張穎 陶禮榮

關(guān)鍵詞：名醫(yī)經(jīng)驗(yàn)；房定亞；干燥綜合征；潤(rùn)燥解毒湯

DOI：10.3969/j.issn.1005-5304.2016.07.030

中圖分類號(hào)：R259.933.1 文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A 文章編號(hào)：1005-5304（2016）07-0113-04

干燥綜合征（Sj?gren's syndrome，SS）是一種主要累及外分泌腺體的慢性炎癥性自身免疫病，其炎性反應(yīng)主要表現(xiàn)在外分泌腺的上皮細(xì)胞，臨床除有涎腺和淚腺受損、功能下降而出現(xiàn)口干、眼干外；尚可累及其他外分泌腺及腺體外其他器官，從而出現(xiàn)多系統(tǒng)損害癥狀。本病目前主要采用替代和對(duì)癥治療。中國(guó)中醫(yī)科學(xué)院西苑醫(yī)院房定亞教授從長(zhǎng)期的臨證實(shí)踐中闡發(fā)古蘊(yùn)，融會(huì)新知，結(jié)合現(xiàn)代醫(yī)學(xué)對(duì)病因病理的認(rèn)識(shí)，針對(duì)SS患者“免疫功能紊亂、外分泌腺炎癥腫大、血管炎”的病理特點(diǎn)，對(duì)應(yīng)“陰虛津虧、燥毒瘀互結(jié)”這一基本證型，從調(diào)節(jié)免疫、抗炎的角度出發(fā)，以“潤(rùn)燥解毒通絡(luò)”為法，設(shè)專方“潤(rùn)燥解毒湯”，隨證靈活化裁。筆者有幸跟師3年，獲益匪淺。茲將其對(duì)SS診療思路總結(jié)如下。

1 發(fā)病學(xué)基礎(chǔ)

目前認(rèn)為SS發(fā)病與病毒感染、免疫遺傳因素、內(nèi)分泌因素等多種病因綜合作用有關(guān)。

1.1 病毒感染（外邪因素）

目前認(rèn)為EB病毒（EBV）、巨細(xì)胞病毒（CMV）、反轉(zhuǎn)錄病毒、丙型肝炎病毒（HCV）等可能與SS發(fā)生和延續(xù)有一定關(guān)系。EBV常寄生于人的唾液腺，可在B淋巴細(xì)胞和上皮細(xì)胞內(nèi)進(jìn)行周期性復(fù)制，產(chǎn)生大量EBV核抗原，刺激B淋巴細(xì)胞增生和活化、產(chǎn)生多克隆抗SSB、SSA等多種抗體，使T淋巴細(xì)胞對(duì)EBV應(yīng)答，導(dǎo)致外分泌腺腺體腺管和腺泡細(xì)胞破壞。原發(fā)性SS患者存在EBV的激活感染，EBV激活是導(dǎo)致患者免疫功能異常的重要原因，與SS的發(fā)病有關(guān)[1]。感染人CMV后，一方面Fas介導(dǎo)的炎癥細(xì)胞凋亡缺陷，不能有效清除病毒感染細(xì)胞，機(jī)體免疫耐受缺失、T淋巴細(xì)胞活化及抗SSA和抗SSB抗體大量產(chǎn)生；另一方面，人CMV表達(dá)的m38.5蛋白可阻礙白細(xì)胞Bax介導(dǎo)的凋亡，加速淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)，表現(xiàn)出類似SS的病理改變[2]。反轉(zhuǎn)錄肝炎病毒感染人體后，可通過分子模擬機(jī)制或超抗原等激活免疫反應(yīng)，導(dǎo)致T細(xì)胞破壞或過度激活，或產(chǎn)生大量自身抗體，破壞外分泌腺。慢性HCV感染者可出現(xiàn)類似原發(fā)性SS臨床表現(xiàn)，但在臨床和實(shí)驗(yàn)室檢查方面又有自身特點(diǎn)，主要是口干明顯、肝臟常受累，多伴冷球蛋白血癥，缺乏抗SSA/SSB抗體[3]。

