任驊 金晶

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結(jié)直腸癌寡轉(zhuǎn)移的放射治療策略

任驊 金晶

任驊 中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤醫(yī)院放射治療科副主任醫(yī)師，博士。北京醫(yī)學(xué)會(huì)放療分會(huì)青年委員、中國(guó)醫(yī)療保健促進(jìn)會(huì)結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移分會(huì)委員、中國(guó)醫(yī)療保健促進(jìn)會(huì)神經(jīng)內(nèi)分泌分會(huì)委員、中國(guó)老年腫瘤學(xué)會(huì)放射治療分委會(huì)常委。發(fā)表中、英文學(xué)術(shù)論文10余篇，參與編輯專著5部。

【摘要】結(jié)直腸癌寡轉(zhuǎn)移是目前研究的重要領(lǐng)域之一。肝轉(zhuǎn)移、肺轉(zhuǎn)移及多部位寡轉(zhuǎn)移的立體定性放射治療研究逐步開(kāi)展。直腸癌寡轉(zhuǎn)移患者的盆腔放療，國(guó)際上已經(jīng)形成了推薦轉(zhuǎn)移性直腸癌接受盆腔放療的多學(xué)科共識(shí)。

【關(guān)鍵詞】結(jié)直腸腫瘤； 腫瘤轉(zhuǎn)移； 立體定向放療，盆腔放療

作者單位：100021 北京，中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院腫瘤醫(yī)院放療科

寡轉(zhuǎn)移狀態(tài)的概念由Hellman與Weichsel baum于上世紀(jì)90年代中期共同提出，指存在于局部區(qū)域與廣泛性轉(zhuǎn)移之間的特定階段［1］，其轉(zhuǎn)移瘤數(shù)目有限且具有特異性的轉(zhuǎn)移器官，在寡轉(zhuǎn)移階段采用化療基礎(chǔ)上的局部治療可以提高患者的治療獲益?！肮艳D(zhuǎn)移”的概念在結(jié)直腸癌治療中受到關(guān)注，基于近年重大的臨床研究進(jìn)展如EROTC 40983研究的長(zhǎng)期隨診結(jié)果［2］顯示原發(fā)灶和轉(zhuǎn)移灶均根治性切除的結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移患者的5年生存率高達(dá)50%。結(jié)直腸癌寡轉(zhuǎn)移中的非手術(shù)局部治療（如射頻、放療等）的療效也受到關(guān)注，隨機(jī)研究EROTC 40004顯示［3］肝臟轉(zhuǎn)移灶積極非手術(shù)局部治療對(duì)肝臟轉(zhuǎn)移的結(jié)直腸癌可延長(zhǎng)生存期，立體定向放射治療（stereotactic body radiotherapy，SBRT）作為非手術(shù)局部治療在寡轉(zhuǎn)移灶的研究也廣泛開(kāi)展，ESMO直腸癌治療指南［4］對(duì)于直腸癌寡轉(zhuǎn)移的直腸原發(fā)灶的放療做了明確的推薦。因此，放療在結(jié)直腸癌寡轉(zhuǎn)移患者中的治療策略已逐步清晰。

一、寡轉(zhuǎn)移灶的放射治療

（一）肝轉(zhuǎn)移的放射治療

放射治療不可手術(shù)切除的肝臟病灶是近年肝轉(zhuǎn)移治療的重大進(jìn)展，目前指南已經(jīng)將放療作為治療推薦之一。由于應(yīng)用三維適形調(diào)強(qiáng)和SBRT技術(shù)，放療已成為有效的肝轉(zhuǎn)移治療手段，不僅可以提高肝轉(zhuǎn)移灶的局部控制，對(duì)僅有肝臟轉(zhuǎn)移的結(jié)直腸癌還可延長(zhǎng)生存期。

