孫鵬達 孫淑杰 劉佳梅

[摘要] 目的 探討宮腔內灌注抗結核藥物治療子宮內膜結核的臨床療效及妊娠結局。 方法 隨機選取并回顧性分析2005年1月—2014年12月于該院生殖中心欲行試管嬰兒助孕的不孕癥患者29例，經診斷性刮宮術刮取子宮內膜經病理診斷為子宮內膜結核及子宮內膜肉芽腫性炎，自愿接受宮腔灌注抗結核藥治療后進行體外授精-胚胎移植術（試管嬰兒）助孕。宮腔灌注治療后復查子宮內膜病理，子宮內膜結核病灶消失為治療有效。行體外授精-胚胎移植術后30 d超聲檢查提示宮腔內見到妊娠囊，胎芽及胎心搏動為臨床妊娠。 結果 27例治療后內膜病理提示結核病灶消失，8例妊娠。1例妊娠45日因異位妊娠而行腹腔鏡手術。 結論 宮腔內灌注抗結核藥物能有效治療子宮內膜結核，不良反應少，治療后臨床妊娠率明顯升高。

[Abstract] Objective To investigate the efficacy and pregnancy outcome on intrauterine perfusion of antituberculosis drugs for endometrial tuberculosis patients. Methods Of the infertility patients with the desire for pregnancy by the treatment of in vitro fertilization and embryo transfer （IVF-ET） in the Reproductive Center of our hospital from December 2014 to January 2005， 29 cases pathologically diagnosed with endometrial tuberculosis and endometrial granulomatous inflammation by diagnostic curettage with scraped endometrium voluntarily accepted the treatment of IVF-ET for pregnancy after intrauterine perfusion of antituberculosis drugs. After intrauterine perfusion treatment， the endometrial pathology was reviewed. If the endometrial tuberculosis disappears， then the treatment is thought to be effective. It is considered to be clinical pregnancy when the gestation sac and embryo with fetal heart beat appear in the uterine cavity found by the ultrasonic examination 30 days after IVF-ET. Results The result of pathological examination of endometrium showed that tuberculose focus disappeared in 27 cases and 8 cases had pregnancy after treatment. 1 case with pregnancy for 45 days underwent laparoscopic operation due to ectopic pregnancy. Conclusion Intrauterine perfusion of antituberculosis drugs can effectively treat the endometrial tuberculosis with less side effects and significantly high clinical pregnancy rate.

[Key words] Endometrial tuberculosis； Antituberculosis drugs； Diagnostic curettage； In vitro fertilization and embryo transfer

子宮內膜結核是女性生殖器結核的一種，約占生殖器結核的50%～80%。女性生殖器結核是由結核分歧桿菌引起的慢性生殖器炎癥又稱為結核性盆腔炎，是全身結核的一部分，好發(fā)于20～40歲的女性，幾乎均為繼發(fā)感染所致如肺結核、腸結核、腹膜結核。女性生殖器結核是女性不孕的重要原因。結核桿菌如感染子宮內膜同樣引起了子宮內膜炎癥改變并進一步破壞子宮內膜的結構和功能，改變了宮腔的內環(huán)境，從而影響胚胎著床及胎兒孕育，導致不孕及流產，嚴重者可導致女性喪失生育的功能。因此，只有對子宮內膜結核采取確實而有效的治療，才能幫助此部分患者實現(xiàn)生育的愿望。該研究隨機選取2005年1月—2014年12月于該院生殖中心診斷為輸卵管性不孕并同時患有子宮內膜結核的不孕癥患者29例，經宮腔灌注抗結核藥物治療后可通過試管嬰兒助孕而獲得生育機會。否則這部分患者將無法實施試管嬰兒助孕術從而徹底喪失生育機會，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

回顧該院生殖中心欲行試管嬰兒助孕的不孕癥患者，平均年齡（34.23±5.64）歲。其中29例患者行子宮輸卵管碘油造影檢查，提示輸卵管阻塞，并根據照影片子見到以下特點[1] ：子宮腔狹窄，形態(tài)不規(guī)則， 邊緣呈鋸齒狀；輸卵管呈串珠狀或管腔細小而僵直；顯影劑可進入子宮壁或子宮旁血管；盆腔內見不規(guī)則鈣化灶。則考慮患有生殖器結核，并進一步行宮腔鏡檢查同時行診斷性刮宮術。刮取子宮內膜送病理，因為病理是診斷子宮內膜結核的金標準。經病理診斷為子宮內膜結核21例，子宮內膜肉芽腫性炎8例，29例患者自愿接受宮腔灌注抗結核藥治療。

