錢俊青，黃　琪，竺少敏

(浙江工業(yè)大學(xué) 藥學(xué)院，浙江 杭州 310014)

楊梅素脂質(zhì)體的體外釋放及體內(nèi)吸收實(shí)驗(yàn)研究

錢俊青，黃琪，竺少敏

(浙江工業(yè)大學(xué) 藥學(xué)院，浙江 杭州 310014)

摘要：為考察楊梅素脂質(zhì)體體外釋放度及體內(nèi)吸收狀況，采用薄膜-超聲分散法制備楊梅素脂質(zhì)體，以質(zhì)量分?jǐn)?shù)為5%的SDS為溶出介質(zhì)進(jìn)行楊梅素脂質(zhì)體體外釋放度實(shí)驗(yàn)，以大鼠腸灌流法進(jìn)行楊梅素脂質(zhì)體的體內(nèi)藥代動(dòng)力學(xué)研究.實(shí)驗(yàn)表明：楊梅素脂質(zhì)體體外釋放遵循Higuchi模型，有緩釋作用；大鼠腸灌流楊梅素吸收狀況為被動(dòng)吸收，與楊梅素原料藥相比，楊梅素脂質(zhì)體吸收速率和消除速率均顯著提高，藥物的半衰期減小.因此楊梅素脂質(zhì)體制劑相比原料藥能更好地發(fā)揮藥效.

關(guān)鍵詞：楊梅素;脂質(zhì)體;體外釋放;腸灌流

楊梅素存在于楊梅樹葉和樹皮中[1]，具有抗菌、降血糖、降血壓、抗炎、防止血小板聚集、抗突變和抗氧化[2-8]等多種功效.歐洲一些國(guó)家已經(jīng)將楊梅素作為保健食品上市；美國(guó)FDA也批準(zhǔn)楊梅素應(yīng)用于醫(yī)藥、保健食品和化妝品；歐美國(guó)家將楊梅素用作適合特殊人群消炎的添加劑[9].但由于楊梅素的穩(wěn)定性差、水溶困難和味苦等缺陷，對(duì)其應(yīng)用帶來(lái)很大局限性，因此將楊梅素制備成適宜的劑型，提高穩(wěn)定性，能夠改善楊梅素的應(yīng)用.脂質(zhì)體是將功能成分包封于類脂質(zhì)雙分子層薄膜中所制成的超微型球狀載體劑型[10]，可以防止成分的失活以及提高生物利用度[11].目前制備固體脂質(zhì)體有多種方法[12]，其中薄膜-超聲分散法制備脂質(zhì)體工藝過(guò)程簡(jiǎn)單、能耗小及成本低，更易于工業(yè)化[13].現(xiàn)在脂質(zhì)體已經(jīng)被廣泛應(yīng)用于傳統(tǒng)中藥、抗生素、食品及化妝品[14-17]中.脂質(zhì)體因其類細(xì)胞膜結(jié)構(gòu)，使得脂質(zhì)體口服制劑具有更好的安全性和生物相容性[18].

口服脂質(zhì)體在胃腸道的釋放度直接影響藥物的生物利用度，一般采用藥物體外釋放度實(shí)驗(yàn)來(lái)模擬人體內(nèi)胃腸道消化條件下測(cè)定藥物釋放速率,預(yù)測(cè)藥物在體內(nèi)的釋放和吸收[19]，是幫助了解制劑的生物藥劑學(xué)特點(diǎn)，篩選緩控釋制劑處方的重要手段[20].因此測(cè)定藥物釋放度對(duì)控制藥物的質(zhì)量具有重要的意義.口服脂質(zhì)體的主要吸收部位是小腸，腸道中的吸收也是決定藥物生物利用度的重要因素[21]，藥物吸收不僅依賴藥物理化性質(zhì)，還有很多影響因素[22].因此探討藥物在小腸內(nèi)吸收機(jī)制對(duì)提高藥物的生物利用度和藥效具有重要意義.評(píng)價(jià)藥物在腸道吸收的方法有離體法、在體法和體內(nèi)法[23-24]，在眾多方法中,在體法因不損害研究部位的淋巴和循環(huán)系統(tǒng)且方法簡(jiǎn)單而明顯優(yōu)于其他2種方法，他能夠反映腸管內(nèi)的真實(shí)生存環(huán)境，且實(shí)驗(yàn)技術(shù)已經(jīng)成熟.ZHAO等研究發(fā)現(xiàn)藥物在大鼠體內(nèi)吸收與人體內(nèi)吸收存在高度相關(guān)性，可以用大鼠代替人體進(jìn)行臨床前口服藥物吸收的研究[25].本實(shí)驗(yàn)以楊梅素脂質(zhì)體為對(duì)象，測(cè)定其體外釋放度，研究其體外釋放規(guī)律；同時(shí)采用大鼠在體腸灌流法對(duì)楊梅素原料藥及楊梅素脂質(zhì)體的吸收動(dòng)力學(xué)進(jìn)行研究，通過(guò)測(cè)量灌流前后腸腔內(nèi)藥物濃度的變化來(lái)考察藥物的小腸吸收狀況，為研制楊梅素脂質(zhì)體口服制劑提供制劑學(xué)基礎(chǔ).