病毒感染人體后，可寄生于人的外分泌腺，在B淋巴細(xì)胞和上皮細(xì)胞內(nèi)進(jìn)行周期性復(fù)制，導(dǎo)致淋巴細(xì)胞增生，腺上皮細(xì)胞會(huì)成為特異抗原提呈細(xì)胞，調(diào)動(dòng)機(jī)體的免疫應(yīng)答，導(dǎo)致唾液腺和淚腺等組織發(fā)生炎癥和破壞性病變，從而出現(xiàn)各種干燥癥狀。

房師通過多年臨床觀察發(fā)現(xiàn)，病毒感染→免疫反應(yīng)→破壞外分泌腺→干燥癥狀這一發(fā)病過程與中醫(yī)外感燥邪的致病特點(diǎn)相似?！端貑枴り庩枒?yīng)象大論篇》有“燥勝則干”，《素問玄機(jī)原病式·六氣為病》云：“諸澀枯涸，干勁皴揭，皆屬于燥。”患者外感燥邪，煎熬津液，損傷經(jīng)脈。津液不足則可見眼干、口干、鼻咽干燥；津道不暢，則津液輸布排泄失常，唾液及淚液不能正常分泌，嚴(yán)重者說話及進(jìn)食固體食物須頻頻飲水，或眼有磨砂感、淚少，甚至哭時(shí)無淚，舌質(zhì)紅絳，少苔?！霸锒尽币辉~首見于《素問·五常政大論篇》。燥盛不已，醞釀成毒，燥毒壅滯于經(jīng)脈，脈絡(luò)受阻，津液不行，可郁化濕濁，表現(xiàn)為涎腺體的反復(fù)腫大，擠壓有膿性或膠凍狀分泌物或淚腺腫大。

1.2 遺傳背景（體質(zhì)因素）

SS有較強(qiáng)的免疫遺傳因素，其一級(jí)親屬的患病率為4.4%，并且一級(jí)、二級(jí)親屬中抗Ro/La抗體的陽性率分別達(dá)21%和11%[4]。研究表明，多項(xiàng)免疫遺傳因素參與其發(fā)病，包括與抗原遞呈相關(guān)的基因[5-6]、調(diào)節(jié)凋亡的基因[7-9]、補(bǔ)體合成基因[10]、細(xì)胞因子[11-12]、黏附分子[13-14]及信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)基因[15]表達(dá)異常。這表明先天稟賦不足是本病發(fā)病的內(nèi)在病理基礎(chǔ)。

房師臨床發(fā)現(xiàn)，陰虛津虧是SS發(fā)病基礎(chǔ)。流行病學(xué)資料顯示，SS女性患者多見，男女比例為1∶9～1∶20，尤以育齡期婦女更為多見；而老年人發(fā)病率較其他年齡段高，可達(dá)3%～4%[16]?！端貑枴り庩枒?yīng)象大論篇》云：“年四十，而陰氣自半也。”說明老年人多肝腎不足、氣血漸虧，而育齡婦女則因經(jīng)帶胎產(chǎn)，體質(zhì)多屬陰血不足。《素問·調(diào)經(jīng)論篇》有“陰虛則內(nèi)熱”，《類證治裁》云：“燥有外因，有內(nèi)因。因于外者，天氣肅而燥勝……因乎內(nèi)者，精血奪而燥生。”表明素體陰虛者易生內(nèi)熱，煎灼津液，致津液虧耗而化燥，同時(shí)易于外感燥熱毒邪，浸淫人體，影響氣血運(yùn)行，導(dǎo)致絡(luò)脈瘀滯。燥、毒、瘀、熱之邪聚于血分，隨血流行，攻竄散漫，無處不到，易阻臟腑、損經(jīng)絡(luò)。臨床表現(xiàn)為病位泛發(fā)，多癥雜陳，可累及腎、肝、心、三焦、肺、脾、腦、皮膚、肌肉、關(guān)節(jié)等，遍及全身各個(gè)部位。