1.2 方法

29例患者中11例患者自述曾患有結核病史并經過正規(guī)抗結核藥物治療為陳舊性結核（5例肺結核、4例結核性腹膜炎、2例腸結核）。但子宮內膜診刮后病理仍提示為子宮內膜結核。其余18例患者無結核病史但子宮內膜病理提示子宮內膜結核10例，子宮內膜肉芽腫炎8例。所有患者均建議于正規(guī)結核病醫(yī)院進行結核菌素實驗，血沉，胸片，CA125等檢查確診為活動期結核為5例。

5例活動期結核建議進行正規(guī)化全身抗結核治療期間給予間斷性宮腔內灌注抗結核藥物治療2～3個周期，全身治療結束后符合臨床受孕條件再給予宮腔灌注抗結核治療1個周期后復查子宮內膜病理。24例非活動期患者則直接給予宮腔灌注抗結核藥物治療1療程后復查子宮內膜病理，如病理仍提示子宮內膜結核則患者恢復1～2次月經后再進行宮腔灌注抗結核藥物治療1周期后再次復查子宮內膜病理至病理提示子宮內膜結核病灶消失?；颊呓洑v3次月經周期后進行試管嬰兒助孕。

宮腔灌注方法：月經干凈后3 d起隔日給予異煙肼300 mg（批號H21020970），共約5 mL通過通液管緩慢注入并停留5 min后撤出通液管，10次/月，3個月為1個周期。

復查子宮內膜病理：既往曾擔心宮腔鏡導致內膜結核腹腔內播散，現(xiàn)在一般認為采用低壓膨宮技術不會導致結核播散。對懷疑內膜結核而需要檢查的患者可以在術前7 d和術后7 d每日口服異煙肼0.3 g[2]。29例患者均采取宮腔鏡檢查同時對可疑部位定點活檢內膜組織送病理，如果如宮腔鏡下無明顯病灶則主要刮取宮角處內膜組織送病理。

2 結果

2.1 29例患者復查內膜病理，5例活動期結核患者全部轉陰，非活動期22例轉陰。1例宮腔鏡下見子宮內膜廣泛陳舊性粟粒樣結節(jié)，經歷3個周期治療未見明顯改善而放棄。1例為結核所至宮腔嚴重粘連經過1個周期治療后考慮妊娠幾率極小而放棄。所有患者最多治療3個周期，3個治療周期仍未改善則放棄治療。其中治療3個周期者8例，治療2個周期者14例，治療1個周期者7例，治愈率為93.1%。

2.2 體外受精-胚胎移植助孕結局

27例患者根據評估后卵巢的功能采用合適的超促排卵方案，并通過超聲及激素水平密切監(jiān)測卵泡發(fā)育情況，監(jiān)測過程中如果超聲提示內膜薄則及時補充雌激素促進內膜生長，在恰當的時機于超聲引導下穿刺取卵后行體外受精-胚胎移植術，移植后給予常規(guī)黃體支持治療。移植術后14 d驗血HCG，高于正常值者提示妊娠，于移植術后30 d查彩超于宮腔內見到妊娠囊，胎芽及胎心搏動者為臨床妊娠。其中宮內妊娠7例，宮外孕1例。臨床妊娠率為29.62%。7例患者均未出現(xiàn)流產現(xiàn)象。