1材料與方法

1.1材料

楊梅素(質(zhì)量分?jǐn)?shù)為98.1%)，浙江省寧波市中藥制藥有限公司；大豆卵磷脂(質(zhì)量分?jǐn)?shù)為70%)，江蘇曼氏生物科技有限公司；十二烷基硫酸鈉(SDS)，國(guó)藥集團(tuán)化學(xué)試劑有限公司；酚紅，上海試劑三廠；SD大鼠，體重(200±20) g，雄老鼠，浙江省醫(yī)學(xué)科學(xué)院動(dòng)物中心提供；其他試劑均為分析純.

1.2儀器與設(shè)備

752型紫外可見(jiàn)光度計(jì)，上海光譜儀器有限公司；SP-2500雙光束紫外分光光度計(jì)，蘇州市萊頓科學(xué)儀器有限公司.

1.3楊梅素脂質(zhì)體制備

精密稱取20 mg楊梅素、質(zhì)量分?jǐn)?shù)為70%的大豆卵磷脂和載體材料于梨形燒瓶中，單硬脂酸甘油酯為載體，m(質(zhì)量分?jǐn)?shù)為70%的卵磷脂)∶m(載體)=1∶1，加入10 mL無(wú)水乙醇使三者充分溶解,置于旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器中，0.085 MPa真空度65 ℃下減壓回收乙醇成膜，然后加入60 mL質(zhì)量分?jǐn)?shù)為0.06%的吐溫40水溶液，使膜溶解分散并且充分水合，800 W超聲10 min，最終形成楊梅素脂質(zhì)體.用激光粒徑分析儀測(cè)得楊梅素脂質(zhì)體平均粒徑為(145.1±33.4) nm(多分散系數(shù)為0.281)，zeta電位為-36.62 mV.

2實(shí)驗(yàn)方法

2.1體外釋放度實(shí)驗(yàn)

2.1.1楊梅素體外釋放含量測(cè)定方法

楊梅素的結(jié)構(gòu)式為

采用分光光度法測(cè)定楊梅素含量.通過(guò)楊梅素全波段掃描，確定357 nm為吸收波長(zhǎng)，稱取楊梅素?zé)o水乙醇溶解定容，配置成一系列標(biāo)準(zhǔn)溶液，在357 nm波長(zhǎng)下檢測(cè)吸光度，繪制標(biāo)準(zhǔn)曲線，得到回歸方程：A=0.051C+0.005 9(R2=0.999 5)，在2～14 μg/mL范圍內(nèi)，線性相關(guān)性良好.

2.1.2體外釋放度的測(cè)定方法

取適量的楊梅素脂質(zhì)體及等劑量的楊梅素原料藥，分別裝于透析袋中，將透析袋兩頭扎緊，置于質(zhì)量分?jǐn)?shù)為0.5%的SDS介質(zhì)溶液中(通過(guò)一系列濃度的SDS溶液的篩選，質(zhì)量分?jǐn)?shù)為0.5%的SDS溶液可滿足體外釋放及漏槽條件)，按照50 r/mim，(37±2) ℃水浴恒溫，定時(shí)取樣，同時(shí)加入等量的空白釋放介質(zhì)，則楊梅素累積釋藥百分率計(jì)算式為

楊梅素累積釋放量：

Qn=Cn×V+∑Ci×Vs

(1)

楊梅素累積釋藥百分率：

P=Qn/Q0×100%

(2)

式中：Cn為第n次取樣點(diǎn)時(shí)的楊梅素濃度；Ci第i次取樣點(diǎn)時(shí)楊梅素濃度；V為溶出介質(zhì)體積；Vs為每次的取樣體積；Q0為初始楊梅素的量.

