屈媛　張兆輝　余櫻　陳陽　石昭坤　陳鉅濤　李婷婷　谷艷霞　張崢　王超　劉歡　張?zhí)m　余和心

430000　武漢大學(xué)人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科[屈媛　張兆輝(通信作者)　余櫻　陳陽　石昭坤　陳鉅濤　李婷婷　谷艷霞　張崢　王超　劉歡　張?zhí)m　余和心]

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47例煙霧病患者的臨床分析

屈媛張兆輝余櫻陳陽石昭坤陳鉅濤李婷婷谷艷霞張崢王超劉歡張?zhí)m余和心

430000武漢大學(xué)人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科[屈媛張兆輝(通信作者)余櫻陳陽石昭坤陳鉅濤李婷婷谷艷霞張崢王超劉歡張?zhí)m余和心]

【摘要】目的探討47例煙霧病的患者的臨床表現(xiàn)、影像學(xué)特征及治療效果。方法對2013年10月到2015年5月武漢大學(xué)人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科2638名住院患者行經(jīng)顱多普勒超聲(TCD)篩查，對檢出的51例懷疑煙霧病患者行進(jìn)一步的影像學(xué)檢查，對確診的煙霧病患者進(jìn)行臨床分析。結(jié)果47例確診患者主要表現(xiàn)為TIA 21例(45%)、腦梗死14例(30%)、癲癇發(fā)作8例(18%)、頭痛9例(20%)、認(rèn)知功能障礙3例(6%)、腦出血5例(11%)。TCD測得同一水平深度測得多條速度不同、頻譜形態(tài)不同的血流信號，28例(59.6%)為大腦中動(dòng)脈，9例(19.1%)為大腦前動(dòng)脈，10例(21.3%)為大腦后動(dòng)脈。治療上41例給與藥物對癥治療，6例癥狀發(fā)作較頻繁且藥物不能控制者給與手術(shù)治療，出院時(shí)癥狀均有所緩解。結(jié)論煙霧病患者的臨床表現(xiàn)多樣。TCD對煙霧病的診斷具有一定的幫助，可作為其篩查和復(fù)查的手段。懷疑煙霧病者應(yīng)行血管造影，確診患者應(yīng)行積極治療和長期隨訪。

【關(guān)鍵詞】煙霧病臨床診療經(jīng)顱多普勒超聲

【DOI】10.3969/j.issn.1007-0478.2016.02.014

煙霧病(moyamoya disease,MMD)是一種由多種病因引起的慢性進(jìn)行性腦血管病，特點(diǎn)是頸內(nèi)動(dòng)脈虹吸段或其大的分支狹窄、閉塞引起代償性的顱底異常血管網(wǎng)形成。最早是由日本人報(bào)道命名，并認(rèn)為與家族遺傳性相關(guān)[1]。煙霧病的臨床表現(xiàn)多種多樣，隨發(fā)病年齡不同而不同，兒童常表現(xiàn)為頭痛、癲癇、TIA、缺血性腦卒中、認(rèn)知功能減退等，而腦出血?jiǎng)t在成人煙霧病較常見。血管造影被認(rèn)為是診斷煙霧病的“金標(biāo)準(zhǔn)”，目前頭部CTA、MRA作為非侵入性手段診斷此病。TCD是通過血流速度異常升高或降低和異常聲頻的血管雜音來間接診斷早期顱內(nèi)大動(dòng)脈狹窄，因其價(jià)格低廉、操作方便可作為煙霧病患者的首選篩查手段。現(xiàn)為提高對煙霧病的認(rèn)識(shí)，對本院神經(jīng)內(nèi)科確診的47例煙霧病患者的臨床特點(diǎn)和影像學(xué)檢查進(jìn)行分析。

1資料與方法

1.1一般資料收集2013年10月～2015年5月武漢大學(xué)人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科住院患者2638例，排除(1)顳窗穿透不良者；(2)嚴(yán)重心肺功能不全者或不能配合者；(3)有明確病因者，如腦炎、腫瘤、Down綜合征、神經(jīng)纖維瘤、外傷、膠原病[2]等可能引起血管病變的疾病。

