姚 靜，許 迪(南京醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院超聲醫(yī)學(xué)科，江蘇 南京 210029)

特發(fā)性高嗜酸性粒細(xì)胞綜合征累及心臟的超聲心動圖診斷

姚 靜，許 迪
(南京醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院超聲醫(yī)學(xué)科，江蘇 南京 210029)

特發(fā)性高嗜酸性粒細(xì)胞增多綜合征(idiopathic hypereosinophilicsyndrome，IHES)是指無明確致病因素的血液和/或細(xì)胞中嗜酸性粒細(xì)胞持續(xù)性增多，并伴有臟器損害的一種疾病。IHES累及心臟可引起左心室收縮功能和(或)舒張功能降低、心內(nèi)血栓、心肌炎、心內(nèi)膜心肌纖維化、限制性心肌病、心律失常、冠狀動脈病變等，致死率及致殘率高。因相關(guān)癥狀缺乏特異性，臨床易漏診、誤診。超聲心動圖在IHES心臟受累的臨床診斷中具有重要作用。本文就IHES伴心臟受累的病理、臨床表現(xiàn)及超聲心動圖診斷進(jìn)行闡釋。

嗜酸性粒細(xì)胞；特發(fā)性高嗜酸性粒細(xì)胞綜合征；超聲心動圖描記術(shù)

特發(fā)性高嗜酸性粒細(xì)胞增多綜合征(idiopathic hypereosinophilic syndrome，IHES)是指無明確致病因素的血液和/或細(xì)胞中嗜酸性粒細(xì)胞持續(xù)性增多，并伴有臟器損害的一種疾病[1]。IHES可累及各器官，其中以心臟、神經(jīng)系統(tǒng)、皮膚以及呼吸道受累常見[2]。IHES累及心臟時(shí)致死率及致殘率高。因相關(guān)癥狀缺乏特異性，臨床易漏診、誤診。超聲心動圖在本病的臨床診斷中具有重要作用。本文就IHES伴心臟受累的病理、臨床表現(xiàn)及超聲心動圖診斷進(jìn)行闡釋。

1 嗜酸性粒細(xì)胞增多及IHES

正常人外周血中嗜酸性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)為(0.05～0.50)×109/L，當(dāng)外周血嗜酸性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)≥1.5×109/L，且持續(xù)1個月以上，即為嗜酸性粒細(xì)胞增多[3]。根據(jù)病因，嗜酸性粒細(xì)胞增多可分為家族性和獲得性，后者又可分為原發(fā)性和繼發(fā)性。原發(fā)性主要包括急性白血病等克隆性疾病和IHES。繼發(fā)性主要與寄生蟲感染、過敏、藥物、腫瘤及免疫炎癥等疾病相關(guān)[1～4]。嗜酸性粒細(xì)胞增多臨床較少見，但預(yù)后較差，該病5年生存率為80%，10～15年生存率為42%[5]。

1968年Hardy與Anderson首次報(bào)道IHES[6]。Chusid等1975年提出IHES的具體診斷標(biāo)準(zhǔn)[7]。IHES的診斷標(biāo)準(zhǔn)如下:①嗜酸性粒細(xì)胞增多(≥1.5×109/L)持續(xù)6個月以上；②無引起嗜酸性粒細(xì)胞增多的潛在原因，如寄生蟲感染、變態(tài)反應(yīng)等；③嗜酸性粒細(xì)胞可浸潤器官及引起功能障礙；④無克隆性嗜酸性粒細(xì)胞的證據(jù)；⑤無免疫表型異常[8]。

2 IHES心臟受累病理及臨床表現(xiàn)

2.1 概述 IHES可發(fā)生于各年齡段，其中以40～50歲青壯年較多，男女比例為9∶1[2]。嗜酸性粒細(xì)胞相關(guān)的臟器損害可發(fā)生于各個器官，文獻(xiàn)報(bào)道病例中45%～60%為心臟、神經(jīng)系統(tǒng)、脾臟或肺受累，而肝臟、眼睛或消化系統(tǒng)受累相對較少見(20%～30%)[9]，亦有文獻(xiàn)報(bào)道IHES患者中心臟受累者高達(dá)54%～82%[2]。IHES累及心臟可引起左心室收縮功能和(或)舒張功能降低、心內(nèi)血栓、心內(nèi)膜炎癥、心肌纖維化、限制性心肌病、心律失常、冠狀動脈病變等[10]，致死率及致殘率高。1936年Wilhelm L?ffer于1936年最早描述IHES心臟受累，此后將IHES累及心臟出現(xiàn)心內(nèi)膜炎稱為L?ffer心內(nèi)膜炎。

