失敗賦值為1)，將性別、年齡、職業(yè)、文化程度、戶籍、治療類型、服藥情況、督導服藥者、藥敏結(jié)果、1個月末及2個月末涂片和培養(yǎng)結(jié)果納入logistic回歸模型，進行多因素分析，篩選出有統(tǒng)計學意義、與治療失敗相關的因素。啞變量的設置及賦值見表1。

表1 變量賦值情況

結(jié) 果

一、研究對象的基本情況

2008—2010年實施期間，治愈患者及治療失敗患者共1803例，其中治愈患者1641例(91.0%)，治療失敗患者162例(9.0%)，最小年齡15歲，最大年齡90歲，平均年齡(42.3±13.4)歲。男性、25～歲年齡組，農(nóng)民及外來務工人員、中學學歷和初治患者居多，分別占71.7%、35.6%、52.2%、55.7%和86.3%(表2)。

二、治療失敗和治愈的涂陽肺結(jié)核患者單因素分析結(jié)果

治療失敗和治愈的涂陽肺結(jié)核患者在性別(χ2=4.674,P=0.031)、年齡(χ2=37.170,P<0.01)、職業(yè)(χ2=8.833,P=0.032)、戶籍(χ2=6.872,P=0.009)、治療類型(χ2=41.224,P<0.01)、服藥情況(χ2=19.965,P<0.01)、督導服藥者(χ2=6.924,P=0.031)、藥敏結(jié)果(χ2=58.480,P<0.01)、1個月末(χ2=67.813,P<0.01)及2個月末培養(yǎng)(χ2=107.528,P<0.01)結(jié)果差異均有統(tǒng)計學意義(表3)。

表2 研究對象的基本情況

注a：交通運輸業(yè)人員及商業(yè)服務人員等；b：離異或喪偶

三、涂陽肺結(jié)核患者治療失敗影響因素多因素分析結(jié)果

將單因素分析的所有13個變量分別引入非條件logistic回歸模型(變量賦值見表1)，結(jié)果表明，年齡組45～歲和≥65歲、復治、有漏服藥、1個月末及2個月末培養(yǎng)陽性、耐藥的結(jié)核病患者是治療失敗的危險因素，OR(95%CI)值分別為3.426(1.720～6.825)及3.375(1.534～7.425)、2.037(1.326～3.129)、1.905(1.202～3.021)、2.937(1.872～4.607)、3.288(2.126～5.084)及2.317(1.381～3.889)(表4)。

表3 1803例治療失敗及治愈的涂陽肺結(jié)核患者單因素分析

注a:交通運輸業(yè)人員及商業(yè)服務人員等；b:志愿者或無人監(jiān)督；“-”表示Fisher精確檢驗

表4 涂陽肺結(jié)核患者治療失敗影響因素logistic多因素回歸分析

討 論

有研究表明年齡是影響結(jié)核病治療效果的因素之一[4-6]，本研究結(jié)果表明45～64歲年齡組和≥65歲年齡組發(fā)生治療失敗的風險分別是≤25歲組患者的3.426倍及3.375倍，可能與老年患者發(fā)病時間長，癥狀不典型，機體免疫力下降、合并癥多及依從性差有關，上述這些因素均能影響規(guī)律治療,應對老年人針對性的開展個體化結(jié)核病防治干預措施，促進老年患者的早發(fā)現(xiàn)、早診斷、早治療，并在全程督導管理基礎上，需針對每例老年患者的具體病情，必要時采用個體化治療，以提高治愈率，減少失敗率和病死率。

復治也是影響治療效果的重要因素，復治肺結(jié)核的發(fā)生多與患者初治時化療不規(guī)范相關[7-8]，也與復治肺結(jié)核患者耐藥比例較高有關[4,9-10]，無論何種原因造成的復治肺結(jié)核，仍有機會通過一線敏感藥物達到治愈的結(jié)果。本研究結(jié)果顯示與初治肺結(jié)核相比，復治肺結(jié)核治療失敗的風險為其2.037倍，提示首先應提高初治肺結(jié)核患者的治療成功率，盡量避免復治肺結(jié)核的發(fā)生，同時對于復治肺結(jié)核患者來說，應進行藥敏試驗，根據(jù)試驗結(jié)果選擇規(guī)范化一線抗結(jié)核藥品治療，或選擇加入二線抗結(jié)核藥品的個體化治療，以提高治療成功率。

不規(guī)律治療是肺結(jié)核治療失敗的主要原因之一[1,4,10-11]，本次研究結(jié)果表明，漏服藥是治療失敗的危險因素，風險是無漏服藥患者的1.905倍，因此應加強患者及其家屬的健康教育工作，使其了解不規(guī)律服藥的危害性，同時加強對患者服藥的管理，避免漏服和間斷服藥，提高患者依從性。

2個月末痰檢結(jié)果對評估強化期治療效果具有重要意義[12]，有研究表明2月末痰菌仍不陰轉(zhuǎn)是治療失敗和復發(fā)的預測因子[13-14]，本研究結(jié)果顯示1月末和2月末培養(yǎng)陽性是發(fā)生治療失敗的危險因素，風險分別是培養(yǎng)陰性患者的2.937倍及3.288倍，這與其他相關研究的結(jié)果相一致的[15-16]。因此在肺結(jié)核的治療過程中對患者痰標本細菌學檢查的監(jiān)測是非常重要的，特別是在治療的前兩個月，即強化期治療期間，應該每月常規(guī)對患者進行痰標本細菌學檢查，對于細菌學檢查仍為陽性的患者應及時進行藥敏試驗，根據(jù)試驗結(jié)果及時調(diào)整化療方案。

