高 亮，徐 爽，朱 玲，李俊岑，盧尚兵，康春雨

A型肉毒毒素防治增生性瘢痕的Meta分析

高 亮，徐 爽，朱 玲，李俊岑，盧尚兵，康春雨

米蘭柏羽醫(yī)學(xué)美容醫(yī)院美容整形外科 ,四川 成都 610000

目的評價A型肉毒毒素（BTX-A）防治增生性瘢痕的療效。 方法 計算機(jī)檢索pubmed文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫、中國知網(wǎng)中文數(shù)據(jù)庫、萬方數(shù)據(jù)庫。收集所有使用A型肉毒毒素注射治療增生性瘢痕的相關(guān)文獻(xiàn)，進(jìn)行Meta分析,以進(jìn)行系統(tǒng)評價。結(jié)果共納入8個隨機(jī)對照試驗(yàn)518例患者。目前Meta分析結(jié)果顯示：①BTX-A組與對照組的溫哥華瘢痕量表評分無統(tǒng)計學(xué)差異（Z=0.57，P>0.05）。②BTX-A組患者滿意率高于對照組（Z=4.59，P<0.01）。③BTX-A組視覺模擬量表得分高于對照組（Z=9.40，P<0.01）。④BTX-A組的瘢痕寬度小于對照組（Z=4.91，P<0.01）。結(jié)論 A型肉毒毒素注射治療增生性瘢痕有一定的療效，無明顯的副作用，但其治療效果的確切性和穩(wěn)定性仍需更多高質(zhì)量的研究驗(yàn)證。

A型肉毒毒素；BTX-A；增生性瘢痕；隨機(jī)對照試驗(yàn)；Meta分析

瘢痕增生的防治是臨床醫(yī)學(xué)的難題之一，在面頸部的術(shù)后增生瘢痕，它不僅影響了患者面部的美觀,而且也嚴(yán)重影響患者的身心健康。對增生性瘢痕的治療有手術(shù)、藥物、壓力、激光、超聲、放射等多種療法[1-2]。近年來有研究顯示，注射A型肉毒毒素防治瘢痕增生具有良好效果，但這一類研究結(jié)論，目前還有待進(jìn)一步綜合評價。因此，本文利用計算機(jī)檢索pubmed文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫, 中國知網(wǎng)中文數(shù)據(jù)庫，萬方數(shù)據(jù)庫收集所有相關(guān)A型肉毒毒素注射治療瘢痕增生的臨床報告，進(jìn)行Meta分析，以進(jìn)行系統(tǒng)評價。

1 資 料 與 方 法

1.1 納入標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1 研究類型 本研究僅納入臨床隨機(jī)對照試驗(yàn)（randomized controlled trials,RCT）

1.1.2 研究對象 行外科手術(shù)后，切口易暴露于大眾視野的患者，年齡、性別不限。

1.1.3 干預(yù)措施 試驗(yàn)組（BTX-A組）在術(shù)后切口及周圍注射A型肉毒毒素，對照組在術(shù)后切口及周圍注射生理鹽水或不做任何處理。

1.1.4 排除標(biāo)準(zhǔn) ①術(shù)后手術(shù)切口同時接受了其他治療。②瘢痕的類型為淺表性瘢痕、攣縮性瘢痕、瘢痕疙瘩。③未能記錄一項(xiàng)待研究結(jié)果。

1.1.5 評價指標(biāo) 溫哥華瘢痕量表（Vancouver Scar Scale,VSS）評分，患者對術(shù)后切口瘢痕的滿意率，視覺模擬量表（visual analogue scale,VAS）評分，切口瘢痕寬度。

1.2 檢索策略

計算機(jī)檢索pubmed英文數(shù)據(jù)庫(-2015)檢索詞為“botulinum toxin” ,“BTXA”,“scar”,“hypertrophic scars”檢索中國知網(wǎng)中文數(shù)據(jù)庫、萬方數(shù)據(jù)庫檢索詞為： “A型肉毒毒素”， “瘢痕”， 并瀏覽相關(guān)文獻(xiàn)，所有檢索結(jié)果均截止到2015年10月20日。