1.2TCD檢查2638例被檢者在安靜狀態(tài)下進(jìn)行TCD檢查。研究采用深圳德力凱公司生產(chǎn)的EMS-9EB彩色多普勒血流顯象儀，被檢者采取仰臥姿勢。2MHz的脈沖探頭用于檢測顱內(nèi)大血管，經(jīng)顳窗在45～55 mm深度探測大腦中動(dòng)脈(MCA)血流信號，在60～80 mm深度向前下方探測大腦前動(dòng)脈(ACA)血流信號，在60～80mm深度向后下方探測大腦后動(dòng)脈(PCA)血流信號；經(jīng)眶窗探測眼動(dòng)脈(OA)和頸內(nèi)動(dòng)脈虹吸段(CS)血流信號。4MHz的脈沖探頭用于檢測頸部大血管頸總動(dòng)脈(CCA)、頸內(nèi)動(dòng)脈(ICA)、頸外動(dòng)脈(ECA)血流信號。對同一水平深度測得多條速度不同、頻譜形態(tài)不同的血流信號(圖1)的51例 TCD陽性患者行CTA或DSA檢查。1.3診斷標(biāo)準(zhǔn)據(jù)日本煙霧病研究會(huì)1997年制定的標(biāo)準(zhǔn)，即腦動(dòng)脈造影：(1)頸內(nèi)動(dòng)脈虹吸段或其大的分支MCA和/或ACA嚴(yán)重狹窄、閉塞(2)動(dòng)脈期顱底異常血管網(wǎng)形成。如果頭部CTA或MRA顯示TICA、ACA起始段和MCA起始段嚴(yán)重狹窄或閉塞且腦底部異常血管網(wǎng)(圖2)，或在頭顱MRI上看到2個(gè)以上明顯的血管流空影也可認(rèn)為異常血管網(wǎng)。前循環(huán)(MCA、ACA)病變根據(jù)煙霧狀血管分為5個(gè)等級(Ⅰ期～Ⅴ期)，后循環(huán)血管(PCA)異常分為3個(gè)等級，即(1)輕度：PCA分支輕微狹窄和腦底血管網(wǎng)輕度異常；(2)中度：異常血管網(wǎng)擴(kuò)大了且有丘腦或基底節(jié)病變；(3)重度：涉及基底動(dòng)脈和椎動(dòng)脈且異常血管減少[3]。

圖1 右側(cè)大腦中動(dòng)脈水平深度可探及多條血流方向不同、血流速度不同、頻譜形態(tài)各異的血流信號;一條呈低流速低搏動(dòng)血流信號改變;一條血流速度稍快,頻譜上界欠清,延續(xù)性差;一條血流速度及頻譜形態(tài)正常

圖2 頭顱CTA示雙側(cè)大腦中動(dòng)脈主干和分支管腔不同程度狹窄,部分節(jié)段重度狹窄(包括右側(cè)大腦中動(dòng)脈M2近段),可見異常血管網(wǎng)形成

2結(jié)果

2.1一般情況51例TCD檢查陽性患者中47例經(jīng)CTA、MRA或DSA檢查確診為煙霧病。47名患者為19名男性和28名女性，發(fā)病年齡在1～45歲[平均年齡(32.6±7.8歲)]。5名患者首次出現(xiàn)臨床癥狀在17歲前，2名在兒童期開始發(fā)病，其余均在30歲以后發(fā)病，未見50歲以上發(fā)病者(圖3)。其中有12例有煙霧病家族史，1例合并有彌漫性甲狀腺腫，其余無特殊相關(guān)病史。

圖3 47例煙霧病患者發(fā)病年齡分布圖

2.2臨床表現(xiàn)主要有短暫性腦缺血發(fā)作(TIA)21例占45%，缺血性腦卒中14例占30%，癲癇發(fā)作8例占18%，反復(fù)頭痛9例占20%，認(rèn)知功能障礙3例占6%，腦出血5例占11%(表1)。

表1　各臨床表現(xiàn)所占比例

2.3TCD表現(xiàn)47例均出現(xiàn)同一水平深度測得多條速度不同、頻譜形態(tài)不同的血流信號，28例(59.6%)患者為大腦中動(dòng)脈水平，9例(19.1%)患者為大腦前動(dòng)脈水平，大腦后動(dòng)脈水平有10例(21.3%)。雙側(cè)異常信號32例，單側(cè)異常信號15例。表現(xiàn)為血流速度增快或減慢，頻窗填充，聲頻粗糙，部分可聞及“鷗鳴音”，狹窄動(dòng)脈遠(yuǎn)端呈低流速低搏動(dòng)血流信號改變。12例(25.5%)患者出現(xiàn)眼動(dòng)脈頻譜顱內(nèi)化改變，壓同側(cè)下頜動(dòng)脈時(shí)滑車動(dòng)脈血流速度下降，說明頸外動(dòng)脈到頸內(nèi)動(dòng)脈側(cè)枝開放(表2)。