1.3 神經(jīng)內(nèi)分泌免疫異常（情志因素）

現(xiàn)代醫(yī)學(xué)認(rèn)為，情志異常（心理應(yīng)激損傷）時(shí)，下丘腦-垂體-腎上腺軸激活，神經(jīng)內(nèi)分泌免疫物質(zhì)發(fā)生變化，腎上腺皮質(zhì)激素、前列腺素、雌激素、孕激素分泌失調(diào)，可致人體免疫功能異常而發(fā)病。情志抑郁不舒，肝失疏泄，氣機(jī)不暢，津液輸布失調(diào)，局部組織缺乏津液濡潤(rùn)，可出現(xiàn)干燥癥狀；怒則氣逆，思則氣結(jié)，兩者均致氣血失和，郁滯不通，脈絡(luò)瘀阻；肝脾不和，運(yùn)化失司，痰濁內(nèi)生；痰瘀互結(jié)，日久不散，聚而成積，形成腫塊、結(jié)節(jié)，表現(xiàn)為腺體腫大、結(jié)節(jié)紅斑、關(guān)節(jié)腫痛等。

總之，素體陰虛者易感燥邪，燥盛不已，醞釀成毒，燥毒不僅可直接損傷機(jī)體，還可影響代謝，產(chǎn)生痰濕瘀濁而致??；情志失調(diào)可加重病情進(jìn)展。《類證治裁》曰：“痹者，必有濕痰敗血瘀滯經(jīng)絡(luò)?！币虼?，房師強(qiáng)調(diào)，治療SS不僅要潤(rùn)燥，更要“解毒通絡(luò)”，注重清除外來毒邪和內(nèi)生之毒。

2 病理機(jī)制和臨床特點(diǎn)

免疫功能紊亂是SS發(fā)病及病變延續(xù)的主要基礎(chǔ)。具有遺傳易感性的個(gè)體在病毒感染或其他環(huán)境因子作用下，外分泌腺上皮細(xì)胞發(fā)生改變，表達(dá)黏附分子，誘導(dǎo)淋巴細(xì)胞歸巢，進(jìn)一步活化T、B淋巴細(xì)胞，產(chǎn)生多種自身抗體、炎性介質(zhì)和細(xì)胞因子，引起外分泌腺發(fā)生炎癥和破壞性病變，從而導(dǎo)致SS發(fā)生，激素水平的異?？杉又剡@一病理過程。血管受損也是SS基本病變之一，表現(xiàn)為白細(xì)胞型或淋巴細(xì)胞型血管炎、急性壞死性血管炎和閉塞性血管炎等。過度的免疫反應(yīng)造成外分泌腺破壞、血管炎的發(fā)生，而各種炎癥介質(zhì)和細(xì)胞因子亦可通過血液循環(huán)累及其他組織、臟器。受累器官通常表現(xiàn)出高度淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)，以CD4+T淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)和B淋巴細(xì)胞高反應(yīng)性為特征，促炎性細(xì)胞因子白細(xì)胞介素（IL）-1β、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、IL-2和IL-6聚積，腺體腫大。

房師認(rèn)為，以上病理表現(xiàn)與中醫(yī)學(xué)中“毒”“瘀”的病理特點(diǎn)相似。病毒感染為外來燥毒，炎癥介質(zhì)、細(xì)胞因子、自身抗體、免疫復(fù)合物等為內(nèi)生毒邪，內(nèi)外合邪，燥毒浸淫人體，影響氣血運(yùn)行，絡(luò)脈瘀滯，燥、毒、瘀互結(jié)，日久不散，聚而成積。