1.3 評價方法

1.3.1 資料提取 評價者獨(dú)立閱讀文題和摘要，在排除明顯不符合納入標(biāo)準(zhǔn)的試驗(yàn)后，對可能符合納入標(biāo)準(zhǔn)的試驗(yàn)閱讀全文，以明確是否納入，再交叉核對納入的試驗(yàn)結(jié)果,如有分歧則通過互相討論解決或由第三位評價者介入，決定其是否納入。1.3.2 質(zhì)量評價根據(jù)Jadad評分量表[3]，對納入研究的文獻(xiàn)質(zhì)量進(jìn)行評價。（隨機(jī)分配的方法、分配方案的隱藏、盲法及失訪記錄），1～2分為低質(zhì)量研究，3～5分為高質(zhì)量研究。兩位評價者交叉核對納入試驗(yàn)的質(zhì)量評價結(jié)果,對有分歧而難以確定則通過討論或由第三位評價者協(xié)助解決。

1.4 統(tǒng)計方法

采用 Revman5.3進(jìn)行Meta分析，計數(shù)資料用相對危險度（relative risk，RR）表示，計量資料采用加權(quán)均數(shù)差（weighted mean difference,WMD）,計算95%可信區(qū)間（Confidence interval,CI）。異質(zhì)性檢驗(yàn)：若P>0.05或I2<31%,說明納入文獻(xiàn)之間同質(zhì)性好，采用固定效應(yīng)模型。反之說明文獻(xiàn)之間有異質(zhì)性,則采用隨機(jī)效應(yīng)模型。合并效應(yīng)量檢驗(yàn)：若P＜0.05,合并后兩組之間差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果按照檢索策略和資料收集方法，共查到相關(guān)文獻(xiàn)744篇，經(jīng)閱讀文題、摘要、全文后，最終納入8篇文獻(xiàn)，共518例患者。

2.2 納入研究的各項(xiàng)特征見表1。

2.3 統(tǒng)計結(jié)果

2.3.1 基線可比性

所納入的研究中，均描述了患者的年齡、性別、種族及注射A型肉毒毒素前的每組病人病情及一般情況，無統(tǒng)計學(xué)差異。

2.3.2 溫哥華瘢痕量表評分的比較

納入的4項(xiàng)研究相互之間有明顯異質(zhì)性（P<0.01,I2=92%），采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析，BTX-A組與對照組無統(tǒng)計學(xué)差異（Z=0.57，P>0.05,圖1），尚不能認(rèn)為BTX-A組的溫哥華瘢痕量表評分結(jié)果與對照組有差異。

2.3.3 患者滿意度的比較

納入的4項(xiàng)研究相互之間有明顯異質(zhì)性（P<0.01,I2=81%），采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析，BTX-A組與對照組有統(tǒng)計學(xué)差異（Z=2.02，P<0.05,圖2），可認(rèn)為BTX-A組患者滿意率高于對照組。

2.3.4 視覺模擬量表評分的比較

納入的3項(xiàng)研究相互之間沒有明顯異質(zhì)性（P>0.05,I2=0%），采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析，BTX-A組與對照組有統(tǒng)計學(xué)差異（Z=9.40，P<0.01,圖3），可認(rèn)為BTX-A組視覺模擬量表評分高于對照組。

2.3.5 瘢痕寬度比較

納入的3項(xiàng)研究相互之間有明顯異質(zhì)性（P<0.01,I2=79%），采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析，BTX-A組與對照組有統(tǒng)計學(xué)差異（Z=3.31，P<0.01,圖4），可認(rèn)為BTX-A組瘢痕寬度小于對照組。