2.2 病理及分期 正常人體嗜酸性粒細(xì)胞一般只存在于胃腸道，IHES患者嗜酸性粒細(xì)胞則選擇性地在外周血或任何組織內(nèi)聚積，心臟受累時(shí)以嗜酸性粒細(xì)胞浸潤和介質(zhì)(如堿性蛋白)釋放造成的損害為特征。病理學(xué)改變包括急性嗜酸細(xì)胞心肌炎、纖維樣心肌炎、冠狀動脈腔內(nèi)纖維樣脈管炎(可導(dǎo)致管腔痙攣、閉塞)、心內(nèi)膜受損部位的附壁血栓形成、心室閉塞伴心內(nèi)膜纖維化增厚和心內(nèi)膜心肌纖維化[2，11]，見圖1。

圖1 IHES心臟病理改變 a.IHES患者大體解剖心臟橫切面顯示左室心肌增厚，以及心內(nèi)膜纖維化，多處表面出血；b.組織學(xué)顯示明顯的心內(nèi)膜纖維化(EF)伴新生血管形成[14]。

IHES引起的心臟病理損傷可分為三個階段:急性壞死期、血栓形成期、纖維化期。急性壞死期表現(xiàn)為心肌嗜酸性粒細(xì)胞浸潤，該期持續(xù)時(shí)間短(平均5.5周)，臨床上較難發(fā)現(xiàn)。在血栓形成期，附壁血栓可出現(xiàn)于各個心腔。冠狀動脈受累患者出現(xiàn)節(jié)段性室壁運(yùn)動障礙時(shí)，相應(yīng)受累節(jié)段的內(nèi)膜面易形成附壁血栓。Von Willebrand因子(vWf)，以及膠原和組織因子(TF)釋放在血栓形成早期起到重要作用[12]。研究顯示嗜酸顆粒蛋白可激活I(lǐng)HES患者的凝血因子Ⅻ、血小板以及單核細(xì)胞，從而促進(jìn)凝血[13]。因此，IHES患者處于高凝狀態(tài)，這一因素參與了此類患者的心腔血栓形成。在左、右心室腔，心內(nèi)膜表面(尤其在心尖部心內(nèi)膜表面)的血流相對較緩慢，而在合并節(jié)段性室壁運(yùn)動障礙時(shí)，相應(yīng)室壁內(nèi)膜面血流更加緩慢。血流緩慢可激活凝血因子，是血栓形成的重要因素。血栓附著于室壁，并可被纖維組織所替代，且心內(nèi)膜心肌出現(xiàn)纖維化改變，從而進(jìn)入第三期，即纖維化期，最終形成限制性心肌病，瓣膜亦可受累，功能障礙加重。

2.3 臨床表現(xiàn) IHES臨床表現(xiàn)多樣，患者可無癥狀，亦可能出現(xiàn)嚴(yán)重癥狀。癥狀通常非特異性，可表現(xiàn)為疲乏、咳嗽、呼吸困難、消化功能紊亂、搔癢、皮疹、血管神經(jīng)性水腫，其中以皮疹、咳嗽、呼吸困難最為常見。IHES心臟受累的癥狀、體征主要是充血性心力衰竭、心內(nèi)血栓形成/栓塞、心肌缺血、瓣膜受累、冠脈受累、心律失常以及心包炎等引起的相應(yīng)癥狀和體征。

3 IHES心臟受累超聲心動圖診斷

IHES心臟受累早期，超聲心動圖可無明顯異常，或可由于心肌炎癥、水腫而出現(xiàn)心肌增厚，隨著病程進(jìn)展，心臟受累加重，超聲心動圖可發(fā)現(xiàn)各種心臟受累征象。