有研究表明涂陽肺結(jié)核患者的治療失敗率從0.2%～22.67%不等[17-20]，這與本研究的結(jié)果相似(9.0%)。治療失敗的患者極易發(fā)展為耐藥結(jié)核，而同時耐藥也是引起治療失敗的主要原因[4,9,21-22]，本研究發(fā)現(xiàn)耐藥患者發(fā)生治療失敗的風險是非耐藥患者發(fā)生治療失敗的2.317倍，耐藥和治療失敗互相影響將使結(jié)核病控制工作難度大大增加。因此對于肺結(jié)核患者，應該重視根據(jù)藥敏結(jié)果制定治療方案，世界衛(wèi)生組織在更新的治療方案中增加了復治患者進行藥敏試驗的要求，特別是針對那些初治失敗和疑似耐多藥的患者[23-24]。

此外，在一些研究中，性別、職業(yè)和戶籍等也是影響患者治療失敗的因素[13,16-17,21]，上述因素在本研究單因素分析中有意義，但在多因素分析中無意義，尚需要進一步的研究。總之，在肺結(jié)核的治療過程中，了解導致治療失敗的危險因素并通過對危險因素的主動干預和監(jiān)測，對評估和有效降低患者治療失敗的風險有著非常重要的意義。

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(本文編輯：范永德)

Risk factors of treatment failure in smear-positive pulmonary tuberculosis patients

WANGNi*,DUJian,MAYan,LIUYU-hong,YINShao-hua,XIEShi-heng,WANGHong-hong,TANShou-yong,FUYan-yong,MALi-ping,ZHANGLian-ying,LIUFei-ying,HUDai-yu,ZHANGYan-ling,ZHANGHui,LILiang.

*NationalCenterforTuberculosisControlandPrevention,ChineseCenterforDiseaseControlandPrevention,Beijing102206,China

s:ZHANGHui,Email:zhanghui@chinatb.org;LILiang,Email:liliang69@hotmail.com

Objective To explore the risk factors causing treatment failure in smear-positive pulmonary tuberculosis (PTB) patients, and thus provide evidences for the development of policies on increasing the cure rate of smear-positive PTB patients. Methods Forty-nine designated TB institutions in 8 provinces were involved in this study. A total of 1803 smear-positive PTB patients above age 15-year old who were registered at the 49 designated TB facilities from October 2008 to December 2010 and had treatment outcomes of cure or failure were recruited for analysis, including 1641 cured cases and 162 treatment failure cases. The demographic characteristics, bacteriological examination results and treatment management methods of the patients in the cured group and the treatment failure group were analyzed and compared using Chi-square test and Fisher’s exact test.P<0.05 was considered to be statistically significant. Meanwhile, multivariate logistic regression analysis was also used to explore the risk factors of treatment failure. Results In the PTB patients recruited for analysis, the proportion of treatment failure cases and cured cases was 9.0% (162/1803) vs. 91.0% (1641/1803). Multivariate logistic regression analysis results showed that the treatment failure was significantly associated with age 45-64 and ≥65, retreatment, poor treatment adherence, non-conversion of sputum culture at the end of first and second month treatment, as well as drug resistance; theOR(95%CI) related to the above mentioned factors was 3.426 (1.720-6.825) and 3.375 (1.534-7.425), 2.037 (1.326-3.129), 1.905 (1.202-3.021), 2.937 (1.872-4.607) and 3.288 (2.126-5.084), as well as 2.317 (1.381-3.889) respectively. Conclusion The following factors can be the risks causing treatment failure of TB patients: age 45 and above, irregular medication, retreatment, drug resistance and sputum culture-positive at the end of first and second month treatment. If the assessment to those risk factors can be conducted and the proper interventions can be adopted in the PTB patients during their treatment, it would have great significance in identifying those risk factors and reducing treatment failure of the patients.

Tuberculosis,pulmonary/treatment; Risk factors; Treatment outcome

10.3969/j.issn.1000-6621.2016.06.006

“十一五”國家科技重大專項(2008ZX10003-008-02)

102206 北京，中國疾病預防控制中心結(jié)核病預防控制中心(王倪、張慧)；北京結(jié)核病胸部腫瘤研究所 中國疾病預防控制中心結(jié)核病臨床中心(杜建、馬艷、劉宇紅、謝仕恒、王紅紅)；內(nèi)蒙古醫(yī)科大學公共衛(wèi)生學院(尹韶華)；廣州市胸科醫(yī)院(譚守勇)；天津市結(jié)核病控制中心(傅衍勇)；河南省疾病預防控制中心(馬麗萍)；河北省疾病預防控制中心(張聯(lián)英)；廣西壯族自治區(qū)疾病預防控制中心(劉飛鷹)；重慶市結(jié)核病防治所(胡代玉)；云南省疾病預防控制中心(張艷玲)；首都醫(yī)科大學附屬北京胸科醫(yī)院(李亮)

張慧，Email:zhanghui@chinatb.org; 李亮，Email:liliang69@hotmail.com

2016-03-29)

注：王倪、杜建對本研究有同等貢獻，為并列第一作者