表2　47例煙霧病患者的TCD異常信號

2.4CT表現(xiàn)腦萎縮和腦室擴(kuò)張的有14例(29%)，出現(xiàn)低密度灶的有37例(單發(fā)病灶25%，多發(fā)單側(cè)16%，雙側(cè)病灶32%)。出現(xiàn)高密度影的4例在基底節(jié)區(qū)，1例在蛛網(wǎng)膜下腔。CT表現(xiàn)正常者占10%。

2.5MRI表現(xiàn)皮質(zhì)和皮質(zhì)下萎縮占29%，單側(cè)高信號(T2flair)的占31%，在基底節(jié)區(qū)發(fā)現(xiàn)小斑點(diǎn)狀信號的有72%。梗塞灶主要分布在額葉、顳葉、頂葉和基底節(jié)區(qū)，涉及小腦和腦干只有3例。

2.6血管造影對51例TCD懷疑煙霧病患者行CTA、MRA或DSA檢查，顯示頸內(nèi)動(dòng)脈顱外段狹窄5例，顱內(nèi)大血管嚴(yán)重狹窄和閉塞者47例，陽性率92.2%。47例煙霧病患者中雙側(cè)病變的有32例，單側(cè)病變15例。37例前循環(huán)病變嚴(yán)重程度分期：10名Ⅴ期，15名Ⅳ期，8名Ⅲ期，2名Ⅱ期和2名Ⅰ期。10例后循環(huán)病變雙側(cè)有4例，單側(cè)6例。涉及大腦后動(dòng)脈P2和P3段有6例，P1段狹窄者有8例，其中有一例椎動(dòng)脈不規(guī)則的輕度擴(kuò)張。后循環(huán)嚴(yán)重程度輕度3例，中度4例，重度3例。前循環(huán)與后循環(huán)造影顯示多數(shù)患者血管呈現(xiàn)中-重度狹窄，煙霧狀血管的多少與血管的嚴(yán)重程度具有一定的相關(guān)性。但隨著嚴(yán)重性增加(Ⅳ級和Ⅴ級)，煙霧狀血管反而減少了(表3)。

表3　47例煙霧病患者DSA檢查顯示MCA、

2.7治療和出院情況治療一般采用對癥治療，有明顯癥狀患者給與藥物治療，其中22%使用抗血小板藥，14%使用鈣通道阻滯劑，15%使用血管擴(kuò)張劑，18%使用抗癲癇藥，95%患者住院期間癥狀均有不同程度緩解。6名癥狀發(fā)作較頻繁且藥物不能控制的患者采用外科手術(shù)治療，4例使用硬腦膜翻轉(zhuǎn)顳肌敷貼術(shù)，2例使用顳淺動(dòng)脈和大腦中動(dòng)脈搭橋術(shù)。手術(shù)后復(fù)查TCD,腦血流均有所改善。出院時(shí)16人遺留有運(yùn)動(dòng)損害，14例有智能損害，偶爾出現(xiàn)TIA和偏頭痛樣頭痛患者6例，11例出院時(shí)無明顯臨床癥狀。

3討論

煙霧病是少數(shù)腦卒中患者的病因，以進(jìn)展性的腦動(dòng)脈狹窄或閉塞為特征。該病在東亞地區(qū)高發(fā)，且多見于兒童和青年，女性發(fā)病率較男性高。目前煙霧病的病因仍不清楚，在一些煙霧病患者中血管病與其他一些疾病相關(guān)，如系統(tǒng)性紅斑狼瘡、彌漫性毒性甲狀腺腫、鐮刀型紅細(xì)胞貧血癥、神經(jīng)纖維瘤等[4]。本研究47例煙霧病患者中12例有煙霧病家族史，1例合并有彌漫性甲狀腺腫。查閱以往研究發(fā)現(xiàn)煙霧病的形成可能是各種混合因素作用的結(jié)果，基因和環(huán)境因素可能是其主要原因。除此之外，管壁壓力、血管生成因子和免疫反應(yīng)都可能與煙霧病形成有關(guān)。