3.1 心腔內(nèi)血栓形成 IHES心腔內(nèi)血栓可見于左心室和(或)右心室，多發(fā)于心尖部(圖2)，并可導(dǎo)致受累心腔心尖閉塞，血栓發(fā)生纖維化、機(jī)化后可與心內(nèi)膜粘連，而易被誤診為肥厚型心肌病(HCM)、心肌致密化不全(NVM)。IHES患者心尖部心肌搏動正常(除非合并冠脈內(nèi)血栓形成而出現(xiàn)累及心尖部的心肌梗死)，但由于心尖部血栓固定，超聲檢查時(shí)易將其誤認(rèn)為心尖部節(jié)段性室壁運(yùn)動障礙。心腔聲學(xué)造影可清晰顯示心尖部(圖3)，有助于IHES心臟受累與上述疾病的鑒別。根據(jù)病理研究及病案報(bào)道，血栓形成為IHES心臟受累的較早期改變，而在此時(shí)若能及時(shí)、正確診斷，并采取合理的治療可延緩疾病進(jìn)展，并使血栓消退[15]。

3.2 L?ffler心內(nèi)膜炎及心肌纖維化 嗜酸性粒細(xì)胞浸潤心臟組織，脫顆粒釋放堿性蛋白和陽離子蛋白引起組織損傷，可引發(fā)急性心包炎、心肌炎或心內(nèi)膜炎，即上文所述的壞死期。進(jìn)入纖維化期時(shí)則可表現(xiàn)受累部位心內(nèi)膜心肌纖維化，心內(nèi)膜纖維化超聲心動圖診斷及評估標(biāo)準(zhǔn)見表1，心內(nèi)膜纖維化定義為達(dá)到2項(xiàng)主要診斷標(biāo)準(zhǔn)，或達(dá)到1項(xiàng)主要標(biāo)準(zhǔn)+2項(xiàng)次要標(biāo)準(zhǔn)?？傇u份小于8分提示輕度心內(nèi)膜纖維化，8～15分為中度，大于15分為重度。典型的IHES伴發(fā)心內(nèi)膜纖維化時(shí)，超聲心動圖可表現(xiàn)為心內(nèi)膜回聲增強(qiáng)，增厚>2 mm。此外，瓣膜纖維化可影響瓣膜功能，出現(xiàn)瓣膜僵硬、明顯反流(圖4)，極少數(shù)情況下，房室瓣活動受限還可產(chǎn)生狹窄，超聲心動圖可用于瓣膜形態(tài)及活動度的顯示，以及瓣膜反流和(或)狹窄的定量/半定量分析；心臟傳導(dǎo)系統(tǒng)纖維化則可出現(xiàn)各種心律失常。

圖2 IHES患者超聲心動圖影像表現(xiàn) a:治療前見左室心尖部血栓；b:治療6個月后左室心尖部血栓縮小；c:治療2年后左室心尖部血栓消失[11]

圖3 左室聲學(xué)造影顯示左室心尖部血栓充填 a:心尖四腔圖；b:心尖短軸圖(箭頭)[11]

表1 心內(nèi)膜纖維化超聲心動圖診斷及評估標(biāo)準(zhǔn)[16]

a 根據(jù)房室瓣返流嚴(yán)重性進(jìn)行評分;b指M型超聲顯示的運(yùn)動模式，在心內(nèi)膜纖維化時(shí)由于左室心尖閉塞或限制性運(yùn)動模式伴二尖瓣返流

圖4 IHES體發(fā)心內(nèi)膜纖維化超聲影像改變a.心尖四腔切面顯示左室側(cè)壁(黃色箭頭)心內(nèi)膜心纖維化，并累及二尖瓣后葉，從而出現(xiàn)重度偏心性二尖瓣返流；b.心尖部血栓形成[11]

3.3 冠脈病變導(dǎo)致節(jié)段性室壁運(yùn)動障礙 部分IHES患者心臟受累主要表現(xiàn)為冠狀動脈病變，臨床可以心絞痛或心肌梗死為首發(fā)癥狀。有尸檢報(bào)告，約60%的IHES患者合并冠狀動脈炎癥，考慮與嗜酸性粒細(xì)胞炎性浸潤導(dǎo)致冠狀動脈內(nèi)皮細(xì)胞受損后血栓形成有關(guān)[17]。超聲心動圖可表現(xiàn)為節(jié)段性室壁運(yùn)動障礙，根據(jù)病變節(jié)段可以大致判斷受累冠脈。