早在90年代Blomgren［5］已報(bào)道31例應(yīng)用SBRT治療肝轉(zhuǎn)移瘤的結(jié)果，放療劑量7.7～45 Gy/1～4次，隨訪1.5～38個(gè)月，無(wú)進(jìn)展生存率為80%，50%的患者達(dá)到CR或PR。隨著研究開(kāi)展并總結(jié)經(jīng)驗(yàn)，認(rèn)為SBRT適合肝功能Child A級(jí)，肝臟病灶≤5個(gè)，最大腫瘤直徑小于6 cm的患者［6］。2011年，Chang等［7］回顧分析了3個(gè)醫(yī)學(xué)中心65例結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移瘤患者接受SBRT的結(jié)果，共102個(gè)肝臟轉(zhuǎn)移病變，其中47例在放療前接受大于等于一種方案化療，27例接受大于等于兩種方案化療。放療劑量22～60 Gy，中位隨訪時(shí)間為1.2年。多因素分析結(jié)果顯示照射總劑量（P=0.0015），分次劑量（P=0.003）和生物等效劑量（P=0.004）與局部控制率有顯著相關(guān)性。而肝外病變穩(wěn)定與總生存率有顯著相關(guān)性（P=0.046），肝臟病變的持續(xù)穩(wěn)定控制與總生存也有相關(guān)性（P=0.06）。提高照射劑量與局部控制率提高的相關(guān)性在前瞻性研究亦有報(bào)告。2011年Rule等［8］報(bào)道的臨床I期研究，包括27例肝轉(zhuǎn)移患者（共37個(gè)病灶），其中12例原發(fā)腫瘤為結(jié)直腸癌，30 Gy/3次，50 Gy/5次，60 Gy/5次，中位隨訪時(shí)間為20個(gè)月，全組無(wú)大于2級(jí)的放療相關(guān)毒性反應(yīng)。兩年的局部控制率三個(gè)劑量組分別為56%，86%，100%。30 Gy和60 Gy 組2年的局部控制率有顯著性差異（P=0.009），50 Gy和60 Gy組未達(dá)顯著性差異（P=0.56）。采用三維適形調(diào)強(qiáng)放療的研究也獲得理想的結(jié)果，同樣早在1995年Robertson JM等［9］就報(bào)道不能手術(shù)切除的結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移患者22例，接受適形放療72.6 Gy，單次劑量為1.5～1.65 Gy，聯(lián)合肝內(nèi)灌注氟脫氧尿苷。結(jié)果顯示有效率為50%，中位生存時(shí)間為20個(gè)月。繼2000年Dawson等［10］初步報(bào)告后，2006年Ben-Josef E等［11］再次報(bào)道累計(jì)128例肝轉(zhuǎn)移患者接受適形放療聯(lián)合肝內(nèi)灌注氟脫氧尿苷的療效，中位劑量為60.75 Gy，1.5 Gy每次，每天照射兩次。其中47例結(jié)直腸癌患者中位生存時(shí)間為17.2個(gè)月。

全美放射腫瘤學(xué)會(huì)的肝轉(zhuǎn)移放療證據(jù)回顧顯示［6］肝轉(zhuǎn)移SBRT的2年局部控制率可達(dá)60%～90%與射頻消融的療效相當(dāng)，中位生存時(shí)間在12～24月，2年生存率30%～80%；依據(jù)放射性肝損傷（radiation-induced liver disease，RILD）的研究結(jié)果，對(duì)正常肝組織的放射耐受已經(jīng)有了比較明確的劑量和體積建議。2014年AAPM肝轉(zhuǎn)移SBRT工作組［12］進(jìn)一步報(bào)告了290肝轉(zhuǎn)移接受SBRT的3年局控率為76%，且與生物有效劑量（biological effective dose，BED）強(qiáng)度相關(guān)。高劑量組（BED＞100 Gy）的3年局控率為93%。SBRT與RFA比較方面，曾有Michigan大學(xué)醫(yī)院的前瞻性隊(duì)列研究［13］顯示兩者的局控療效相當(dāng)，亞組比較顯示術(shù)中射頻由于SBRT，而經(jīng)皮RFA略遜于SBRT。與RFA相比的III期研究（RAS01）目前仍未報(bào)告結(jié)果。從研究證據(jù)角度，肝轉(zhuǎn)移化療基礎(chǔ)上行SBRT的隨機(jī)研究需要盡快開(kāi)展。

