張彥月，林文華

（1.天津醫(yī)科大學(xué)研究生院,天津300070；2.泰達(dá)國(guó)際心血管病醫(yī)院內(nèi)一科，天津300145）

論著

vWF及血漿D-二聚體水平對(duì)非瓣膜性心房顫動(dòng)患者血栓形成的診斷及臨床預(yù)后價(jià)值

張彥月1，林文華2

（1.天津醫(yī)科大學(xué)研究生院,天津300070；2.泰達(dá)國(guó)際心血管病醫(yī)院內(nèi)一科，天津300145）

目的：研究心房顫動(dòng)（AF）患者血漿血管性血友病因子（vWF）及D-二聚體水平在血栓形成及臨床預(yù)后中的價(jià)值。方法：選取具有完整資料確診AF患者61例，無(wú)AF史30例做為對(duì)照組，根據(jù)食道超聲（TEE）及有無(wú)血栓史將AF患者分為血栓組（n=13）及非血栓組（n=48），測(cè)定D-二聚體及vWF含量，并評(píng)價(jià)血栓組行抗凝治療后3個(gè)月的血栓情況，將其分為血栓溶解組（n=9）及血栓未溶解組(n=4)，復(fù)測(cè)各組的兩因子水平，進(jìn)行分析評(píng)價(jià)。結(jié)果：與對(duì)照組比較，血栓組與非血栓組vWF水平及D-二聚體水平均高于竇性心律組，P＜0.05。血栓組vWF水平及D-二聚體水平高于非血栓組，P＜0.05。血栓組經(jīng)治療后血栓溶解組兩因子水平較治療前明顯下降（P＜0.05），而血栓未溶解組兩因子水平也較治療前下降，但無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。房顫血栓組血漿D-二聚體與vWF水平呈正相關(guān)性（r=0.952,P＜0.05)。結(jié)論：vWF及D-二聚體水平可用于評(píng)估AF患者血栓形成風(fēng)險(xiǎn)的高低，同時(shí)可以預(yù)測(cè)合并血栓的AF患者的臨床預(yù)后。

心房顫動(dòng);血栓;血管性血友病因子;D-二聚體

非瓣膜性心房顫動(dòng)（atrial fibrillation，AF)是臨床上最常見(jiàn)的心律失常，其發(fā)病率隨著年齡的增加而增加，年齡大于80歲的病人可高達(dá)8%。而AF最嚴(yán)重的并發(fā)癥之一為體循環(huán)栓塞，特別是腦卒中，其可致殘致死[1]。研究表明非瓣膜性心房顫動(dòng)患者缺血性腦卒中發(fā)生率每年為5%，是無(wú)AF者的2～7倍，年齡≥80歲腦卒中患病率高達(dá)32.9%[2]。在AF患者中，血栓形成的機(jī)制是復(fù)雜的，但高凝狀態(tài)是眾所周知的一個(gè)機(jī)制，在此過(guò)程中，血管內(nèi)皮損傷起到啟動(dòng)作用，纖溶系統(tǒng)、凝血系統(tǒng)起到維持作用，最終導(dǎo)致血栓形成，其中血管病性血友病因子（von Willebrand factor，vWF）是介導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞損傷后血栓形成的介質(zhì)之一[3-4]。D-二聚體是反應(yīng)凝血系統(tǒng)、纖溶系統(tǒng)的一個(gè)敏感而又特異的指標(biāo)[5]，研究代表內(nèi)皮損傷及纖溶、凝血系統(tǒng)因子的異常變化對(duì)于AF者血栓形成的早期診斷及臨床預(yù)后具有重要意義，筆者通過(guò)檢測(cè)伴有血栓及不伴血栓的AF患者血漿vWF及D-二聚體水平及血栓經(jīng)治療后各因子的變化，旨在探討vWF及D-二聚體對(duì)AF者血栓形成的早期診斷及臨床預(yù)后的價(jià)值。