用釋放模型方程對(duì)藥物0～96 h的體外累計(jì)釋放數(shù)據(jù)進(jìn)行擬合,以此描述楊梅素脂質(zhì)體制劑的體外釋放規(guī)律.

2.2大鼠在體腸吸收實(shí)驗(yàn)

2.2.1腸循環(huán)液中楊梅素含量的測(cè)定方法

為了避免實(shí)驗(yàn)過(guò)程中小腸吸收和分泌的水分對(duì)藥物濃度造成的影響，通過(guò)加入“標(biāo)示物”來(lái)測(cè)定水分的變化進(jìn)行校正[26]，同時(shí)采用雙波長(zhǎng)等吸收消除酚紅對(duì)楊梅素紫外吸收的干擾[27].

取200 mg/L酚紅供試液、楊梅素脂質(zhì)體溶液、含酚紅的楊梅素脂質(zhì)體溶液以及在大鼠體內(nèi)腸循環(huán)2 h的K氏營(yíng)養(yǎng)液，于200～600 nm紫外掃描.結(jié)果表明酚紅、輔料和腸循環(huán)液分別在楊梅素596，357 nm特征吸收峰處對(duì)其沒(méi)有干擾.故選擇357 nm為檢測(cè)波長(zhǎng)，596 nm為參比波長(zhǎng)，△A=A357-A596為定量信息測(cè)定楊梅素的含量.以△A對(duì)楊梅素質(zhì)量濃度C進(jìn)行線性回歸，得標(biāo)準(zhǔn)曲線△A=0.042 2C+0.173 6(R2=0.999 8)，在0.5～14 mg/L線性范圍內(nèi)相關(guān)性良好.

2.2.2楊梅素脂質(zhì)體在空白腸循環(huán)液中的穩(wěn)定性

楊梅素脂質(zhì)體在空白腸循環(huán)液中的穩(wěn)定性直接影響實(shí)驗(yàn)的準(zhǔn)確性，需要對(duì)其穩(wěn)定性進(jìn)行考察.取30 mL楊梅素脂質(zhì)體溶液，加入200 mg/L酚紅溶液和K氏營(yíng)養(yǎng)液，用空白腸循環(huán)液定容至60 mL，配置成供試液.37 ℃恒溫水浴2 h，分別在0，1，2 h測(cè)定供試液中的楊梅素濃度.

2.2.3腸壁物理吸附的影響

腸壁絨毛可能會(huì)因?yàn)槲綏蠲匪睾头蛹t對(duì)實(shí)驗(yàn)結(jié)果造成影響，需要測(cè)定腸壁物理吸附影響的大小.取大鼠小腸，清洗后置于60 mL 供試液中.在37 ℃的恒溫振蕩儀中2 h，分別在0，1，2 h測(cè)定供試液中楊梅素及酚紅濃度.

2.2.4大鼠在體腸灌流實(shí)驗(yàn)

取SD雄性大鼠，禁食不禁水12 h，腹腔注射戊巴比妥鈉溶液，麻醉后固定在手術(shù)臺(tái)板上紅外燈照射保持37 ℃體溫.采用全腸段回流，沿腹中線剪開(kāi)腹部約4 cm，取出十二指腸上部至回腸下部腸段，兩端切口后分別插管并結(jié)扎.用37 ℃生理鹽水、K氏營(yíng)養(yǎng)液依次沖洗腸道內(nèi)容物后，將插管與恒流泵連接形成回路.以5 mL/min流速將供試液在回路中循環(huán)10 min再調(diào)至2.5 mL/min，分別在0，15，30，45，60，90，120 min時(shí)取1 mL和0.5 mL樣各一份，同時(shí)補(bǔ)加1.5 mL的37 ℃的K氏營(yíng)養(yǎng)液，取樣7次.實(shí)驗(yàn)裝置見(jiàn)圖1所示.

圖1　在體小腸吸收實(shí)驗(yàn)裝置Fig.1　In situ intestinal absorption experimental facility

以小腸剩余藥量的對(duì)數(shù)(lnX)對(duì)取樣時(shí)間(t)做圖得吸收曲線，從吸收曲線可得出速率常數(shù)(Ka)和相關(guān)系數(shù)(r)，吸收半衰期(t1/2)和單位時(shí)間吸收率(P)計(jì)算式為

吸收半衰期:

t1/2=0.063 9/Ka

(3)

單位時(shí)間吸收率:

P=(C0×V0-Ct×Vt)/(C0×V0×t)

(4)

式中：Ka為吸收速率常數(shù)；C0為灌注液中藥物初始質(zhì)量濃度；Ct為t時(shí)刻灌注液中藥物質(zhì)量濃度；V0為灌注液初始體積；Vt為t時(shí)刻灌注液體積.