3 討 論

3.1 研究質(zhì)量

本次納入的研究均為隨機(jī)對照試驗(yàn)，故就符合要求檢索到的8組臨床報告共518例患者分組進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)處理和系統(tǒng)分析。這樣因臨床患者的不同，有系統(tǒng)誤差存在的可能。其次，手術(shù)切口的部位不同，手術(shù)切口的長短不同，術(shù)后切口注射A型肉毒毒素的時間、及計量不同，患者是否首次手術(shù)、隨訪時間的長短等差異，這可能是異質(zhì)性最大的原因。此外，由于筆者所選用的數(shù)據(jù)庫限制，有可能出現(xiàn)文獻(xiàn)檢索不全，因此可能產(chǎn)生選擇性偏倚。

3.2 溫哥華瘢痕量表評分和視覺模擬量表評分

溫哥華瘢痕量表是目前較為通用的瘢痕評定方法[12-15],此量表采用色澤、厚度、血管分布和柔軟度四個指標(biāo)對瘢痕進(jìn)行描述性評估。量表總分 15 分,評分越高表示瘢痕越嚴(yán)重。本次統(tǒng)計結(jié)果顯示：BTX-A組的溫哥華瘢痕評分結(jié)果與對照組無統(tǒng)計學(xué)差異。這與部分學(xué)者的研究結(jié)果相一致[4-5]。但因?yàn)榇嗽u分是測試者肉眼觀察、徒手觸診得到的, 具有較大的主觀性，受情緒因素影響很大，所以有學(xué)者[16]認(rèn)為VSS缺乏客觀性和可重復(fù)性。

表1 納入文獻(xiàn)基本情況

圖1 溫哥華瘢痕量表評分的比較

圖 2 患者滿意度的比較

圖 3 視覺模擬量表評分的比較

圖 4 瘢痕寬度的比較

視覺模擬量表是在多維圖像基礎(chǔ)上通過色素沉著、血液供應(yīng)、可接受性、觀察者的舒適度、輪廓等分別進(jìn)行評分，分?jǐn)?shù)越高，瘢痕越嚴(yán)重。本次統(tǒng)計結(jié)果顯示BTX-A組VAS評分與對照組有統(tǒng)計學(xué)差異，評分高于對照組。因該量表表現(xiàn)出對觀察者的高度依賴性，有學(xué)者[33]認(rèn)為此評分僅有中等可信度。

3.3 患者滿意度

A型肉毒毒素是肉毒梭菌產(chǎn)生的一種細(xì)菌外毒素，是一種高分子蛋白物質(zhì)，具有神經(jīng)毒性作用。到今已經(jīng)在臨床各個領(lǐng)域中得到廣泛的應(yīng)用[17-20]。本次統(tǒng)計結(jié)果顯示：BTX-A組患者滿意率與對照組有統(tǒng)計學(xué)差異，滿意率高于對照組。這可能與BTX-A抑制P物質(zhì)的釋放，減少瘢痕組織潮紅、瘙癢等癥狀有關(guān)[21-22]。也有研究報道[23]BTX-A具有鎮(zhèn)痛屬性，但具體機(jī)制不詳。此外，F(xiàn)ilipovic[24]也報道了注射BTX-A能持續(xù)減輕傷口癢痛等癥狀，減輕了患者的不適。

3.5 瘢痕寬度

瘢痕的寬度能在直視下觀察和測量，是評價瘢痕增生程度重要標(biāo)準(zhǔn)之一，本次統(tǒng)計結(jié)果顯示：BTX-A組患者瘢痕寬度與對照組有統(tǒng)計學(xué)差異，寬度明顯小于對照組。其可能的原因如下：⑴ BTX-A通過作用于周圍運(yùn)動神經(jīng)末梢導(dǎo)致肌肉松弛，減輕了切口張力，有助于減少膠原的沉積，從而減輕瘢痕增生[25]。⑵BTX-A 抑制瘢痕內(nèi)肌成纖維細(xì)胞的增值分化，從而抑制癱痕攣縮和增生[26]。⑶BTX-A抑制瘢痕組織內(nèi)成纖維細(xì)胞的增殖，進(jìn)而減少膠原基質(zhì)的分泌，促進(jìn)瘢痕組織萎縮[22,27]。