本研究顯示煙霧病的高發(fā)人群為30歲左右青壯年，且女性多于男性，與國內(nèi)外報(bào)道的文獻(xiàn)相符。日本流行病學(xué)研究煙霧病患者中有家族遺傳史的占12.1%，此研究中有25.3%有煙霧病家族史，說明煙霧病的發(fā)生與遺傳具有一定的相關(guān)性且存在地區(qū)差異。47例煙霧病患者的臨床表現(xiàn)以腦缺血為主的TIA和腦梗死，占到所有癥狀的70%，與此前有研究稱成人煙霧病以腦出血為主不符，可能與部分癥狀較輕者未進(jìn)一步檢查有關(guān)。少數(shù)患者以頭痛、癲癇、智能損害等起病，臨床表現(xiàn)多樣，缺乏特異性，需借助先進(jìn)的診療手段明確診斷。一些患者頭顱磁共振可顯示異常血管流空影，行頭部CTA或MRA檢查可發(fā)現(xiàn)特征性血管狹窄和顱底異常血管網(wǎng)，腦血管造影被認(rèn)為是診斷煙霧病的“金標(biāo)準(zhǔn)”。

TCD是一種無創(chuàng)的通過檢測血流速度來間接探知腦動(dòng)脈狹窄或閉塞的檢查方法。經(jīng)TCD篩查后血流速度及頻譜異常者有51例，有5例為頸內(nèi)動(dòng)脈顱外段狹窄引起的MCA低血流頻譜，其余47例確診為煙霧病，陽性率達(dá)到92.2%。頭顱CT和MRI對腦出血和腦梗死的檢出率較高，對無癥狀的煙霧病患者檢出率低。而TCD能探知早期或晚期形成臨近血管代償?shù)臒o癥狀患者的血流動(dòng)力學(xué)改變。所以對于無癥狀的煙霧病患者，TCD明顯優(yōu)于CT和MRI。高山等[5]研究54例煙霧病患者發(fā)現(xiàn)，TCD診斷煙霧病與腦血管造影具有良好的一致性，且優(yōu)于頭顱磁共振，可以作為其首選的篩查手段。

然而，TCD也具有一定的局限性。首先煙霧病患者的血管改變局限于Willis環(huán)，是頸內(nèi)動(dòng)脈末端與基底動(dòng)脈的匯合處，此區(qū)域的血流動(dòng)力學(xué)不同于解剖上的其他正常分支。如MCA或PCA，尤其是ACA常受對側(cè)ACA血流通過前交通動(dòng)脈的影響，部分患者一側(cè)狹窄后對側(cè)可形成代償，此時(shí)TCD可檢測到正常的血流而漏診。其次，TCD檢查依賴于“顱窗”，即顱骨連接處細(xì)小的骨縫，超聲束通過其穿透到顱內(nèi)而不被抑制。但部分患者尤其是老年女性沒有相應(yīng)的顳窗而不能使用TCD檢查。因此，TCD并不能取代MRA和DSA在血管檢查中的重要地位[6]。

血管造影因可直接觀察到狹窄或閉塞的血管而做為最終確診手段，但部分患者可能因其是有創(chuàng)檢查且價(jià)格較高而拒絕檢查。在篩查高風(fēng)險(xiǎn)人群時(shí)TCD因其非侵入性、方便價(jià)廉而明顯優(yōu)于其他檢查。

本研究影像學(xué)檢查發(fā)現(xiàn)78%煙霧病患者病變在前循環(huán)且多為大腦中動(dòng)脈，涉及后循環(huán)改變的較少見。梗死灶多分布在皮質(zhì)和皮質(zhì)下區(qū)，考慮為動(dòng)脈狹窄或閉塞引起皮質(zhì)軟腦膜側(cè)枝循環(huán)不同程度損害所致。后循環(huán)在疾病早期是重要的側(cè)枝循環(huán)，隨著疾病的進(jìn)展，后循環(huán)的血管也可能受到影響，造成后循環(huán)缺血癥狀。隨著嚴(yán)重性增加(Ⅳ級和Ⅴ級)，煙霧狀血管反而減少了，最后完全消失?；颊卟∏榈膰?yán)重程度也與血管閉塞程度不完全一致，而是與側(cè)支循環(huán)是否及時(shí)建立和代償是否充分有關(guān)[7]。