（二）肺轉(zhuǎn)移及其他轉(zhuǎn)移灶的研究的放射治療

肺是僅次于肝的結(jié)直腸癌最易轉(zhuǎn)移器官，但只有2%～4%患者為可手術(shù)切除的局限性肺轉(zhuǎn)移，術(shù)后5年生存率為21%～64%，與結(jié)腸癌術(shù)后發(fā)生局限性肝轉(zhuǎn)移行手術(shù)切除后結(jié)果相近［14］。肺轉(zhuǎn)移的放射治療已有多項(xiàng)研究，在1～3個(gè)肺轉(zhuǎn)移的多種原發(fā)腫瘤消融治療的患者，局部控制率為96%，2年生存率為39%［15］。而2015年美國(guó)MD Anderson腫瘤中心放療科張玉蛟教授將其中兩項(xiàng)因?yàn)榛颊呷虢M困難而提前終止研究（ROSEL和STARS研究）進(jìn)行合并分析［16］，結(jié)果顯示手術(shù)組與SBRT組的3年OS分別為79%和95%，3年無(wú)進(jìn)展生存率為80%和86%，早期肺癌SBRT與手術(shù)療效相當(dāng)且毒性較低的結(jié)果給SBRT用于肺轉(zhuǎn)移的研究以更強(qiáng)的信心。SBRT應(yīng)用于其他部位寡轉(zhuǎn)移的患者包括腦、骨、腎上腺轉(zhuǎn)移獲得長(zhǎng)期生存已有報(bào)告［17-20］。當(dāng)然在局部治療后，該類病人仍有60%～80%的轉(zhuǎn)移率［21］，SBRT需要與化療緊密合作。

（三）正常組織限量

正常組織損傷是寡轉(zhuǎn)移放療的劑量限定因素。以結(jié)直腸癌最常見(jiàn)的肝轉(zhuǎn)移放療為例，放射性肝損傷是肝臟放療主要關(guān)注的問(wèn)題，其病理特點(diǎn)為肝小葉中心區(qū)血竇充血、肝細(xì)胞萎縮，在保證腫瘤達(dá)到治療劑量的同時(shí)避免發(fā)生放射誘導(dǎo)的肝損傷是肝臟放療的另一關(guān)鍵。為減少放射性肝病的發(fā)生，全肝的照射劑量應(yīng)小于30～35 Gy，常規(guī)分割。一般認(rèn)為全肝受量小于30 Gy是安全的。Schefter等［22］和Rusthoven等［23］的I/II期研究顯示700～1000 cm3的正常肝臟接受的劑量小于15 Gy/3次，對(duì)于接受60 Gy/3次照射是安全的。除了受到照射的劑量，受到照射的肝臟體積也是重要因素［24］。相比常規(guī)放療，應(yīng)用三維適形放療或調(diào)強(qiáng)適形放療技術(shù)可以使照射劑量提高到60 Gy（40～90 Gy）［6］。SBRT能夠提高靶區(qū)的照射劑量，同時(shí)降低正常肝臟劑量。文獻(xiàn)報(bào)道按照劑量限定應(yīng)用三維適形放療和SBRT技術(shù)治療肝轉(zhuǎn)移瘤，放射性肝病很少見(jiàn)。其它肝臟不良反應(yīng)包括病毒性肝炎的激活、轉(zhuǎn)氨酶升高、體質(zhì)衰弱和血小板減少等。少見(jiàn)的毒性有空腔臟器出血，潰瘍等。接受SBRT的患者會(huì)發(fā)生一過(guò)性皮膚紅斑，胸痛等［6］。當(dāng)然，其他正常器官如肺、腦、骨、腎上腺轉(zhuǎn)移給予SBRT治療也同樣要面對(duì)正常組織損傷的問(wèn)題，相關(guān)研究給出了可以參考的劑量限定的范圍（表1）。

