李明蔚　鄺先奎　趙向通　黃堃　韓偉　董文杰　王麗萍

(1.鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院 腫瘤科　河南 鄭州　450052； 2.項(xiàng)城市第一人民醫(yī)院 腫瘤科　河南 周口　466200)

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非小細(xì)胞肺癌骨轉(zhuǎn)移的預(yù)后因素分析

李明蔚1鄺先奎2趙向通1黃堃1韓偉1董文杰1王麗萍1

(1.鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院 腫瘤科河南 鄭州450052； 2.項(xiàng)城市第一人民醫(yī)院 腫瘤科河南 周口466200)

【摘要】目的分析非小細(xì)胞肺癌(non-small cell lung cancer，NSCLC)骨轉(zhuǎn)移的預(yù)后相關(guān)因素和生存情況。方法回顧性分析2013年1月至2013年6月鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院收治的78例非小細(xì)胞肺癌骨轉(zhuǎn)移患者的臨床資料，采用Kaplan-Meier法估計(jì)1年和2年生存率，單因素分析采用Log-rank時(shí)序分析篩選預(yù)后的影響因素，多因素分析采用Cox比例風(fēng)險(xiǎn)回歸模型進(jìn)一步確認(rèn)獨(dú)立影響因素。結(jié)果非小細(xì)胞肺癌骨轉(zhuǎn)移的中位生存時(shí)間為10.5個(gè)月，Kaplan-Meier生存分析結(jié)果顯示1年和2年生存率分別為48.7%和15.4%。單因素分析顯示ECOG評(píng)分、病理類型、骨以外的其他部位轉(zhuǎn)移、化療及分子靶向治療與預(yù)后相關(guān)(P<0.05)；多因素分析顯示ECOG評(píng)分、病理類型、骨以外的其他部位轉(zhuǎn)移、化療及分子靶向治療為預(yù)后的獨(dú)立影響因素。結(jié)論體能狀況好、腺癌、單純骨轉(zhuǎn)移、接受化療及分子靶向治療的非小細(xì)胞骨轉(zhuǎn)移患者預(yù)后更好。

【關(guān)鍵詞】骨轉(zhuǎn)移；非小細(xì)胞肺癌；預(yù)后因素；生存率

肺癌是目前全球癌癥發(fā)病率和死亡率均居首位的惡性腫瘤，其中80%為非小細(xì)胞肺癌，肺癌骨轉(zhuǎn)移發(fā)生率為30%～40%，出現(xiàn)骨轉(zhuǎn)移之后的中位生存時(shí)間為6～10個(gè)月，治療后1年生存率為40%～50%[1-2]。隨著第三代雙膦酸鹽類藥物的問世及綜合治療的實(shí)施，患者的生活質(zhì)量逐步提高，生存期得到進(jìn)一步延長(zhǎng)。然而，目前缺乏對(duì)非小細(xì)胞肺癌骨轉(zhuǎn)移預(yù)后影響因素的全面分析，無法有效地進(jìn)行預(yù)后評(píng)估和采取針對(duì)性的治療措施。本研究回顧性分析2013年1月至2013年6月鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院收治的78例非小細(xì)胞肺癌骨轉(zhuǎn)移患者的臨床資料，分析其預(yù)后相關(guān)因素及生存情況，現(xiàn)報(bào)告如下。

1資料與方法

1.1一般資料選取2013年1月至2013年6月在鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院收治的非小細(xì)胞肺癌骨轉(zhuǎn)移患者78例。所有患者均通過氣管鏡、肺穿刺、淋巴結(jié)穿刺、胸腔鏡、骨穿刺、胸水細(xì)胞學(xué)檢查等明確病理類型，首診時(shí)經(jīng)骨掃描或PET-CT提示骨轉(zhuǎn)移且經(jīng)X線或CT、MRI證實(shí)骨轉(zhuǎn)移，經(jīng)胸部及上腹部CT、頭顱CT或MRI、PET-CT、B超明確肺、肝、腎上腺、腦、淋巴結(jié)及皮下有無轉(zhuǎn)移。其中男50例，女28例；年齡29～81歲，平均(57.3±12.8)歲；采用聯(lián)合鉑類雙藥化療或分子靶向治療<4周期者占33.3%(26/78)，≥4周期者占66.7%(52/78)。所有患者均接受雙膦酸鹽治療，22例接受鎮(zhèn)痛治療，其中19例藥物治療、2例骨放射性治療及1例外科局部固定術(shù)。

1.2隨訪采用電話隨訪及門診隨訪，末次隨訪時(shí)間為2015年9月1日，失訪4例。本研究評(píng)估的主要研究終點(diǎn)為總生存期(overall survival，OS)，即從確診日期開始至患者死亡或末次隨訪時(shí)間，以月為單位。次要研究終點(diǎn)為1年和2年生存率。

