李美珍，上官可可，楊金榮，房志仲

（1.天津醫(yī)科大學(xué)第二醫(yī)院藥劑科，天津300211；2.天津醫(yī)科大學(xué)藥學(xué)院藥劑學(xué)教研室，天津市臨床藥物關(guān)鍵技術(shù)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，天津300070）

論著

復(fù)方呋塞米螺內(nèi)酯膠囊的處方篩選

李美珍1，上官可可1，楊金榮2，房志仲2

（1.天津醫(yī)科大學(xué)第二醫(yī)院藥劑科，天津300211；2.天津醫(yī)科大學(xué)藥學(xué)院藥劑學(xué)教研室，天津市臨床藥物關(guān)鍵技術(shù)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，天津300070）

目的：利用均勻設(shè)計(jì)法及相關(guān)分析優(yōu)選復(fù)方呋塞米螺內(nèi)酯膠囊處方。方法：以不同處方配比的崩解劑、粘合劑、填充劑、潤(rùn)滑劑為載藥輔料，以崩解時(shí)限、裝量差異、體外溶出度等作為考察指標(biāo)，采用均勻設(shè)計(jì)法及相關(guān)分析篩選最優(yōu)處方。測(cè)定自制與市售制劑在不同溶出介質(zhì)中的體外溶出度，并計(jì)算f2因子進(jìn)行比較。結(jié)果：確定最佳處方中輔料的種類及其用量，羧甲基淀粉鈉（CMS-Na）為崩解劑，水為粘合劑，微晶纖維素(MCC)、乳糖為填充劑，硬脂酸鎂、滑石粉為潤(rùn)滑劑。自制與市售制劑在不同溶出介質(zhì)中溶出度行為并無顯著差異（50≤f2≤100）。結(jié)論：該試驗(yàn)篩選出的優(yōu)化復(fù)方制備處方和工藝條件，所得顆粒均勻、硬度適宜，制得膠囊外觀整潔、崩解迅速。

復(fù)方膠囊；呋塞米；螺內(nèi)酯；處方篩選；f2因子

呋塞米為強(qiáng)效利尿劑，臨床上主要用于治療心臟性水腫、腎性水腫、肝硬化腹水等[1]，長(zhǎng)期或大劑量應(yīng)用，可引起低鉀血癥、低鈉血癥和代謝性酸中毒，嚴(yán)重時(shí)因血容量降低，導(dǎo)致休克甚至死亡[2]。螺內(nèi)酯為人工合成的類固醇類藥物，單獨(dú)應(yīng)用效力較弱，與呋塞米等合用，方可取得顯著利尿作用，并可抵消相互引起的低鉀血癥[3-5]。有研究顯示呋塞米螺內(nèi)酯聯(lián)用可安全有效的治療輕中度原發(fā)性高血壓，有良好的耐受性，并且副作用小，不引起血糖、血脂代謝和血清中鉀、尿酸濃度的變化[6]。國(guó)外已有呋塞米螺內(nèi)酯復(fù)方制劑上市，兩種藥物的聯(lián)合應(yīng)用可減少單獨(dú)使用所引起的不良反應(yīng)，增強(qiáng)利尿作用，改善患者的順應(yīng)性。但國(guó)內(nèi)目前并無相關(guān)藥物制劑報(bào)道。本研究將呋塞米與螺內(nèi)酯組成復(fù)方制劑，進(jìn)行處方篩選，并與上市制劑進(jìn)行體外溶出度比較，為國(guó)內(nèi)仿制制劑研究提供思路。

1 材料和方法

1.1 儀器與試劑

1.1.1 儀器 高效液相色譜儀（美國(guó)Spectraphysics、Spectra Focus紫外檢測(cè)器、輸液泵SP8810、Anstar色譜工作站）；ZDY-Ⅱ-1 IKVA高精密度單相交流穩(wěn)壓電源（國(guó)營(yíng)啟東電訊廠）；ALC-210.4電子分析天平（ACCULAB Sartorius group，北京賽多利斯儀器系統(tǒng)有限公司）；ZB-1B型智能崩解儀（天津大學(xué)精密儀器廠）；智能藥物溶出儀ZCR-8A（天津市鑫洲科技有限公司）；烘箱（天津市中環(huán)實(shí)驗(yàn)電爐有限公司），0號(hào)膠囊板。