疾病早期，燥邪襲表，耗傷津液，病情較輕，病位在表，以清竅受累為主，多表現(xiàn)為發(fā)熱、頤腫熱痛、口眼干燥、咽干、鼻干等。日久燥毒愈甚，陰虛津虧，循經(jīng)入里，可出現(xiàn)肺、脾、肝、腎等多臟器受累。肺主治節(jié)，通調(diào)水道，為水之上源，若受燥熱所傷，治節(jié)無權(quán)，不能通調(diào)水道，則可見口渴多飲、干咳、氣短、胸痛。胃主腐熟水谷，脾主運(yùn)化、為胃行其津液，脾開竅于口，在液為涎。脾胃受燥熱所傷，胃火熾盛，脾陰不足，脾氣不能轉(zhuǎn)輸水谷精微，皮膚清竅不得濡養(yǎng)，則可見涎少口干、消化不良、吞咽困難、胃脘隱痛、干燥癥狀、舌紅、苔少有裂紋。肝體陰而用陽，開竅于目，《素問·五臟生成篇》有“肝受血而能視”，肝臟陰血不足，不能上承耳目，可見雙目干澀、視物不清甚或失明。腎為先天之本，病久入腎，腎精虧虛，則骨酥齒搖，可見牙齒脫落、齲齒、齒根發(fā)黑等“猖獗齒”表現(xiàn)。

綜上所述，素體陰虛，外感燥邪，燥可致毒，內(nèi)毒亦可傷陰化燥；燥可致瘀，瘀血亦可致燥，燥、毒、瘀互結(jié)，故疾病纏綿難愈，表現(xiàn)出燥→毒、瘀→絡(luò)脈→臟腑的傳變規(guī)律。

3 治療

針對(duì)SS患者“免疫功能紊亂、外分泌腺炎癥腫大、血管炎”的病理特點(diǎn)，以及臨床以干燥、外分泌腺腫大為主癥，對(duì)應(yīng)“陰虛津虧、燥毒瘀互結(jié)”這一基本證型。房師從調(diào)節(jié)免疫、抗炎的角度出發(fā)，以“潤(rùn)燥解毒、通絡(luò)散結(jié)”為法，設(shè)專方“潤(rùn)燥解毒湯”進(jìn)行治療。

遵“燥者濡之，毒者清之，結(jié)者散之”，房師認(rèn)為，素體陰血不足之人易感外燥、易生內(nèi)燥，故治療首要環(huán)節(jié)是養(yǎng)陰潤(rùn)燥、補(bǔ)虛扶正，達(dá)到增強(qiáng)體質(zhì)、預(yù)防及清除病毒感染的目的；中病之后，要控制病情，通過調(diào)節(jié)免疫、改善血液循環(huán)、清除炎癥介質(zhì)，控制血管炎以截?cái)嗉膊∵M(jìn)展，即“潤(rùn)燥、解毒、通絡(luò)、散結(jié)”。

潤(rùn)燥解毒湯由金銀花、當(dāng)歸、玄參、甘草、北沙參、枸杞子、麥冬、生地黃、白芍、白花蛇舌草、天冬、夏枯草組成。方中北沙參、麥冬、白芍、枸杞子、生地黃、天冬養(yǎng)陰潤(rùn)燥；金銀花、當(dāng)歸、玄參、甘草乃四妙勇安湯之意，清熱解毒、活血通絡(luò)；白花蛇舌草、夏枯草清熱解毒散結(jié)，有利于病變局部炎癥水腫的消散。藥理研究表明，四妙勇安湯有良好的調(diào)節(jié)免疫、抗炎消腫鎮(zhèn)痛、治療血管炎作用，其抗炎作用與抑制核因子κB p65亞基表達(dá)，減少TNF-α、IL-1及單核細(xì)胞趨化蛋白-1的釋放，促進(jìn)血管內(nèi)皮細(xì)胞增殖等有關(guān)[17]。白芍、生地黃、白花蛇舌草均有良好的調(diào)節(jié)免疫、抗炎作用。合并外分泌腺腫大疼痛時(shí)，常用黃藥子、蛇蛻、蒲公英、皂角刺、穿山甲、連翹等加強(qiáng)解毒散結(jié)之力；當(dāng)患者體質(zhì)虛弱、易于感冒時(shí)，常用黃芪、紫河車、仙鶴草補(bǔ)虛扶正，增強(qiáng)機(jī)體抵抗力。