1.3統(tǒng)計(jì)學(xué)處理采用SPSS 17.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。Kaplan-Meier法估計(jì)患者1年和2年生存率，單因素分析采用Log-rank時(shí)序檢驗(yàn)，多因素分析采用Cox比例風(fēng)險(xiǎn)回歸模型分析。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2結(jié)果

2.1生存情況78例患者中位生存時(shí)間為10.5個(gè)月(95%可信區(qū)間8.4～12.6個(gè)月)，1年和2年生存率分別為48.7%和15.4%。生存曲線見圖1。

圖1　78例非小細(xì)胞肺癌骨轉(zhuǎn)移患者總體生存情況

2.2預(yù)后因素分析

2.2.1單因素分析ECOG評(píng)分、病理類型、骨以外的其他部位轉(zhuǎn)移、化療及分子靶向治療均與預(yù)后相關(guān)，其中ECOG評(píng)分0～1分、腺癌、單純骨轉(zhuǎn)移、接受化療及分子靶向治療者預(yù)后較好。年齡、初診時(shí)血清堿性磷酸酶水平和鎮(zhèn)痛治療與預(yù)后無關(guān)。見表1及圖2、3、4、5。

表1　78例非小細(xì)胞肺癌骨轉(zhuǎn)移患者預(yù)后影響因素的

注：a包括大細(xì)胞型及其他少見類型。

圖2　不同ECOG的生存曲線

圖3　不同病理類型的生存曲線

圖4　有無骨以外部位轉(zhuǎn)移的生存曲線

圖5　不同周期化療及MMT的生存曲線

2.2.2多因素分析ECOG評(píng)分、病理類型、骨以外的其他部位轉(zhuǎn)移、化療及分子靶向治療為非小細(xì)胞肺癌骨轉(zhuǎn)移預(yù)后的獨(dú)立影響因素。見表2。

表2　78例非小細(xì)胞肺癌骨轉(zhuǎn)移患者預(yù)后影響因素的

注：Cox回歸方程：χ2=33.203，P<0. 001。

3討論

結(jié)合以往文獻(xiàn)對(duì)于非小細(xì)胞肺癌骨轉(zhuǎn)移預(yù)后因素分析中的結(jié)論，本研究篩選了NSCLC患者預(yù)后相關(guān)的7項(xiàng)指標(biāo)，78例非小細(xì)胞肺癌骨轉(zhuǎn)移患者的中位生存時(shí)間為10.5個(gè)月，1年和2年生存率分別為48.7%和15.4%，與以往研究類似[3]。本文重點(diǎn)對(duì)Cox多因素分析有意義的獨(dú)立變量進(jìn)行討論。

3.1年齡、首診時(shí)血清堿性磷酸酶水平、ECOG評(píng)分本研究單因素分析ECOG評(píng)分0～1分的OS較ECOG評(píng)分2～4分的明顯延長(zhǎng)，多因素分析顯示ECOG評(píng)分為影響預(yù)后的獨(dú)立因素，ECOG評(píng)分是國際上公認(rèn)對(duì)晚期NSCLC患者的預(yù)后有顯著影響的因素。Nagata等[4]研究提示初始ECOG評(píng)分是非小細(xì)胞肺癌患者預(yù)后因素之一。本研究未見年齡對(duì)預(yù)后有影響，這可能因?yàn)槟挲g與體能狀況并非同等關(guān)系，年齡大者如體能狀況好也可接受綜合治療，從而延長(zhǎng)OS，而且近年來，肺癌患病年輕化，年輕人較老年患者惡性程度更高、更容易出現(xiàn)轉(zhuǎn)移，治療更困難。劉宇等[5]研究顯示血清堿性磷酸酶(AKP)和CA242與肺癌骨轉(zhuǎn)移預(yù)后相關(guān)，本研究提示AKP與預(yù)后無關(guān)；也有研究表明CA242與肺腺癌表達(dá)相關(guān)，CYFRA21-1是鱗癌的獨(dú)立預(yù)后因素，本組患者未行相關(guān)檢測(cè)。

3.2病理類型本研究單因素分析顯示腺癌的OS較鱗癌和其他類型的明顯延長(zhǎng)，多因素分析顯示病理類型為影響預(yù)后的獨(dú)立因素，可能與腺癌對(duì)分子靶向治療敏感有關(guān)。腺癌的表皮生長(zhǎng)因子受體(epidermal growth factor receptor，EGFR)突變率高，EGFR激活型突變與表皮生長(zhǎng)因子受體酪氨酸激酶抑制劑(epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitor，EGFR-TKI)療效明顯相關(guān)[6]。另外，貝伐珠單抗和培美曲塞對(duì)腺癌患者表現(xiàn)出更好的療效[7]。