1.1.2 試劑 呋塞米原料藥（東北制藥廠，批號(hào)090312），螺內(nèi)酯原料藥（天津天天藥業(yè)，批號(hào)090829），對(duì)照（市售）制劑Lasilactone Capsules（Sanofiaxentis，127386A），羧甲基淀粉鈉（湖州展望化學(xué)藥業(yè)有限公司，20101014），微晶纖維素-102（山東聊城阿華制藥有限公司，20100602），乳糖（上海華茂藥業(yè)有限公司，100609），硬脂酸鎂（湖州展望化學(xué)藥業(yè)有限公司，20101101），滑石粉（山東聊城阿華制藥有限公司，091280），聚維酮（山東聊城阿華制藥有限公司，100245），0號(hào)膠囊殼（蘇州膠囊有限公司，28095），其它試劑均為市售分析純，重蒸水（自制）。

1.2 實(shí)驗(yàn)方法

1.2.1 膠囊的制備 稱取處方量的CMS-Na作為崩解劑，MCC、乳糖作為填充劑，與呋塞米、螺內(nèi)酯原料藥用等量遞加法將其混合均勻，緩慢將黏合劑加入到混合物中制軟材，用24目篩制粒，40℃烘干后過24目篩整粒。加入滑石粉、硬脂酸鎂作為潤(rùn)滑劑混合均勻后裝入0號(hào)膠囊殼中，每粒重400 mg，其中含藥顆粒300 mg。

1.2.2 考察方法

1.2.2.1 崩解時(shí)間測(cè)定：取供試品6粒，分別置吊籃的玻璃管中，每管各加1粒，加擋板，按《中國(guó)藥典》2010版（二部）附錄XA崩解時(shí)限檢查法進(jìn)行測(cè)定，各粒均應(yīng)在30 min內(nèi)全部崩解。如有1粒不能完全崩解，應(yīng)另取6粒復(fù)試，均應(yīng)符合規(guī)定。

法拉利所使用的V12發(fā)動(dòng)機(jī)能夠輸出澎湃的動(dòng)力，蘭博基尼的V10發(fā)動(dòng)機(jī)能制造出震撼人心的排氣聲線，邁凱倫行駛起來則擁有如鉆石切割般的精準(zhǔn)，奧迪的品質(zhì)感正詮釋著其對(duì)生活品質(zhì)的追求，阿斯頓·馬丁當(dāng)然會(huì)流露出令人魂?duì)繅?mèng)繞的英倫氣息。

1.2.2 2 體外溶出度的測(cè)定：（1）呋塞米溶出度測(cè)定方法：呋塞米溶出度測(cè)定按照《中國(guó)藥典》2010年版（二）附錄XC第二法進(jìn)行測(cè)定，以磷酸鹽緩沖液（pH6.8）1 000 mL為溶出介質(zhì)，溫度（37.0±0.5）℃，50 r/min，依法操作，于不同時(shí)間點(diǎn)取樣10 mL（取出后迅速補(bǔ)加37℃等量新鮮介質(zhì)），經(jīng)0.45 μm微孔濾膜濾過，取續(xù)濾液在239 nm波長(zhǎng)下，按照液相色譜條件進(jìn)行測(cè)定。分別計(jì)算不同時(shí)間的累積溶出百分率，繪制溶出曲線。30 min時(shí)應(yīng)不少于標(biāo)示量的65%。（2）螺內(nèi)酯溶出度測(cè)定方法：螺內(nèi)酯溶出度測(cè)定按照《中國(guó)藥典》2010年版第二部附錄XC第二法進(jìn)行測(cè)定，以0.1%十二烷基硫酸鈉的0.1 mol/L鹽酸溶液1 000 mL為溶出介質(zhì)，溫度（37.0±0.5）℃，50 r/min，依法操作，于不同時(shí)間點(diǎn)取樣10 mL（取出后迅速補(bǔ)加37℃等量新鮮介質(zhì)），經(jīng)0.45 μm微孔濾膜濾過，取續(xù)濾液在239 nm波長(zhǎng)下，按照液相色譜條件進(jìn)行測(cè)定。分別計(jì)算不同時(shí)間的累積溶出百分率，繪制溶出曲線。60 min時(shí)應(yīng)不少于標(biāo)示量的80%。