隨證加減。①肺胃津傷：證見口干唇燥，咽喉、鼻腔干燥，或見潰瘍，干咳，舌紅，苔少或苔黃燥、中有裂紋，脈細(xì)弦。治以潤(rùn)燥解毒湯酌加清養(yǎng)肺胃、生津潤(rùn)燥之品。常用藥有百合、北沙參、麥冬、黨參、苦杏仁、桑白皮、石韋、黃芩。②脾胃津傷：證見口干較甚，咽干聲嘶，口舌生瘡，咽物難下，大便干結(jié)，四肢乏力，或有失眠、心煩等，或見低熱，舌干如鏡面、紅或絳，脈細(xì)數(shù)。治以潤(rùn)燥解毒湯酌加益脾養(yǎng)胃、生津潤(rùn)燥之品。常用藥有石斛、麥冬、天冬、山藥、北沙參、黃精、天花粉、谷芽、麥芽、瓜蔞仁等，其中石斛有滋陰養(yǎng)胃、清熱生津、通絡(luò)止痛之效，對(duì)兼有關(guān)節(jié)痛者，石斛為首選之藥。③肝腎陰虛內(nèi)熱：證見頭暈，雙目干澀，視物不清，口干咽燥，心煩失眠，腰膝酸軟，記憶力下降，牙齒枯槁無澤或斷裂，關(guān)節(jié)疼痛，舌質(zhì)紅，苔少或無苔，脈細(xì)弦。治以潤(rùn)燥解毒湯酌加滋養(yǎng)肝腎、清熱潤(rùn)燥、通絡(luò)止痛之品。常用藥有生地黃、女貞子、墨旱蓮、玉蝴蝶、白芍、枸杞子、桑寄生、雞血藤、威靈仙、知母、黃柏、白薇等。正如張景岳所言：“蓋水為至陰，故其本在腎，水化于氣，故其標(biāo)在肺，水唯畏土，故其制在脾。”腎陰為一身陰液之根本，肝腎同源，故滋養(yǎng)肝腎之陰乃養(yǎng)陰之本，腎陰漸復(fù)，則肺、胃、脾之陰亦充。

本病因燥致毒、因燥致瘀，故房師強(qiáng)調(diào)在清熱解毒、活血消炎基礎(chǔ)上，加用甘潤(rùn)、柔潤(rùn)之品，切忌過用苦寒傷陰。常用清熱解毒、活血消炎藥有玄參、天花粉、蘆根、生地黃、金銀花、菊花、赤芍、土茯苓、寒水石、甘草等。

《景岳全書》云：“善補(bǔ)陰者，必于陽中求陰，則陰得陽升而泉源不竭?！惫史繋熡盟帍?qiáng)調(diào)陰陽協(xié)調(diào)，多配伍黃芪、淫羊藿、紫河車，或少許桂枝，以補(bǔ)氣生津，陽中求陰，取“陽生陰長(zhǎng)”之妙，但不可多用溫補(bǔ)、辛溫、香燥之品。

另外，亦可根據(jù)具體癥狀加減藥物，如關(guān)節(jié)疼痛常加威靈仙、鹿銜草、蜈蚣、豨薟草、穿山龍等；視物模糊加菊花、赤小豆、當(dāng)歸、槐米、谷精草、木賊、密蒙花等；口腔糜爛、口角潰瘍，可合用大量車前草、防風(fēng)、生石膏、黃芩、黃連；低熱者常加白薇、銀柴胡等；乏力明顯可加紫河車、黃芪、太子參等，或合用生脈飲；燥毒內(nèi)盛，見發(fā)熱、舌紅絳、脈細(xì)數(shù)、干咳無痰或少痰者，加蘆根、黃芩、生石膏、知母等；關(guān)節(jié)疼痛、舌質(zhì)黯紅、瘀血癥狀突出者，常加鬼箭羽、丹參、桃仁、水蛭、赤芍等。

