尚永璨

內(nèi)容摘要：語(yǔ)言的習(xí)得是有基因基礎(chǔ)的，干擾正常語(yǔ)言習(xí)得的神經(jīng)發(fā)育障礙方面的研究也揭示了語(yǔ)言機(jī)制的基因構(gòu)成。本文梳理了被認(rèn)為直接影響語(yǔ)言和言語(yǔ)障礙的基因——FOXP2的發(fā)現(xiàn)過(guò)程、其與語(yǔ)言處理神經(jīng)認(rèn)知基礎(chǔ)的關(guān)系，以及FOXP2基因的演化。

關(guān)鍵詞：FOXP2基因 語(yǔ)言和言語(yǔ)障礙

語(yǔ)言的習(xí)得是有基因基礎(chǔ)的，干擾正常語(yǔ)言習(xí)得的神經(jīng)發(fā)育障礙方面的研究也揭示了語(yǔ)言機(jī)制的基因構(gòu)成。至今，被認(rèn)為直接影響語(yǔ)言和言語(yǔ)障礙的基因就是位于7號(hào)染色體長(zhǎng)臂區(qū)域的FOXP2基因（OMIM605317）。

1.FOXP2基因的發(fā)現(xiàn)。FOX轉(zhuǎn)錄因子因?yàn)樽陨淼奶匦远幻翰骖^框（forkhead-box）或FOX DNA結(jié)合域。對(duì)這個(gè)基因家族的命名針對(duì)不同的物種使用不同的寫(xiě)法：對(duì)人類(lèi)使用全大寫(xiě)字母——FOXA，對(duì)老鼠使用小寫(xiě)字母——Foxa，對(duì)其它物種使用大小寫(xiě)混合——FoxA。為了研究方便，亞科按照字母順序命名，至今已有17個(gè)亞科被確認(rèn)（FOXA—FOXQ）。叉頭框轉(zhuǎn)錄因子管轄著真核基因的表達(dá)，并且參與一系列多樣化進(jìn)程，包括形態(tài)發(fā)生，細(xì)胞歸化，以及腫瘤生成。

FOXP2的發(fā)現(xiàn)源于遺傳科學(xué)家對(duì)英國(guó)一個(gè)被稱(chēng)作KE家族三代人的研究，人們以KE家族患者（affected KE family members，簡(jiǎn)稱(chēng)AKEFM）所表現(xiàn)出的語(yǔ)言缺陷和障礙為突破口，進(jìn)行了人類(lèi)基因與語(yǔ)言障礙為主要特征的語(yǔ)言習(xí)得相關(guān)性研究。Hurst等（1990）首先發(fā)現(xiàn)了KE家族近半數(shù)人患有語(yǔ)言紊亂的疾病或者各種嚴(yán)重的遺傳性言語(yǔ)障礙。同時(shí)，Gopnik（1990）認(rèn)為可能是由于身體中的一個(gè)常染色體顯性基因發(fā)生了突變而導(dǎo)致，主要影響以數(shù)、性和時(shí)態(tài)等為特征的形態(tài)句法而不是發(fā)音。因此，這個(gè)基因時(shí)常被稱(chēng)作語(yǔ)法基因或者語(yǔ)言基因。Vargha-Khadem（1998）發(fā)現(xiàn)這種基因并不專(zhuān)司語(yǔ)法或語(yǔ)言，且AKEFM對(duì)物體的命名比較遲緩，并且缺乏準(zhǔn)確性。Fisher等（1998）將KE家族基因突變的研究范圍縮小并定位于約有70個(gè)基因的7號(hào)染色體長(zhǎng)臂（7q31）區(qū)域，并把這個(gè)突變基因暫時(shí)命名為SPCH1。在基因測(cè)序期間，Hurst（1990）又找到了另一位也患有先天性言語(yǔ)障礙但不屬于KE家族的病人——一個(gè)被稱(chēng)作“CS”的英國(guó)男孩。其與AKEFM的障礙都表征為言語(yǔ)（或發(fā)音）動(dòng)作協(xié)調(diào)能力障礙，也就是在控制發(fā)音器官的運(yùn)動(dòng)和次序上存在困難，造成語(yǔ)言產(chǎn)出上的缺陷。Lai等（2001）發(fā)現(xiàn)，同一個(gè)基因在CS男孩和AKEFM身上都發(fā)生了突變。根據(jù)基因命名法，人們將這個(gè)由Lai等人分離出來(lái)的基因（SPCH1）稱(chēng)為FOXP2。