1.2.3 處方設(shè)計(jì)[7-10]通過預(yù)試驗(yàn)，確定對(duì)復(fù)方制劑制備工藝影響較大的因素主要有崩解劑、填充劑、粘合劑的種類等幾方面。

1.2.3.1 崩解劑的選擇：預(yù)試驗(yàn)表明，崩解劑的種類對(duì)膠囊的崩解時(shí)限有很大影響。本試驗(yàn)選用不同的崩解劑類型，即PPVP、CMS-Na和L-HPC進(jìn)行崩解劑的考察，以崩解時(shí)限為主要指標(biāo)進(jìn)行篩選。如表1所示。

表1 崩解劑加入方式的考察Tab 1 Investigation of disintegrating agents

1.2.3.2 填充劑的確定：填充劑的種類對(duì)膠囊的裝量差異與溶出度等有很大影響。選用乳糖、MCC及聯(lián)用進(jìn)行試驗(yàn)，以裝量差異及30 min時(shí)呋塞米累積溶出百分率（A）、60 min時(shí)螺內(nèi)酯累積溶出百分率（B）為指標(biāo)進(jìn)行篩選。如表2所示。

表2 填充劑的篩選Tab 2 Selection of filling agents

1.2.3.3 黏合劑或潤(rùn)濕劑的篩選：按以上處方篩選結(jié)果，分別以8%淀粉漿、5%PVPK30醇溶液、水為黏合劑或潤(rùn)濕劑，濕法制粒，制備制劑，以裝量差異及崩解時(shí)限為指標(biāo)進(jìn)行篩選。

1.2.4 處方優(yōu)化[11-12]

1.2.4.1 均勻設(shè)計(jì)優(yōu)化處方：根據(jù)以上單因素考察的試驗(yàn)，其中崩解劑、填充劑的種類及用量是主要影響因素。本試驗(yàn)擬考察MCC（X1）和CMS-Na（X2）的用量，采用U5*（53）均勻設(shè)計(jì)方法，以30 min時(shí)呋塞米累積溶出百分率（A）、60 min時(shí)螺內(nèi)酯累積溶出百分率（B）為標(biāo)準(zhǔn)，其滿分各為50分，兩者總和為該制劑評(píng)價(jià)得分，選取最優(yōu)處方。其設(shè)計(jì)水平見表3，U5*（53）均勻設(shè)計(jì)表見表4，U5*（53）均勻設(shè)計(jì)使用表見表5。

表3 試驗(yàn)因素水平設(shè)計(jì)表（%）Tab 3 Factors and levels for homogeneous design（%）

表4 U5*（53）均勻設(shè)計(jì)表Tab 4 Homogeneous design list

表5 U5*（53）使用表Tab 5 U5*（53）usage list

1.2.4.2 數(shù)據(jù)處理：由DPS軟件分別對(duì)制劑評(píng)價(jià)得分?jǐn)?shù)據(jù)做出線性回歸、逐步回歸、二次多項(xiàng)式逐步回歸、多因子及互作項(xiàng)逐步回歸、多因子及平方項(xiàng)逐步回歸，選取最佳函數(shù)模型，篩選出最佳MCC（X1）和CMS-Na（X2）的用量。

1.2.4.4 最佳處方溶出度試驗(yàn)：根據(jù)篩選的最佳處方制備制劑，按照“1.2.2.2項(xiàng)下”溶出度測(cè)定方法，分別測(cè)定自制與市售膠囊在0.1 mol/L HCl、水、PBS4.5、PBS6.8 4種介質(zhì)中的溶出度，并采用f2相似因子法進(jìn)行復(fù)方膠囊中呋塞米、螺內(nèi)酯體外溶出曲線的統(tǒng)計(jì)分析。