增生性瘢痕的治療方法眾多，但目前還沒有能永久治療增生性瘢痕的方案。治療方式應(yīng)根據(jù)患者的個體情況和醫(yī)院的資源優(yōu)勢來恰當(dāng)選擇。A型肉毒毒素注射治療表現(xiàn)出較好的治療效果，無明顯的副作用，但其治療效果的確切性和穩(wěn)定性仍需更多高質(zhì)量的研究驗(yàn)證。

[1]Frank B,Paul H M , Joost S.On the nature of hypertrophytic scars and keloids:A review [J]. Plast Reconstr Surg,1999,10(4):1435-1440.

[2]Urioste SS,Am dt KA,Dover JS. Keloids and hypertrophytic scars, review and treatm ent strategies[J].Sem in Gutan Med Sury,1999,10(8):159-165.

[3]Clark HD, Wells GA, Hu?t C.Assessing the quality of randomized trials: reliability of the Jadad scale[J]. Control Clin Trials,1999,20(5):448-52.

[4] Chun-Shin Chang, Christopher Glenn Wallace, Yen-Chang Hsiao.Botulinum Toxin to Improve Results in Cleft Lip Repair: A Double-Blinded,Randomized, Vehicle-Controlled Clinical Trial[J].PLos One,2014,9(12):1-12.

[5] Youn Sung Kim, Hyun Joo Lee, Sang Hyun Cho. Early postoperative treatment of thyroidectomy scars using botulinum toxin: A split-scar, double-blind randomized controlled trial[J]. Wound Repair and Regeneration,2014,22:605-612.

[6] Makram Ziade, Sophie Domergue, Dominique Batifol.Use of botulinum toxin type A to improve treatment of facial wounds: A prospective randomised study[J].Plastic Reconstructive and Aesthetic Surgery ,2013, 12(6), 209-214.

[7] Chun-Shin Chang, Christopher Glenn Wallace, Yen-Chang Hsiao.Botulinum Toxin to Improve Results in Cleft Lip Repair[J]. Plastic and Reconstructive Surgery,2014,13(4):34-55.

[8]王長惠,魏翠娥,劉長海,等.局部注射A型肉毒毒素在防止面部整形美容切口瘢痕增生中的應(yīng)用[J].大家健康,2011,5(9):3-5.

[9] 王育紅,涂惠芳,杜芳,等.A型肉毒素抑制內(nèi)眥贅皮術(shù)后瘢痕的觀察[J].國際眼科雜志,2015,15(6):1103-1106.

[10]陳海華,程含,李金晟,等.A型肉毒毒素預(yù)防毛發(fā)移植術(shù)中瘢痕增生的前瞻隨機(jī)對照研究[J].中國醫(yī)療美容,2015,11(2):35-37

[11]欒迎春.A型肉毒毒素防止面部美容切口瘢痕增生的效果觀察[J].中國醫(yī)療美容,2015,11(2):44-45.

[12]劉海兵,唐丹,曹海燕,等.溫哥華瘢痕量表的信度研究[J].中國康復(fù)醫(yī)學(xué)雜志, 2006,21(3):240-242.

[13] Tyack Z, Simons M, Spinks A, et al. A systematic review of the quality of burn scar rating scales for clinical and research use[J]. Burns, 2012,38(1):6-18.

[14] Oliveira GV, Chinkes D, Mitchell C, et al. Objective assessment of burn scar vascularity，erythema,pliability,thickness, and Dermatologic surgery, 2005,31(1): 48-58.

[15] Nedelec B, Correa JA, Rachelska G, et al. Quantitative Measurement of Hypertrophic Scar: Interrater Reliability and Concurrent Validity. [J].Burn Care Res,2008,29(3):501-511.