2.FOXP2與語(yǔ)言處理神經(jīng)認(rèn)知基礎(chǔ)。對(duì)人類(lèi)語(yǔ)言能力基因基礎(chǔ)進(jìn)行研究的終極目標(biāo)是要解釋清楚這些基因和突變是如何通過(guò)對(duì)神經(jīng)發(fā)育和大腦功能的作用來(lái)影響社交能力的。我們需要整合來(lái)自分子和細(xì)胞生物學(xué)的試驗(yàn)方法、動(dòng)物模型和大腦成像技術(shù)，從而進(jìn)一步洞察這些語(yǔ)言障礙的發(fā)病機(jī)理，最終形成治療干預(yù)。

FOXP2基因的表達(dá)不僅限于大腦，還見(jiàn)于其他器官，主要是來(lái)自前腸內(nèi)胚層的器官，比如肺和食管。在人類(lèi)的大腦中，F(xiàn)OXP2在一系列區(qū)域進(jìn)行表達(dá)，包括感知覺(jué)和邊緣核，大腦皮層和一些動(dòng)力結(jié)構(gòu)，尤其是紋狀體和小腦部分。在這些解剖區(qū)域內(nèi)，F(xiàn)OXP2的表達(dá)通常受限于特定的細(xì)分和神經(jīng)元類(lèi)型（例如深度皮層，紋狀體中的中型多棘神經(jīng)元以及小腦中的浦肯野細(xì)胞）。FOXP2突變會(huì)在胚胎發(fā)育期導(dǎo)致大腦缺陷，從而導(dǎo)致對(duì)說(shuō)話(huà)非常重要的神經(jīng)通路的損壞。FOXP2突變而導(dǎo)致語(yǔ)言障礙患者的一個(gè)重要共同點(diǎn)就是FOXP2的蛋白質(zhì)都減少一半，所以L(fǎng)iegeois等（2003）認(rèn)為這是導(dǎo)致神經(jīng)組織異常而破壞語(yǔ)言習(xí)得的原因，并認(rèn)為FOXP2在于學(xué)習(xí)、制定計(jì)劃、言語(yǔ)運(yùn)動(dòng)序列執(zhí)行有關(guān)的額紋狀體和前額小腦的網(wǎng)絡(luò)發(fā)育過(guò)程中起著重要作用。

3.FOXP2的演化。在人類(lèi)的進(jìn)化過(guò)程中，由于對(duì)語(yǔ)言的影響，F(xiàn)OXP2中兩個(gè)氨基酸的替換得到了正向選擇。Konopka等（2009）則還發(fā)現(xiàn)由于施加在人腦進(jìn)化過(guò)程中的選擇壓力，對(duì)語(yǔ)言回路至關(guān)重要的基因網(wǎng)絡(luò)也得到了正向選擇。他們認(rèn)為FOXP2中兩個(gè)氨基酸的替換改變了FOXP2轉(zhuǎn)錄因子對(duì)這個(gè)基因表達(dá)網(wǎng)路系統(tǒng)的調(diào)控路徑，人類(lèi)FOXP2中兩個(gè)氨基酸的正向選擇是FOXP2有關(guān)語(yǔ)言進(jìn)化的一種新的生物功能機(jī)制。Enard等（2009）也認(rèn)為這兩個(gè)氨基酸的替換改善了人腦的皮質(zhì)-基底核回路，提高了口面運(yùn)動(dòng)和大腦網(wǎng)絡(luò)之間的協(xié)調(diào)性，從而出發(fā)語(yǔ)言的進(jìn)化，對(duì)人類(lèi)的說(shuō)話(huà)起著關(guān)鍵的作用。Liegeois等（2003）則發(fā)現(xiàn)FOXP2還參與調(diào)解鏡像神經(jīng)元（mirror neuron）的發(fā)展，并于語(yǔ)音工作記憶（phonological working memory）有關(guān)，這意味著FOXP2對(duì)布洛卡區(qū)的進(jìn)化及其在語(yǔ)言中的作用具有重要意義。

這些研究使得FOXP2基因與人類(lèi)細(xì)胞功能的相關(guān)性得到進(jìn)一步顯現(xiàn)，揭示了其對(duì)人類(lèi)大腦發(fā)育、疾病和語(yǔ)言等有直接影響的特異通路。與此同時(shí)，研究也證實(shí)，F(xiàn)OXP2及其靶位在人類(lèi)語(yǔ)言神經(jīng)回路的發(fā)展和進(jìn)化史中可能起著關(guān)鍵的作用，這將成為今后研究人類(lèi)語(yǔ)言及其進(jìn)化分子基礎(chǔ)的一個(gè)新的開(kāi)端。

參考文獻(xiàn)

1.Hurst，J.A.M.Baraitser，E.Auger， F. Graham.&S.Norell.（1990）.An extended family with a dominantly inherited speech disorder.Dev Med Child Neurol，32（4），52-355.

2.Gopnik，M.（1990）.Feature-blind gr

ammar and dysphasia.Nature，344，715.