3.4 舒張功能障礙 IHES患者出現(xiàn)心內(nèi)膜心肌纖維化、限制性心肌病時(shí)，二尖瓣血流頻譜可以表現(xiàn)為限制性充盈模式(圖5)。

3.5 超聲心動圖的監(jiān)測及隨訪 IHES患者若超聲心動圖檢查無明顯異常征象，建議3～6個月復(fù)查。大部分患者不出現(xiàn)心內(nèi)膜纖維化的征象，但約1/3患者可出現(xiàn)左室及右室心內(nèi)膜纖維化；約30%患者出現(xiàn)心包積液。約50%患者多次隨訪，超聲心動圖無明顯異常，此類患者則預(yù)后較好，發(fā)生栓塞及心力衰竭的可能性較小

圖5 IHES出現(xiàn)限制性心肌病超聲心動圖血流頻譜表現(xiàn) a:二尖瓣口舒張?jiān)缙诜逯盗魉?E峰)為0.79m/s；b:二尖瓣環(huán)舒張?jiān)缙谶\(yùn)動速度峰值為0.05m/s

3.6 IHES心臟受累病例

病例1:男，55歲，因“反復(fù)胸悶氣短伴心前區(qū)疼痛一年余”于2011年10月21日入院?；颊哂谌朐呵耙荒攴磸?fù)于勞累后出現(xiàn)胸悶氣短，伴心前區(qū)疼痛，為刺痛，持續(xù)約4～5分鐘自行緩解，半年前出現(xiàn)皮膚瘙癢，感全身肌肉酸疼，頭暈乏力。3年前有頸靜脈血栓病史，否認(rèn)高血壓、糖尿病史。體格檢查:T 36.2 ℃ P 56次/分 R 20次/分Bp 94/58 mmHg，神志清。全身皮膚粘膜無黃染，無出血點(diǎn)及瘀斑，全身淺表淋巴結(jié)未觸及腫大。雙肺呼吸音清，未聞及干濕性羅音。心率56次/分，律齊，心尖部可聞及3/6級收縮期雜音。雙下肢輕度水腫。入院后查血常規(guī)示:WBC 13.7×109/L，EO 5.85×109/L，LY% 16.20，NE% 36.60%。外周血涂片示:白細(xì)胞總數(shù)增高，分類分葉核比例大致正常、淋巴細(xì)胞比例減低，嗜酸性粒細(xì)胞占36%，成熟紅細(xì)胞大致正常。骨髓涂片檢查結(jié)果示:①HES；②建議FIP1LI-PDGFRa融合基因檢查。超聲心動圖檢查可見左房左室右房增大(左房內(nèi)徑45 mm，左室舒張末期內(nèi)徑69 mm，左室收縮末期內(nèi)徑44 mm，右房內(nèi)徑43 mm，右室內(nèi)徑38 mm)，LVEF 64.5%，左室心尖部局部增厚(考慮血栓形成并與心內(nèi)膜面融合所致)(圖6)伴中-重度二尖瓣反流，中度三尖瓣反流。

圖6 IHES合并左室心肌局部增厚超聲心動圖影像改變 心尖四腔觀顯示左室心尖部局部增厚(考慮血栓形成并與心內(nèi)膜面融合所致) a:二維；b:實(shí)時(shí)三維

病例2:男，32歲，因“突發(fā)胸痛半小時(shí)”于2015年2月15日入院?；颊哂诎胄r(shí)前突發(fā)胸痛，疼痛較劇烈，向左肩放射。5年因“急性心肌梗死”行急診冠脈造影+支架植入術(shù)。嗜酸性粒細(xì)胞增高病史25年，未規(guī)則診治。血常規(guī)示:WBC 20.6×109/L，EO 8.90×109/L，NE% 43.20%。心電圖檢查示:竇性心律，Ⅱ、Ⅲ、aVF導(dǎo)聯(lián)ST段抬高。超聲心動圖檢查示左房增大(內(nèi)徑44 mm)，左室內(nèi)徑正常(舒張末期內(nèi)徑50 mm)，左室心尖部探及一枚約36 mm×12 mm稍低回聲團(tuán)塊，與心內(nèi)膜境界不清，內(nèi)側(cè)緣回聲增強(qiáng)(圖7)，左室下壁及后室間隔中上段搏動減弱，LVEF60%?；颊呷朐汉蠹痹\行冠狀動脈造影，顯示左主干正常，左前降支內(nèi)徑正常，血流緩慢，未見明顯狹窄，左回旋支內(nèi)徑正常，血流緩慢，原支架處未見明顯狹窄，右主干自近段起完全閉塞，可見血栓影，抽出血栓，復(fù)查造影血流灌注良好。