1 資料和方法

1.1 研究對(duì)象 選取2014年1月-12月到我院就診的具有完整資料的非瓣膜性AF患者61例，經(jīng)過(guò)排除標(biāo)準(zhǔn)的篩查，剩余的30例無(wú)房顫病史患者做為對(duì)照組，平均年齡為（64.10±5.50）歲，其中男性56例，女性35例。根據(jù)2010年歐洲心臟病協(xié)會(huì)（ESC）將AF分為5類(lèi):（1）首次診斷的房顫:患者第一次診斷為房顫；（2）陣發(fā)性房顫:在48 h內(nèi)自行終止的房顫，最長(zhǎng)時(shí)間不超過(guò)7 d；（3）持續(xù)性房顫:房顫持續(xù)超過(guò)7 d，或需要藥物或電復(fù)律終止的房顫；（4）長(zhǎng)時(shí)間持續(xù)房顫:房顫時(shí)間超過(guò)1年，需要節(jié)律控制；（5）永久性房顫:藥物或電復(fù)律均失敗。入選的61例房顫患者中，陣發(fā)性房顫34例，持續(xù)性房顫27例。將高血壓定義為收縮壓≥140 mmHg和（或）舒張壓≥90 mmHg；糖尿病定義為既往診斷為糖尿病和（或）入院后多次測(cè)量空腹血糖≥7.8 mmol/L，餐后2 h血糖≥11.1 mmol/L；高血脂癥定義為T(mén)C≥1.7 μmol/L和（或）TG≥5.2 μmol/L。排除標(biāo)準(zhǔn):冠心病，急性心肌梗死，先天性心臟病，心臟瓣膜病，心功能衰竭，惡性腫瘤，急性腦梗死，嚴(yán)重肝腎功能不全,嚴(yán)重感染，嚴(yán)重肺部疾病，自身免疫系統(tǒng)疾病，其他類(lèi)型的心律失常（室上性心動(dòng)過(guò)速、心房撲動(dòng)、預(yù)激綜合征等）。

1.2 方法

1.2.1 經(jīng)食道心臟超聲（transesophageal echocardiography，TEE）評(píng)價(jià) 入選的所有AF患者均于入院后第2天空腹到我院超聲科由指定人員行TEE檢查，并根據(jù)超聲結(jié)果及既往有無(wú)血栓栓塞史，分為血栓組與非血栓組。血栓組:既往有血栓栓塞史（如腦梗死，外周血栓栓塞）及TEE證實(shí)心房?jī)?nèi)存在血栓或自發(fā)性回聲影，本組13例入選患者中5例為T(mén)EE發(fā)現(xiàn)血栓，8例為有血栓栓塞史（7例腦梗死，1例下肢靜脈血栓）。非血栓組:既往無(wú)血栓栓塞史及TEE證實(shí)心房?jī)?nèi)無(wú)血栓或自發(fā)性回聲影，本組入選48例。1.2.2 院前抗凝用藥記錄 3組中非血栓組與對(duì)照組院外均無(wú)抗凝藥及抗血小板藥物服用史，血栓組中有3例為3個(gè)月內(nèi)發(fā)現(xiàn)的腦梗死，1例為新發(fā)下肢靜脈血栓，院外曾服用華法令抗凝治療，其余10例均無(wú)抗凝治療。

1.2.3 實(shí)驗(yàn)室檢測(cè) 對(duì)陣發(fā)性房顫患者在房顫發(fā)作時(shí)采取5 mL靜脈血，持續(xù)房顫及對(duì)照組均于入院后第2天晨起空腹靜息時(shí)采取5 mL靜脈血，其中的3例院外服用華法令的患者入院后停用2 d藥物，待國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值（INR）降至正常范圍后抽取5 mL靜脈血。將標(biāo)本統(tǒng)一送至檢驗(yàn)科指定人員,采用酶聯(lián)免疫吸附固定相夾心法原理測(cè)定血漿中vWF及D-dimer水平。

1.2.4 抗凝治療 血栓組患者均于入院采血后開(kāi)始服用華法令抗凝治療，均于出院后定期門(mén)診復(fù)查INR值，使其值維持在2～3之間后的3個(gè)月分別測(cè)定vWF及D-二聚體水平，并復(fù)查食道超聲、頭顱CT及下肢血管彩超。非血栓組根據(jù)CHADS2評(píng)分，評(píng)分≥2分者，加用華法令，評(píng)分≤1分者，加用阿司匹林治療。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 利用SPSS17統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行分析，先對(duì)這兩類(lèi)變量進(jìn)行正態(tài)檢驗(yàn)，以檢測(cè)其是否服從正態(tài)分布，正態(tài)分布的計(jì)量資料以s表示，組間均數(shù)比較采用t檢驗(yàn)，有效率等計(jì)數(shù)資料比較采用χ2檢驗(yàn)，相關(guān)性分析采用spearman等級(jí)分析，P＜0.05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般情況 3組間在年齡、性別、BMI（體質(zhì)量指數(shù)）、空腹血糖、血脂方面及是否合并高血壓、糖尿病方面差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見(jiàn)表1。