4 典型病例

患者，女，42歲，2010年5月16日就診?；颊?個(gè)月來反復(fù)發(fā)熱，體溫最高39.6 ℃，伴口干眼干，頻頻飲水，口腔潰爛，多發(fā)齲齒，鼻衄，結(jié)膜充血，四肢關(guān)節(jié)痛。外院查：抗核抗體+，抗-SSA抗體+，抗-SSB抗體+。唇腺病理活檢符合“干燥綜合征”病理改變。舌黯紅，苔白少津，脈滑。西醫(yī)診斷：SS。辨證：燥毒內(nèi)盛、絡(luò)傷血溢。治法：養(yǎng)陰潤(rùn)燥、清熱解毒、活血通絡(luò)。方以潤(rùn)燥解毒湯加減：金銀花30 g，當(dāng)歸15 g，玄參15 g，甘草10 g，白芍20 g，枸杞子20 g，北沙參20 g，生地黃20 g，麥冬12 g，黃芪30 g，谷精草15 g，水牛角（先煎）30 g，白花蛇舌草20 g。每日1劑，水煎服。服藥28劑后，眼干、口干明顯減輕，鼻衄止，關(guān)節(jié)痛緩解，小便黃、無痛，大便稍干，自覺手足心熱，納眠可，舌黯紅，苔白少津，脈滑。辨證：燥毒明顯減輕，但余熱未清、余毒未盡，兼有津液受損。治以養(yǎng)陰清熱、解毒通絡(luò)。藥用：北沙參30 g，麥冬10 g，天冬10 g，枸杞子15 g，當(dāng)歸15 g，生石膏（先煎）30 g，生地黃20 g，玄參15 g，知母10 g，烏梅10 g，白花蛇舌草20g。繼服4周后，癥狀緩解，但睡眠不實(shí)，舌黯紅，苔薄白，脈滑。遂仍以潤(rùn)燥解毒湯加減調(diào)理4周，隨訪3個(gè)月，病情平穩(wěn)，未再發(fā)作。

按：房師根據(jù)“先辨病，后辨證，再議治，治以專方專藥”的思路，初診時(shí)先辨病，西醫(yī)明確診斷為SS。中醫(yī)辨證：燥毒內(nèi)盛、絡(luò)傷血溢。房師認(rèn)為，SS因干燥而得名，故養(yǎng)陰潤(rùn)燥是通治之法，但究其因，乃腺體為內(nèi)毒所傷，絡(luò)脈不通是致病之本。結(jié)合其西醫(yī)病理和中醫(yī)辨證，本病的治療核心為：調(diào)節(jié)免疫、治療血管炎。中醫(yī)立法：養(yǎng)陰潤(rùn)燥、清熱解毒、活血通絡(luò)。初診時(shí)，患者發(fā)熱、口腔潰爛、鼻衄、結(jié)膜紅，提示燥毒較重，消爍津液，敗壞形體，內(nèi)傷臟腑，外干九竅。故以潤(rùn)燥解毒湯加減。本方由四妙勇安湯合一貫煎化裁而來，在其養(yǎng)陰潤(rùn)燥、解毒通絡(luò)，調(diào)節(jié)免疫，治療血管炎的基礎(chǔ)上，加水牛角、白花蛇舌草清血分毒熱；又燥毒內(nèi)盛，煎灼津液，氣隨津傷，故加黃芪補(bǔ)氣生津。藥后干燥癥狀明顯改善、鼻衄止、關(guān)節(jié)痛緩解。吳鞠通指出：“苦先入心，其化以燥，服之不應(yīng)，愈化愈燥?！狈繋熣J(rèn)為，治燥毒不同于治火毒，治火可用苦寒，治燥則必用甘寒，故少用甚至不用黃連、黃柏、苦參、龍膽草等苦寒傷陰之品。

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（收稿日期：2015-05-27；編輯：梅智勝）