2 結(jié)果

2.1 膠囊殼崩解時(shí)限的測(cè)定 按照“1.2.2.1項(xiàng)下”進(jìn)行試驗(yàn)，膠囊殼的崩解時(shí)間為6 min左右，全溶時(shí)間15 min左右，符合中國(guó)藥典規(guī)定。

2.2 崩解劑的選擇 按照“1.2.3.1項(xiàng)下”試驗(yàn)方法，對(duì)6個(gè)處方以崩解時(shí)限及30 min時(shí)呋塞米累積溶出百分率（A）、60 min時(shí)螺內(nèi)酯累積溶出百分率（B）為指標(biāo)考察，對(duì)制劑進(jìn)行綜合評(píng)價(jià)。結(jié)果見表6。表明不同類型的崩解劑及其聯(lián)用對(duì)制劑的崩解時(shí)限影響顯著?！吨袊?guó)藥典》2010版（二部）附錄XA規(guī)定，硬膠囊劑應(yīng)在30 min內(nèi)全部崩解，處方4～6崩解較快，呋塞米、螺內(nèi)酯體外溶出速度快；處方1、3崩解較慢；處方2崩解時(shí)間適宜，且根據(jù)呋塞米、螺內(nèi)酯體外溶出度試驗(yàn)繪制的溶出曲線均較平緩，故選CMS-Na為崩解劑。

表6 崩解劑考察結(jié)果Tab 6 Results of disintegrating agent

2.3 填充劑的選擇 按照“1.2.1項(xiàng)下”制備膠囊，結(jié)果表明乳糖、MCC單用時(shí)裝量差異較大，而二者聯(lián)合應(yīng)用時(shí)裝量差異較小，符合規(guī)定，且30 min時(shí)呋塞米累積溶出百分率（A）、60 min時(shí)螺內(nèi)酯累積溶出百分率（B）也均符合規(guī)定，溶出曲線也較平緩，故采用乳糖與MCC聯(lián)合應(yīng)用。

2.4 黏合劑或潤(rùn)濕劑的篩選 試驗(yàn)結(jié)果表明分別以8%淀粉漿、5%PVPK30醇溶液、水為黏合劑或潤(rùn)濕劑，濕法制粒，所得顆粒流動(dòng)性均良好，裝量差異、崩解時(shí)限均符合要求，體外溶出30 min時(shí)呋塞米累積溶出百分率、60 min時(shí)螺內(nèi)酯累積溶出百分率也無顯著性差異，考慮到用水作潤(rùn)濕劑時(shí)簡(jiǎn)單方便，故選用水為復(fù)方膠囊的潤(rùn)濕劑。

2.5 均勻設(shè)計(jì)優(yōu)化處方結(jié)果

2.5.1 均勻設(shè)計(jì)試驗(yàn) 采用U5*(53)均勻設(shè)計(jì)方法，以30 min時(shí)呋塞米累積溶出百分率（A）、60 min時(shí)螺內(nèi)酯累積溶出百分率（B）為標(biāo)準(zhǔn)，其滿分各為50分，兩者總和（Y）為該制劑評(píng)價(jià)得分，其結(jié)果見表7。

表7 均勻設(shè)計(jì)試驗(yàn)結(jié)果Tab 7 Results of uniform design

2.5.2 均勻設(shè)計(jì)法試驗(yàn)結(jié)果數(shù)據(jù)處理 經(jīng)DPS軟件分別對(duì)所得實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)做出線性回歸、逐步回歸、二次多項(xiàng)式逐步回歸、多因子及互作項(xiàng)逐步回歸、多因子及平方項(xiàng)逐步回歸，根據(jù)所得各函數(shù)各項(xiàng)參數(shù)，最終選取二次多項(xiàng)式逐步回歸和多因子及平方項(xiàng)逐步回歸作為最佳函數(shù)模型。其擬合方程均為：Y=8.86954593+0.04050321826X1+15.598048274X2 -0.650 331 334 1X2*X2。最高指標(biāo)時(shí)各因素組合：Y=100.623 5，X1=19.914 2，X2=10，即每粒膠囊中MCC含量為60 mg（20%），CMS-Na含量為30 mg（10%）。