圖7 IHES合并血栓超聲心動圖影像改變 超聲心動圖心尖四腔觀顯示左室心尖部探及一枚約36mm×12 mm稍低回聲團(tuán)塊，與心內(nèi)膜境界不清，內(nèi)側(cè)緣回聲增強(qiáng) a:二維;b:實(shí)時(shí)三維

4 小結(jié)

IHES伴發(fā)心臟受累時(shí)病理學(xué)改變包括急性嗜酸細(xì)胞心肌炎、纖維樣心肌炎、冠狀動脈腔內(nèi)纖維樣脈管炎(可導(dǎo)致管腔痙攣、閉塞)、心內(nèi)膜受損部位的附壁血栓形成、心室腔閉塞伴心內(nèi)膜纖維化增厚和心內(nèi)膜心肌纖維化，從而引起相應(yīng)的臨床癥狀，預(yù)后差。臨床表現(xiàn)多樣，缺乏特異性，超聲心動圖可顯示心腔內(nèi)血栓、心尖部閉塞、心內(nèi)膜心肌纖維化，且可定量評估心室收縮和(或)舒張功能、瓣膜反流程度，因此在本病的臨床診斷及隨訪中具有重要作用。

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Cardiac involvement in idiopathic hypereosinophilic syndrome: diagnosis by echocardiography

YAOJing，XUDi
(DepartmentofUltrasound,TheFirstAffiliatedHospitalofNanjingMedicalUniversity,Nanjing210029,China)

XUDi

Idiopathic hypereosinophilic syndrome (IHES) is a disease with persistently elevated eosinophil count in peripheral blood or tissues accompanied by organ damage. The disease had no identifiable cause. Cardiac involvement is a major cause of morbidity and mortality. It may present as left ventricular systolic and/or diastolic dysfunction, intra-cardiac thrombus, eosinophilic myocarditis, endomyocardial fibrosis, restrictive cardiomyopathy and arrhythmia as well as coronary artery disease. The clinic features are rather diverse and nonspecific. Echocardiography plays an important role in diagnosis of cardiac involvement in IHES. The pathogenesis, clinic manifestation and echocardiographic diagnosis of cardiac involvement in IHES were discussed in this review.

Eosinophilic cell； Idiopathic hypereosinophilic syndrome； Echocardiograhpy

許 迪，男，主任醫(yī)師，教授，博士生導(dǎo)師。中華醫(yī)學(xué)會超聲分會常務(wù)委員，中國醫(yī)師協(xié)會超聲分會常務(wù)委員，中國醫(yī)師協(xié)會心血管內(nèi)科醫(yī)師分會超聲心動圖專業(yè)委員會副主任委員，中國醫(yī)師協(xié)會超聲醫(yī)師分會超聲心動圖專業(yè)委員會副主任委員，海峽兩岸醫(yī)藥衛(wèi)生交流協(xié)會超聲醫(yī)學(xué)專家委員會副主任委員，江蘇省醫(yī)學(xué)會超聲醫(yī)學(xué)專科分會前任主任委員，江蘇省醫(yī)師協(xié)會超聲分會前任主任委員，江蘇省聲學(xué)學(xué)會副理事長，江蘇省聲學(xué)學(xué)會醫(yī)學(xué)超聲學(xué)專業(yè)委員會主任委員，江蘇省超聲醫(yī)學(xué)工程學(xué)會副理事長。研究方向:超聲心動圖在心血管疾病中的基礎(chǔ)和臨床研究。

R540.4+5

A

1672-6170(2016)05-0019-05

2016-07-20)