1.3 統(tǒng)計方法

數據采用SPSS 17.0統(tǒng)計學軟件包進行整理分析，計數資料采用（n，%）表示，采用χ2檢驗。

3 討論

近些年結核病出現(xiàn)上述趨勢，世界衛(wèi)生組織估計全球約有1/3的人口曾感染結核分枝桿菌，而我國40%～45%的人感染，即潛伏性結核菌感染，每年大約有10%的潛伏性結核菌感染者發(fā)展為活動性結核患者[3-4]。結核桿菌即可引發(fā)肺結核，有可引起肺外其他器官的結核感染[5-6]。因此，生殖器結核也逐漸增多。其中輸卵管結核占絕大多數，目前認為體外授精-胚胎移植是治療輸卵管性不孕患者最佳方法。然而結核桿菌可通過兩側宮角處輸卵管口下行感染子宮內膜引起子宮內膜結核，因此生殖器結核患者中有50%～80%為子宮內膜結核。當子宮內膜受到結核桿菌侵犯后，首先引起子宮內膜急性炎癥反應，而出現(xiàn)滲出和干酪樣結節(jié)，此時結核病灶大部分局限于子宮內膜，并隨著月經而周期性脫落，如果此階段采取積極治療，可大大降低結核桿菌對子宮內膜的進一步損害。否則，持續(xù)感染的內膜結核就會進入慢性纖維化和瘢痕形成期，至宮腔內膜纖維化，局部瘢痕形成，有功能的內膜面積越來越少， 部分宮腔粘連變形，臨床表現(xiàn)為月經量明顯減少。嚴重者宮腔內膜全部被侵蝕破壞， 廣泛瘢痕形成， 宮腔被鱗狀上皮全部覆蓋或形成嚴重的宮腔黏連，繼而出現(xiàn)閉經，而此過程是不可逆的，病情發(fā)展到此階段患者幾乎無生育可能。另外，子宮內膜的結核病灶使子宮內膜對甾體激素反應欠佳， 宮腔內環(huán)境發(fā)生改變，使內膜容受性下降， 從而影響胚胎著床，難以受孕或妊娠后胎停育。Tripathy[7]研究顯示，當生殖器結核患者僅為輸卵管受累時，實施體外授-胚胎移植技術助孕的妊娠率無明顯影響，但當子宮內膜受累時患者的妊娠率將明顯下降。而抗結核治療后仍表現(xiàn)為閉經或月經量明顯減少，子宮內膜活檢示內膜萎縮或干酪樣病變者其妊娠率為0%。由此可見，子宮內膜結核對患者的巨大影響。在患者行IVF - ET 前，正常的宮腔形態(tài)是受精卵著床、胎兒發(fā)育的必要條件[8]。因此，子宮內膜結核患者須在實施助孕術前進行規(guī)范抗結核治療后，評估子宮內膜結核病灶的治愈程度，適合受孕者再實施助孕術，從而獲得并提高體外授精-胚胎移植術的機會和成功率。否則此部分患者將因不適合實施助孕術而喪失生育機會。該研究29例患者的均給予宮腔灌注抗結核藥物治療，其中5例患者由于處于結核活動期同時于結核病醫(yī)院給予規(guī)范的抗結核治療，其中2例患者，經宮腔鏡檢查發(fā)現(xiàn)1例嚴重的宮腔粘連，1例因子宮內膜廣泛陳舊性粟粒樣結節(jié)經歷1～3個治療周期后無明顯改善而放棄。其余27例患者均治愈，治愈率為93.1%。而全身系統(tǒng)化藥物治療的療效可達90%[9]。可見宮腔灌注抗結核藥物獲得與全身抗結核治療同樣的療效，經統(tǒng)計學分析，差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05）。另外該研究中的29例患者中27例獲得了實施體外授精-胚胎移植術的機會，并且7例患者宮內妊娠，另有1例患者宮外孕而行腹腔鏡手術，妊娠率為29.62%。

但是抗結核藥物、藥物產生的毒性代謝物、毒性代謝物引發(fā)的自身免疫反應及藥物間相互作用，都嚴重影響肝臟健康[10-11]。因此全身抗結核治療產生的副作用如肝損害、白細胞減少、血小板減少性紫癜、胃腸反應、位聽神經損害、視神經損害等。給患者身心造成極大的痛苦，有時甚至須終止治療從而影響療效。有文獻報道藥物不良反應的發(fā)生以靜脈滴注最高為62.47%[12]。而該研究中單純行宮腔灌注抗結核藥物治療的24例患者均未出現(xiàn)明顯的不良反應，而進行全身抗結核治療的患者中有2例出現(xiàn)了不同程度的不良反應?？梢妴渭儗m腔灌注抗結核藥物的不良反應的發(fā)生明顯少于全身抗結核治療差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。

宮腔灌注選擇抗結核藥物為異煙肼，它是一線抗結核藥物，分子小，滲透力強，能透入病變組織中及細胞內，抑制結核桿菌DNA 合成，對細胞內外的結核菌均有很強的殺菌作用，而且耐藥率低。

綜上所述，根據29例患者的治療結局和療效觀察，認為宮腔灌注結核藥物治療子宮內膜結核的臨床治愈率與全身抗結核治療相近，但副作用明顯降低是一種好的治療方法，值得應用。

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