2.6 最佳處方的確定 處方/粒：呋塞米20.0 mg，螺內(nèi)酯50.0 mg，羧甲基淀粉鈉30.0 mg，微晶纖維素60.0 mg，乳糖122.0 mg，滑石粉15 mg，硬脂酸鎂3.0 mg，總重300.0 mg。

2.7 最佳處方溶出度試驗(yàn)結(jié)果 自制與市售復(fù)方膠囊中呋塞米與螺內(nèi)酯不同溶出介質(zhì)體外溶出度測(cè)定結(jié)果見表8～11。

表8 PBS6.8溶出度的測(cè)定結(jié)果（%）Tab 8 Results of dissolution in PBS6.8（%）

表9 0.1 mol/L鹽酸溶液溶出度測(cè)定結(jié)果（%）Tab 9 Results of dissolution in 0.1 mol/L HCl（%）

表10 水中溶出度測(cè)定結(jié)果（%）Tab 10 Results of dissolution in water（%）

表11 PBS4.5中溶出度測(cè)定結(jié)果（%）Tab 11 Results of dissolution in PBS4.5（%）

由以上試驗(yàn)結(jié)果可知，自制與市售復(fù)方膠囊中呋塞米、螺內(nèi)酯在PBS6.8、0.1 mol/L鹽酸、水、PBS4.5 4種溶出介質(zhì)中的溶出度行為并無顯著差異（50≤f2≤100）。

3 討論

3.1 空膠囊殼崩解時(shí)限的測(cè)定[13-14]本試驗(yàn)在空膠囊中裝滿滑石粉，加擋板進(jìn)行測(cè)定?！吨袊?guó)藥典》2000年版二部正式收載，但2005年版《中國(guó)藥典》修訂時(shí)，沒再收錄空心膠囊及腸溶空心膠囊標(biāo)準(zhǔn)。前3個(gè)標(biāo)準(zhǔn)的崩解時(shí)限為20 min，后一個(gè)標(biāo)準(zhǔn)為10 min，而判斷標(biāo)準(zhǔn)都是全溶或崩解。GB1371-92是國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)，現(xiàn)階段國(guó)內(nèi)的空心膠囊標(biāo)準(zhǔn)相當(dāng)于有兩個(gè)。由于空心膠囊已納入藥品管理,故國(guó)內(nèi)大多數(shù)生產(chǎn)廠家和藥廠都執(zhí)行《中國(guó)藥典》2000年版（二部）標(biāo)準(zhǔn)，查閱相關(guān)文獻(xiàn)表明空心膠囊在10 min內(nèi)全溶的很少。

3.2 藥物晶型[15]藥物晶型不同，導(dǎo)致晶格能不同，藥物的熔點(diǎn)、溶解速度、溶解度等也不同，對(duì)藥物溶出度有一定影響。本試驗(yàn)所用呋塞米原料藥有晶型，用其進(jìn)行處方設(shè)計(jì)制備制劑，呋塞米溶出度測(cè)定時(shí)，呋塞米不能完全溶出，累積溶出百分率低，當(dāng)把呋塞米原料藥粉碎過100目篩后進(jìn)行試驗(yàn)，呋塞米可完全溶出。故本試驗(yàn)制劑處方中所用呋塞米為原料藥粉碎后過100目篩所得。

3.3 均勻設(shè)計(jì)試驗(yàn) 固體藥物制劑的體外溶出度數(shù)據(jù)是評(píng)價(jià)其質(zhì)量的重要依據(jù)，而根據(jù)“1.2.3項(xiàng)下”處方設(shè)計(jì)試驗(yàn)中單因素考察結(jié)果可知，其中崩解劑、填充劑的種類及其用量是體外溶出度試驗(yàn)的主要影響因素，故采用U5*（53）均勻設(shè)計(jì)方法考察MCC（X1）和CMS-Na（X2）的用量，并以30 min時(shí)呋塞米累積溶出百分率（A）、60 min時(shí)螺內(nèi)酯累積溶出百分率（B）為標(biāo)準(zhǔn)，其滿分各為50分，兩者總和（Y）為該制劑評(píng)價(jià)得分。其中A以65%、B以80%為滿分50分。