2.2 各組血漿D-二聚體及vWF水平比較 見(jiàn)表2。血栓組患者血漿D-二聚體及vWF水平呈正相關(guān)性（r=0.952，P＜0.05）

2.3 血栓組患者在抗凝及改善內(nèi)皮功能治療3個(gè)月后血栓事件評(píng)價(jià) 經(jīng)治療后3個(gè)月，復(fù)查食道超聲、下肢體血管彩超及頭顱CT,根據(jù)檢查結(jié)果將血栓組分為血栓溶解組（食道及下肢血管血栓溶解及頭顱CT無(wú)新發(fā)腦梗死或腦梗死面積擴(kuò)大）9例，血栓未溶解組（食道及下肢血管血栓未溶解及頭顱CT發(fā)現(xiàn)新發(fā)腦梗死或腦梗死面積擴(kuò)大）4例，分別空腹檢測(cè)兩組的vWF及D-二聚體水平，結(jié)果示溶解組vWF及D-二聚體水平較治療前明顯下降（P＜0.05），未溶解組兩因子水平較治療前有所下降但無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見(jiàn)表3。

表1 3組患者臨床資料比較(s)Tab 1 Comparison of the clinical data among 3 groups(s)

表1 3組患者臨床資料比較(s)Tab 1 Comparison of the clinical data among 3 groups(s)

高血壓/ n（%）糖尿病/ n（%）TG/（mmol/L）TC/（mmol/L）LDL-C/（mmol/L）HDL/（mmol/L）

表23 組血漿D-二聚體及vWF水平比較Tab 2 Comparison of the level of palsma D-dimer and vWF among 3 groups

表3 血栓溶解組及血栓未溶解組患者治療前后vWF及D-二聚體水平比較Tab 3 Comparison of the level of vWF and D-dimer in thrombolysis group before and after the treatment

3 討論

血管內(nèi)皮是覆蓋于全身所有血管內(nèi)的單層扁平細(xì)胞，通過(guò)內(nèi)皮一氧化氮合成酶（endothelial nitric oxide synthase，eNOS）生成一氧化氮，這一信號(hào)分子在維持血管功能穩(wěn)態(tài)中起著非常重要的作用，其直接與循環(huán)血液接觸，具有非常重要的生理功能[6-7],而其中vWF是由血管內(nèi)皮細(xì)胞和巨核細(xì)胞合成的大分子多聚蛋白，最終儲(chǔ)存于胞質(zhì)中，是被廣泛認(rèn)為評(píng)價(jià)血管內(nèi)皮功能損傷中最為敏感、結(jié)果最穩(wěn)定及測(cè)量簡(jiǎn)單方便的指標(biāo)，受到很多學(xué)者的青睞。當(dāng)血管內(nèi)皮細(xì)胞受損時(shí)，vWF大量釋放入血，與血小板表面糖蛋白IIb/IIIa結(jié)合，促進(jìn)血小板的活化，同時(shí)在調(diào)節(jié)血小板粘附于受損內(nèi)皮下膠原纖維的過(guò)程中起關(guān)鍵的橋梁作用，形成血小板血栓，而且vWF還可促進(jìn)纖維蛋白原的合成，有利于血栓形成[8]。也有報(bào)道指出，內(nèi)皮細(xì)胞受刺激后表達(dá)大量粘附分子，即使沒(méi)有內(nèi)皮下組織暴露也參與血小板的粘附，這時(shí)由內(nèi)皮細(xì)胞分泌大量的vWF[9]。本研究中房顫患者vWF水平均高于竇律組，且房顫血栓組vWF水平高于非血栓組 [（196.43±57.49）%:（184.60±53.17）%，P＜0.05]，這些結(jié)果提示房顫患者無(wú)論是陣發(fā)房顫還是持續(xù)房顫均存在內(nèi)皮功能受損，導(dǎo)致vWF釋放，活化血小板使其釋放多種促凝物質(zhì)，使血液處于高凝狀態(tài)，最終促進(jìn)血栓的形成，與其他研究報(bào)道一致[10]。