3.3骨以外的其他部位轉(zhuǎn)移本研究單因素分析顯示單發(fā)骨轉(zhuǎn)移者的OS較多臟器轉(zhuǎn)移者明顯延長(zhǎng)，且多因素分析顯示骨以外的其他部位轉(zhuǎn)移為預(yù)后的獨(dú)立影響因素。因?yàn)閱伟l(fā)骨轉(zhuǎn)移而無其它臟器轉(zhuǎn)移提示是腫瘤轉(zhuǎn)移的早期階段，出現(xiàn)多臟器轉(zhuǎn)移預(yù)示著腫瘤骨轉(zhuǎn)移更進(jìn)一步發(fā)展，治療難度大，對(duì)預(yù)后影響大。Tomita等[8]認(rèn)為骨轉(zhuǎn)移灶數(shù)目以及是否有其它臟器的轉(zhuǎn)移是提示脊柱轉(zhuǎn)移癌的重要預(yù)后指標(biāo)。

3.4化療及分子靶向治療、雙膦酸鹽治療及鎮(zhèn)痛治療本研究單因素分析顯示化療和分子靶向治療≥4周期者OS明顯延長(zhǎng)，多因素分析未顯示為化療和分子靶向治療為預(yù)后的獨(dú)立影響因素，大量相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道顯示化療和分子靶向治療可以改善預(yù)后，延長(zhǎng)生存期[9]。骨相關(guān)事件(skeletal-related events，SREs)指由惡性腫瘤骨轉(zhuǎn)移而發(fā)生的一系列骨事件，包括病理性骨折、骨痛、脊髓壓迫、高鈣血癥。SRE嚴(yán)重影響患者生活質(zhì)量和生存期[10]。Cetin等[11]研究顯示無SREs的肺癌骨轉(zhuǎn)移患者預(yù)后好于有SREs者。Lipton等[12]研究顯示唑來膦酸可使SREs的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)下降，同時(shí)延長(zhǎng)生存期。本研究患者均行雙膦酸鹽治療，無法確定其對(duì)OS的影響。鎮(zhèn)痛治療為支持治療，可改善生活質(zhì)量，對(duì)預(yù)后無影響。

綜上所述，非小細(xì)胞肺癌骨轉(zhuǎn)移患者腺癌多見，常伴有其他臟器轉(zhuǎn)移。ECOG評(píng)分、病理類型、骨以外的其他部位轉(zhuǎn)移、化療及分子靶向治療均與預(yù)后相關(guān)，且為預(yù)后的獨(dú)立影響因素。此類患者就診時(shí)已處于晚期，結(jié)合其臨床特點(diǎn)早期診斷并給予針對(duì)性治療，將有助于改善生活質(zhì)量及延長(zhǎng)OS，但因本研究病例數(shù)有限，有待擴(kuò)大樣本量進(jìn)一步研究分析。

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Prognostic analysis of non-small cell lung cancer with bone metastasis

Li Mingwei1，Kuang Xiankui2，Zhao Xiangtong1，Huang Kun1，Han Wei1，Dong Wenjie1，Wang Liping1

(1.DepartmentofOncology，theFirstAffiliatedHospitalofZhengzhouUniversity，Zhengzhou450052，China；2.DepartmentofOncology，XiangchengNo.1Hospital，Zhoukou466200，China)

【Abstract】Objective To investigate the prognosis-related factors of non-small cell lung cancer (NSCLC) with bone metastasis. MethodsThe clinical data of 78 NSCLC patients with bone metastasis treated in the First Affiliated Hospital of Zhengzhou University from January of 2013 to June of 2013 were retrospectively analyzed. Kaplan-Meier method was used to estimatethe 1- and 2-year survival rates of patients. Log-rank time series analysis for the univariate analysis was used to screen the factors influencing the survival of patients and Cox proportional hazard model for the multivariate analysis was used to further confirm the independent factors. ResultsThe median overall survival (OS) of NSCLC patients with bone metastasis was 10.5 months. The 1- and 2-year survival rates after bone metastasis from NSCLC were 48.7% and 15.4%. Single factor analysis showed that ECOG score, pathological type, other parts of metastasis, chemotherapy and molecular targeted therapy (MTT) were associated with the prognosis of patients (P<0.05). Multivariate analysis showed that ECOG score, pathological type, other parts of metastasis, chemotherapy and molecular targeted therapy were the independent factors of prognosis. ConclusionNSCLC patients with bone metastasis who were with good KPS, adenocarcinoma, merely bone metastasis, received chemotherapy and MTT had better prognosis.

【Key words】bone metastasis；non-small cell lung cancer；prognostic factors；survival rate

(收稿日期：2015-11-28)

【中圖分類號(hào)】R 734.2

doi:10.3969/j.issn.1004-437X.2016.04.008

通訊作者：王麗萍，E-mail：wlp@zzu.edu.cn。

基金項(xiàng)目：河南省衛(wèi)生廳醫(yī)學(xué)科技攻關(guān)項(xiàng)目(201303038)。