3實(shí)驗(yàn)結(jié)果與討論

3.1體外釋放度實(shí)驗(yàn)結(jié)果

在(37±2) ℃恒溫，質(zhì)量分?jǐn)?shù)為0.5%的SDS釋放介質(zhì)中加入楊梅素脂質(zhì)體，相同條件進(jìn)行三組實(shí)驗(yàn)，以楊梅素原料藥為對(duì)照，得到體外累積釋放曲線，如圖2所示.

圖2　楊梅素及楊梅素脂質(zhì)體體外釋放曲線Fig.2　Releasing curves of Myricetin and Myricetin liposome in vitro

由圖2可知：從12 h開(kāi)始楊梅素原料藥和楊梅素脂質(zhì)體的釋放規(guī)律逐漸出現(xiàn)差異：楊梅原料藥釋放速度加快，48 h后累積釋藥百分率已達(dá)到100%；楊梅素脂質(zhì)體累積釋藥百分率平穩(wěn)增加，96 h后，藥物釋放量只達(dá)到30%.說(shuō)明楊梅素制備成脂質(zhì)體后藥物呈緩慢持續(xù)釋放.

分別按照零級(jí)動(dòng)力學(xué)模型、一級(jí)動(dòng)力學(xué)模型和Higuchi方程模型進(jìn)行擬合，求出相關(guān)系數(shù)r、釋放常數(shù)K及SD值.比較楊梅素原料與楊梅素脂質(zhì)體的體外釋放規(guī)律，結(jié)果如表1所示.

表1　楊梅素及楊梅素脂質(zhì)體在0.5%的SDS釋放介質(zhì)中釋放的藥動(dòng)學(xué)擬合

注:1) 代表零級(jí)動(dòng)力學(xué)的釋放常數(shù)；2) 代表Higuchi方程的Higuchi系數(shù).

由表1可知：楊梅素原料藥遵循零級(jí)動(dòng)力學(xué)規(guī)律釋放；楊梅素脂質(zhì)體Higuchi方程模型擬合的相關(guān)系數(shù)r最大，遵循Higuchi規(guī)律釋放，符合緩釋制劑的釋藥要求.因此將楊梅素制備成楊梅素脂質(zhì)體之后，減慢了藥物的釋放速度，延長(zhǎng)了藥物在體內(nèi)的滯留時(shí)間，有利于提高藥效.三組脂質(zhì)體的平行實(shí)驗(yàn)SD值為1.9，說(shuō)明實(shí)驗(yàn)結(jié)果穩(wěn)定.

3.2楊梅素脂質(zhì)體在空白腸循環(huán)液中的穩(wěn)定性結(jié)果

將楊梅素脂質(zhì)體溶液在37 ℃恒溫水浴放置2 h，分別在0，1，2 h時(shí)測(cè)定楊梅素濃度，實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，與0 h相比，1 h后楊梅素的質(zhì)量分?jǐn)?shù)降低1.3%，2 h后楊梅素的質(zhì)量分?jǐn)?shù)降低3.8%，可能由于楊梅素自身降解導(dǎo)致.因此認(rèn)為2 h內(nèi)楊梅素脂質(zhì)體在空白腸循環(huán)液中較穩(wěn)定，不會(huì)干擾腸灌流實(shí)驗(yàn).

3.3腸壁物理吸附的影響結(jié)果

大鼠小腸浸泡在37 ℃的60 mL供試液中，分別在0，1，2 h時(shí)測(cè)定楊梅素濃度，實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明：與0 h相比，1 h后楊梅素的質(zhì)量分?jǐn)?shù)降低0.9%，2 h后楊梅素的質(zhì)量分?jǐn)?shù)降低3.0%，可能由于楊梅素自身降解導(dǎo)致，由此推測(cè)腸壁對(duì)楊梅素脂質(zhì)體無(wú)物理吸附；與0 h相比，1 h后酚紅的質(zhì)量分?jǐn)?shù)不變，2 h后酚紅的質(zhì)量分?jǐn)?shù)僅微量減少0.3%，可認(rèn)為無(wú)變化，故腸壁對(duì)酚紅無(wú)物理吸附.綜上所述，大鼠小腸壁對(duì)楊梅素和酚紅均無(wú)物理吸附，不會(huì)影響二者含量的測(cè)定.