血漿D-二聚體是血漿中的纖維蛋白原在凝血酶的作用下形成交聯(lián)纖維蛋白，與此同時(shí)，纖溶系統(tǒng)被激活，纖溶酶作用于交聯(lián)纖維蛋白，將其降解成各種纖維蛋白降解產(chǎn)物（FDP）碎片，由于r鏈的交聯(lián)，變形成了包含r鏈相連的2個(gè)D片段，稱(chēng)為D-二聚體，因此正常血漿中無(wú)D-二聚體的釋放，如血漿D-二聚體升高說(shuō)明體內(nèi)凝血功能處于亢進(jìn)狀態(tài)，并繼發(fā)纖溶亢進(jìn)[11-12]。目前檢測(cè)血漿D-二聚體已成為判斷血栓形成的一個(gè)獨(dú)特指標(biāo)。隨著科學(xué)技術(shù)的發(fā)展，D-二聚體在診斷房顫血栓中的臨床應(yīng)用越來(lái)越廣泛。多項(xiàng)研究證明房顫者D-二聚體水平是增高的，本研究也證實(shí)D-二聚體在一定程度上可以反應(yīng)房顫患者心房?jī)?nèi)血栓的形成，血栓組與非血栓組D-二聚體水平均高于竇律組（P＜0.05），血栓組與非血栓組比較高于非血栓組[（532.36±250）ng/mL:（407.29±200）ng/mL，P＜0.05]。

本研究對(duì)血栓組行抗凝治療，根據(jù)表3結(jié)果提示vWF及D-二聚體水平可以在一定程度上預(yù)測(cè)合并血栓的AF患者的臨床預(yù)后，這可能與抗凝治療后加速了患者內(nèi)皮功能的改善，凝血及纖溶系統(tǒng)繼而達(dá)到平衡有關(guān)。而內(nèi)皮功能改善時(shí)間存在個(gè)體差異。兩因子的檢測(cè)可以在一定程度上代替TEE檢查，避免頻繁行TEE檢查，減少患者痛苦。本研究房顫血栓組患者血漿D-二聚體及vWF水平呈正相關(guān)，表明機(jī)體在內(nèi)皮功能受損時(shí)為了使凝血、抗凝及纖溶系統(tǒng)達(dá)到平衡狀態(tài)，加速了血小板的活化、纖溶系統(tǒng)的激活、纖溶功能的亢進(jìn)，所以?xún)?nèi)皮功能的損傷在房顫患者血栓形成機(jī)制中發(fā)揮著重要的作用，臨床工作中可以通過(guò)改善房顫患者內(nèi)皮功能以減少血栓發(fā)生率。

本研究尚存在一些不足，比如樣本量較少，對(duì)于此研究存在一定的局限性；且本研究單純采用TEE及有無(wú)血栓病史劃分血栓組與非血栓組，TEE可能對(duì)一些微小血栓檢出率低，可導(dǎo)致血栓組的漏診。本研究也對(duì)非血栓組根據(jù)CHADS2評(píng)分行抗凝或抗血小板治療，但因本組出院后失訪率較高，所以不能明確本組患者血栓情況及vWF及D-二聚體水平變化，有待進(jìn)一步研究。

綜上所述，AF患者存在內(nèi)皮功能的損傷，進(jìn)而引起血小板活化、凝血系統(tǒng)亢進(jìn)及纖溶亢進(jìn)，最終導(dǎo)致血栓的形成。vWF與D-二聚體水平的高低均可預(yù)測(cè)心房顫動(dòng)患者血栓的形成，待內(nèi)皮功能恢復(fù)后，vWF及D-二聚體水平明顯下降。近些年口服華法令或達(dá)比加群在抗凝方面起到了很好的效果，但是其出血風(fēng)險(xiǎn)較高，尤其對(duì)于高齡患者，因此在臨床實(shí)踐工作中更應(yīng)該注重預(yù)防血栓的發(fā)生，改善內(nèi)皮細(xì)胞功能，阻止血栓形成的關(guān)鍵步驟，從而減少AF患者血栓的形成。

[1]Yang Y M，Shao X H.One-year outcomes of emergency department patients with atrial fibrillation:A prospective,multicenter registry in China[J].Angiology,2015,66(8):745