[16]Fearmonti R, Bond J, Erdmann D, et al. A Review of Scar Scales and Scar Measuring Devices[J] .Eplasty, 2010,10(2): 354-363.

[17]Ramirez-Castaneda J,Jankovic J.Long-term efficacy,safety,and side effect profile of botulinum toxin in dystonia:a 20-year followup[J].Toxicon,2014,90(12) :344-348.

[18]Streker M,Luebberding S,Krueger N.Patientreported outcomes after incobotulinumtoxin A treatment for upper facial wrinkles[J].Dermatol Surg,2015,11(2):29-38.

[19]Chen M,Yan T,Ma K,et al.Botulinum toxin type A inhibits α-smooth muscle actin and myosin II expression in fibroblasts derived from scar contracture[J].Ann Plast Surg,2014,20(8):655-658.

[20]Haubner F,Leyh M,Ohmann E,et al.Effects of botulinum toxin A on patient-specific keloid fibroblasts in vitro[J].Laryngoscope, 2014,124(6):1344-1351.

[21] Lucioni A,Bales GT,Lotan TL,et al.Botulinum toxin type A inhibits sensory neuropeptide release in rat bladder models of acute injury and chronic inflammation[J].BUJ Int,2008,101(3):366-370.

[22]Wen WD,Yuan F,Wang JL,et al.Botulinum toxin therapy in the ovalbumin-sensitized rat[J].Neur oimmunomodulation,2007,14(2):78-83.

[23]Maderal AD,Tang JC,Vivas AC,et al.Hypertrophic scars and keloids,part 2:newer and investigational therapies[J].Cosmet Dermatol,2012,25(1):373-379.

[24]Filipovic B,Bach-Rojecky L,Lackovic Z.Lasting reduction of postsurgical hyperalgesia after single injection of botulinum toxin type A in rat[J].Fundam Clin Pharmacol,2010,24(1):43-45.

[25]Fagien S,Brandt FS.Primary and adjunctive use of botulinum toxin type A(Botox) infacial aesthetic surgery:beyond the blabella[J].Clin Plast Surg,2001,28:127-148.

[26]Soo C,Show WW,Zhang X,et al.Differential expression of matrix metalloproteinase and their tissue-derived inhibitors in cutaneous wound repair[J].Plast Reconst Surg,2000,10(5):637-638.

[27]Lucioni A,Bales GT,Lotan TL,et al.Botulinum toxin type A inhibits sensory neuropeptide release in rat bladder models of acute injury and chronic inflammation[J].BUJ Int,2008,101(3):366-370.

THE META ANALYSIS OF BOTULINUM TOXIN TYPE A IMPROVE THE HYPERTROPHIC SCAR

GAO Liang, XU Shuang,ZHU Ling, LI Juncen, LU shangbing, KANG chunyu

the Plastic surgery department of Milan bavii medical hairdressing hospital, chengdu, sichuan province,610000,China

ObjectiveTo systematically evaluate the curative effect of botulinum toxin type A curing the hypertrophic scar.Methods Used computer to search PubMed literature database , China hownet database in Chinese and wanfang database，to collect all the relevant clinical reports of using BTX-A improve the hypertrophic scar,then using the Meta analysis to evaluate the system.Results Participants included eight randomized controlled trial of 518 patients.(1)the vancouver scar scale score have no significant difference between BTX-A group and the control group(Z=0.57,P>0.05).(2) patients satisfaction rate of BTX-A group is higher than the control group( Z=4.59,P<0.01).(3) the visual analogue scale score of BTX - A group is higher than the control group(Z=9.40,P<0.01).(4) the scar width of BTX-A group is less than the control group(Z=4.91,P<0.01).Conclusion The injection treatment of BTX-A for hyperplastic scar has certain curative effect,without obvious side effects, but the authenticity and stability of therapeutic effect has to be verified by more high quality research.