目前煙霧病治療上仍未發(fā)現(xiàn)能阻止或逆轉(zhuǎn)其顱內(nèi)血管病變的措施，主要是緩解患者的癥狀和預(yù)防卒中的再發(fā)和延緩認(rèn)知功能的下降。本研究中89.4%的患者采取藥物保守治療，短期內(nèi)療效可，癥狀均有所緩解。由于樣本量較少，對使用抗血小板藥物能否改善煙霧病患者的預(yù)后目前仍不清楚。許多臨床醫(yī)生使用抗血小板類藥物是為了改善微循環(huán)、阻止微小血栓的形成、維持術(shù)后新建旁路的血流。日本一項(xiàng)有關(guān)煙霧病的指南推薦兒童和青年在排除出血征象后的急性癥狀期使用抗血小板藥[8]。由于低灌注會(huì)導(dǎo)致腦血流量減少所以應(yīng)避免使用脫水類藥物。應(yīng)避免過度換氣，因其可能會(huì)引起腦血管痙攣，甚至誘發(fā)短暫性腦缺血發(fā)作、腦卒中。專家建議偏頭痛或其他煙霧病相關(guān)性頭痛可使用托吡酯類抗驚厥藥，而不應(yīng)使用常規(guī)止痛藥物，如布洛芬會(huì)與阿司匹林發(fā)生相互作用，曲坦可能引起血管痙攣，可樂定和β受體阻滯劑會(huì)使血壓下降而降低腦灌注[9]。

目前有一些關(guān)于手術(shù)治療的觀察研究表明通過直接或間接的血管再造手術(shù)能通過增加腦血流量來降低缺血性卒中的發(fā)生率和認(rèn)知功能的進(jìn)展性下降[10]。本研究中僅5例癥狀嚴(yán)重發(fā)作較頻繁且藥物不能控制的患者采用手術(shù)治療。手術(shù)后3患者癥狀消失，2例患者嚴(yán)重癥狀得到改善，僅有1名的患者術(shù)后出現(xiàn)癥狀。有研究顯示煙霧病患者每年缺血性卒中和腦出血的發(fā)生率約為13.3%和1.7%，未行手術(shù)癥狀進(jìn)展的占23.8%[11]。與未行手術(shù)患者相比，手術(shù)在遠(yuǎn)期療效上具有一定的優(yōu)勢。美國心臟聯(lián)盟建議手術(shù)應(yīng)在有進(jìn)展性缺血癥狀的兒童或有證據(jù)顯示腦血流儲(chǔ)備下降且無明顯禁忌癥時(shí)進(jìn)行。對于無癥狀的煙霧病患者進(jìn)行血流動(dòng)力學(xué)檢查和進(jìn)行長期隨訪是合理的[12]。

從本研究可知，對懷疑煙霧病的患者應(yīng)做詳細(xì)的腦血管檢查明確診斷并判斷其程度。煙霧病患者可常規(guī)行神經(jīng)心理學(xué)評估，綜合考慮其臨床癥狀、血流動(dòng)力學(xué)改變及手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)后制定出適合患者的個(gè)體化治療方案。當(dāng)技術(shù)條件允許時(shí)對有嚴(yán)重癥狀患者行大腦中動(dòng)脈-顳淺動(dòng)脈吻合術(shù)。無侵入性、價(jià)格低廉的TCD成為術(shù)前、術(shù)后評估腦血流的首選[13]。對于無明顯癥狀和無嚴(yán)重血流動(dòng)力學(xué)改變患者，一般不建議行血管成形術(shù)，但會(huì)隨訪患者是否出現(xiàn)新的癥狀。當(dāng)有明顯臨床癥狀或血流動(dòng)力學(xué)改變時(shí)行手術(shù)治療。所有患者應(yīng)在術(shù)后一年需復(fù)查磁共振及DSA。對于具有穩(wěn)定臨床癥狀、影像學(xué)和血流動(dòng)力學(xué)未行手術(shù)治療的患者，至少應(yīng)每年在門診進(jìn)行隨訪，當(dāng)出現(xiàn)新的癥狀時(shí)行影像學(xué)檢查[14]。

綜上，TCD作為一種非侵入性且相對低廉的診斷技術(shù)在評估腦血流動(dòng)力學(xué)方面起著重要的作用，對煙霧病的診斷具有一定的特異性。因其價(jià)格低廉、操作方便等優(yōu)點(diǎn)可作為煙霧病患者的篩查和復(fù)查手段。由于煙霧病是進(jìn)展性疾病，所以為預(yù)防疾病的進(jìn)展，應(yīng)對懷疑煙霧病的患者行血管造影，對確診的患者進(jìn)行定期復(fù)查和長期隨訪，對缺血癥狀反復(fù)發(fā)作的患者可行枕動(dòng)脈-大腦后動(dòng)脈血管重建、大網(wǎng)膜枕葉移植、肌肉敷貼術(shù)等[15]外科治療改善供血。

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(2015-12-24收稿)

【中圖分類號】R743

【文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼】A

【文章編號】1007-0478(2016)02-0122-05