[2] Abbers G W,Amarenco P,Easton J D,et al.Antithrombotic and thrombolytic therapy for ischemic stroke:American college of chest physicians evidence based clinical practice guidelines[J].Chest, 2008,133(6 suppl):630

[3] Freynhofer M K,Gruber S C.Prognostic value of plasma von Willebrand factor and its cleaving protease ADAMTS13 in patients with atrial fibrillation[J].Int J Cardiol,2013,168(1):317

[4] Scridon A,Girerd N.Progressive endothelial damage revealed by multilevel von Willebrand factor plasma concentrations in atrial fibrillation patients[J].Europace,2013,15(11):1562

[5] Sadanaga T,Sadanaga M.Evidence that D-dimer levels predict subsequent thromboembolic and cardiovascular events in patients with atrial fibrillation during oral anticoagulant therapy[J].Am Coll Cardiol,2010,55(20):2225

[6] 王春，秦少博.炎癥與血管內(nèi)皮損傷研究進(jìn)展[J].心血管病學(xué)進(jìn)展，2015，36(01):89

[7] Miao Z,Dong Y.VEGF increases paracellular permeability in brain endothelial cells via upregulation of EphA2[J].Anat Rec(Hoboken), 2014,297(5):964

[8]黃健，汪曉云，王維,等.vWF，P-選擇素，SOD,MDA與心功能不全關(guān)系的研究[J].中國(guó)民康醫(yī)學(xué)，2005,17(5):219

[9] Cruz M A,Chen J,Whiteloek J L.The platelet glycoprotein Ib von Willebrand factor interaction activates the collagen receptor{alpha} 2 {beta}1 to bind collagen:activation dependent conformational change of the{alpha}2-Ⅰdomain[J].Blood,2005,105(5):1986

[10]Li-Saw-Hee F L,Blann A D,Lip G Y.A cross-sectional and diumal study of thrombogenesis among patients with chronic atrial fibrillation[J].J Am College Cardiol,2000,35(7):1926

[11]Linkins L A,MBates S."Selective D-dimer testing for diagnosis of a first suspected episode of deep venous thrombosis:a randomized trial[J].Ann Intern Med,2013,158(2):93

[12]Righini M,Van Es J,Den Exter P L,et al.Age-adjusted D-dimer cutoff levels to rule out pulmonary embolism:the ADJUST-PE study[J].JAMA,2014,311(11):1117

（2015-09-07收稿）

Value of vWF and D-dimer for thrombosis and prognosis in patients with non-valvular atrial fibrillation

ZHANG Yan-yue1，LIN Wen-hua2
（1.Graduate School,Tianjin Medical University,Tianjin 300070,China;2.Department of Cardiology,TEDA International Cardiovascular Hospital,Tianjin 300145,China)

Objective：To study the value of von Willebrand factor（vWF）and plasma D-dimer in patients with non-valvular atrial fibrillation(AF)for thrombosis and prognosis.Methods：Sixty-one patients with AF and thirty patients with non-AF were enrolled into the study.Patients with AF according to transesophageal echocardiography (TEE)and history of thrombosis were divided into two groups, thrombus group(n=13)and non-thrombus group(n=48),then the plasma concentration of vWF and D-dimer were measured.Furthermore, thrombus group was divided into thrombolysis group and non-thrombolysis group through anticoagulant treatment,after anlysing and evaluating the results.Results：Compared with the control group,the palsma levels of vWF and D-dimer were all significantly higher (P＜0.05)in patients in thrombus group and non-thrombus group.Compared with non-thrombus group,the levels of vWF and D-dimer were higher in patients with thrombus group.The levels of the two factors were significantly lower in thrombolysis group compared with prior treatment,but in non-thrombolysis group they showed no statistical significance before and after the treatment.In addition,vWF was positively correlated with D-dimer(r=0.952,P＜0.05).Conclusion：The level of vWF and D-dimer could estimate the risk of thrombus formation in AF patients,as well as make good prognosis.

atrial fibrillation;thrombosis;von Willebrand factor;D-dimer

R541

A

1006-8147（2016）02-0101-03

張彥月(1988-),女,碩士在讀，研究方向：心血管專(zhuān)業(yè)；通信作者：林文華，E-mail:linwernhua@sina.com。