3.4大鼠在體腸灌流實(shí)驗(yàn)結(jié)果

通過(guò)對(duì)大鼠小腸剩余藥量的測(cè)定，得到楊梅素脂質(zhì)體與楊梅素原料膠束溶液在大鼠小腸2 h吸收曲線，如圖3所示.

由圖3可知：楊梅素脂質(zhì)體的透過(guò)速率方程為lnX=7.538 4-0.003 4t，楊梅素原料的透過(guò)速率方程為lnX=7.576 7-0.000 9t，與表觀一級(jí)速度方程lnX-lnX0-Kat線性吻合，因此楊梅素的吸收為被動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)，依靠生物膜兩側(cè)的藥物濃度梯度被吸收，不需要載體和能量.由吸收曲線得到吸收速率常數(shù)Ka、相關(guān)系數(shù)r、吸收半衰期t1/2以及單位時(shí)間吸收率P，見(jiàn)表2.

圖3　楊梅素脂質(zhì)體與楊梅素原料體內(nèi)吸收曲線(n=7)Fig.3　Absorption cure of Myricetin liposomes and myricetin in rat(n=7)

Table 2The results of Myricetin microcapsules and myricetin within micellar in intestine absorption

樣品Ka吸收率P/%t1/2/min相關(guān)系數(shù)r楊梅素脂質(zhì)體3.4×10-336.32040.9634楊梅素9.0×10-410.27700.9558

實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示：與楊梅素原料藥相比，楊梅素脂質(zhì)體在小腸吸收速率常數(shù)Ka和吸收率P均顯著提高，說(shuō)明經(jīng)脂質(zhì)體化楊梅素更容易被在體吸收；計(jì)算得到的楊梅素脂質(zhì)體吸收半衰期明顯少于楊梅素原料藥，可以預(yù)測(cè)經(jīng)脂質(zhì)體化的楊梅素在體內(nèi)消除速率加快.

4結(jié)論

本實(shí)驗(yàn)以實(shí)驗(yàn)室制備的楊梅素脂質(zhì)體為研究對(duì)象，考察其體外釋放規(guī)律和體內(nèi)吸收狀況.實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明：楊梅素脂質(zhì)體遵循Higuchi規(guī)律緩慢持續(xù)釋放，延長(zhǎng)了藥物在體內(nèi)的滯留時(shí)間，有利于提高藥效；楊梅素在體內(nèi)的吸收為被動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)，與楊梅素原料藥相比，脂質(zhì)體化的楊梅素在體內(nèi)吸收速度和消除速度均明顯增大.說(shuō)明經(jīng)脂質(zhì)體化的楊梅素更容易被吸收，有利于提高藥效.本實(shí)驗(yàn)為今后制造口服楊梅素脂質(zhì)體提供了制劑理論基礎(chǔ).

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(責(zé)任編輯：陳石平)

Study on release characteristic and pharmacokinetics property of Myricetin liposome

QIAN Junqing, HUANG Qi, ZHU Shaomin

(College of Pharmaceutical Science, Zhejiang University of Technology, Hangzhou 310014, China)

Abstract:In order to investigate the release and absorption mechanism of Myricetin liposome, the Myricetin liposome was prepared using a dried film-ultrasonic procedure, the release characteristic of the Myricetin liposomes was then studied by the dissolution media of 5% SDS in vitro, and the pharmacokinetics property was finally evaluated by rat intestinal perfusion studies. A sustained release trend was found for Myricetin liposomes by following Higuchi law in release experiments. Myricetin liposome had a passive absorption mechanism in rat intestinal, absorption and elimination rate of Myricetin liposome were improved compared with Myricetin. And half-life of durg was obviously increased. The oral liposome formulation of Myricetin has a better efficacy as compared to Myricetin.

Keywords:Myricetin; liposome; release; intestinalperfusion

收稿日期：2015-12-22

作者簡(jiǎn)介：錢俊青(1964—)，男，浙江紹興人，教授，博士，主要從事天然藥物資源利用技術(shù)研究，E-mail：qjq@zjut.edu.cn.

中圖分類號(hào)：R944

文獻(xiàn)標(biāo)志碼：A

文章編號(hào)：1006-4303(2016)04-0422-05