3.4 不同溶出介質(zhì)確定[16]日本于1998年推出《藥品品質(zhì)在評(píng)價(jià)工程》，其主要理念如下：藥物主要在消化道吸收，由于人體內(nèi)環(huán)境千差萬別，故消化道內(nèi)的體液pH值也各不相同。一個(gè)優(yōu)良的藥物，應(yīng)不受pH值的影響，在各種環(huán)境下均能有所釋放從而被吸收；而一個(gè)低品質(zhì)藥物，則可能只在一種pH值介質(zhì)中釋放，在其它pH值介質(zhì)中就難有表現(xiàn)了。故本文同時(shí)考察藥物在0.1 mol/L HCl、水、PBS4.5、PBS6.8 4種介質(zhì)中的溶出度。

3.5 溶出度分析方法[17]固體藥物制劑的體外溶出度數(shù)據(jù)是評(píng)價(jià)一種藥物制劑不同品種、不同廠家產(chǎn)品、不同批次間質(zhì)量的重要依據(jù)。在制劑的開發(fā)研究中，通過對(duì)比不同處方之間的溶出曲線，可以準(zhǔn)確的反映藥物處方、工藝、生產(chǎn)場(chǎng)地以及規(guī)模等因素變化對(duì)藥物體外釋放行為的影響。根據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道，比較體外溶出度曲線的方法一般有（1）方差分析法；（2）非模型依賴法；（3）模型依賴法。每一種又包括多種具體方法。其中非模型依賴法的f2相似因子法可直接對(duì)釋藥數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，無需擬合各種釋藥速率，可靈敏、準(zhǔn)確的反映制劑的體外溶出或釋放曲線之間的差異，被FDA推薦為比較兩條溶出曲線相似性的首選方法。當(dāng)50≤f2≤100時(shí)，表明制劑具有相似的體外溶出或釋放特性。本試驗(yàn)采用f2相似因子法進(jìn)行復(fù)方膠囊中呋塞米、螺內(nèi)酯體外溶出曲線的統(tǒng)計(jì)分析。

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（2015-07-29收稿）

Optimizing prescription of the compound furosemide and spironolactone capsules

LI Mei-zhen1,SHANGGUAN Ke-ke1,YANG Jin-rong2,FANG Zhi-zhong2
（1.Department of Pharmacy,The Second Hospital,Tianjin Medical University,Tianjin 300211,China；2.Department of Pharmacy, College of Pharmacy,Tianjin Medical University,Tianjin Key Laboratory on Technologies Enabling Development of Clinical Therapeutics and Diagnostics(Theranostics)，Tianjin 300070,China）

O bjective：To Use uniform design method and correlation analysis to optimize the prescription of compound capsules.Methods：Many different formulations were designed by the uniform experimental of statistics,the blank capsules of all formulations were made,and the disintegration time,the packing amount divergent,and dissolution experiments of capsule as inspection indexes were added to set up the best formulations.Determination of the dissolution of self-made and marketed preparations in different dissolution media,and calculation of the f2factor were carried out.Results：The kind and dosage of accessories in the best formulations were determined,CMSNa was disintegrant,water was binding agent,MCC and lactose were used as fillers,and magnesium stearate and French chalk were used as lubricants.There was no significant difference in the dissolution behaviors of the self-made and marketed preparations in different dissolution media.Conclusion：The selected optimal preparation and the formulation of compound capsules have good process conditions, and the uniform particles,hardness is appropriate,the capsule appearance neat,sputtering quickly.

compound capsules;furosemide;spironolactone;formulation optimization;f2factor

R9

A

1006－8147（2016）02-0171-05

李美珍（1986-），女，碩士，研究方向：臨床藥學(xué)；通信作者：房志仲，E-mail:fangzhizhong@tmu.edu.cn。