表1 寡轉(zhuǎn)移給予SBRT（5個(gè)分次）的正常組織限量表

二、直腸癌寡轉(zhuǎn)移患者的盆腔放療

對(duì)于直腸癌寡轉(zhuǎn)移患者，輔助盆腔放療是否必要的循證依據(jù)尚不充分。目前的相關(guān)研究?jī)H有IV期直腸癌術(shù)后盆腔放療的回顧性的研究結(jié)果，但結(jié)論并不一致。雖然回顧性研究的結(jié)論并不一致，但由于近年來(lái)肝膽外科以及化療（靶向藥物）的長(zhǎng)足發(fā)展，可切除結(jié)直腸肝轉(zhuǎn)移的療效已經(jīng)明顯提高，結(jié)合局部晚期直腸癌的研究證據(jù)，推測(cè)對(duì)盆腔局部復(fù)發(fā)率較高的可切除直腸癌肝轉(zhuǎn)移患者給予盆腔放療可能降低盆腔復(fù)發(fā)率，目前的治療共識(shí)推薦可切除的局部晚期轉(zhuǎn)移性直腸癌接受術(shù)前同步放化療［4］。

在回顧性研究方面，Johns Hopkins醫(yī)學(xué)院的Assumpcao報(bào)道［25］141例可根治手術(shù)切除肝轉(zhuǎn)移灶和直腸原發(fā)病灶的患者，59.6%的患者接受盆腔放療。中位隨訪時(shí)間為30.7個(gè)月，盆腔復(fù)發(fā)率為16.3%，盆腔外復(fù)發(fā)率為52.5%。盆腔復(fù)發(fā)的多因素分析顯示盆腔放療的HR為0.37，但未及統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，提示盆腔放療可能降低盆腔復(fù)發(fā)率。對(duì)盆腔放療持不同意見(jiàn)的Butte等［26］回顧分析1990年至2008年在MSKCC醫(yī)院診治的同期直腸癌肝轉(zhuǎn)移患者接受了原發(fā)腫瘤和肝轉(zhuǎn)移灶切除的患者185例，探討了同期肝轉(zhuǎn)移直腸癌患者的復(fù)發(fā)模式?；颊咧蠺3-4占85.6%、淋巴結(jié)陽(yáng)性61.7%，97.5%患者接受化療，49%接受盆腔放療。結(jié)果5年腫瘤特異生存率為51%，70%患者出現(xiàn)復(fù)發(fā)，其中10%（18例）為盆腔復(fù)發(fā)同時(shí)或伴有其它部位復(fù)發(fā)（僅7例為單純盆腔復(fù)發(fā)），作者認(rèn)為盆腔放療對(duì)于局部控制的作用受到盆外失敗率高的影響可能無(wú)法體現(xiàn)。2014年關(guān)注轉(zhuǎn)移性直腸癌原發(fā)部位治療的SEER數(shù)據(jù)庫(kù)分析［27］2004～2009年6773例原發(fā)灶切除患者（不考慮轉(zhuǎn)移灶切除狀態(tài)），結(jié)果接受輔助盆腔放療和未接收放療患者的5年OS分別為28%和13%，存在統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。該SEER數(shù)據(jù)庫(kù)的結(jié)果作為目前最強(qiáng)的研究證據(jù)，支持了盆腔放療對(duì)轉(zhuǎn)移性直腸癌患者總生存的貢獻(xiàn)。由于目前可切除結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移的5年OS達(dá)30%～60%，對(duì)于預(yù)期可長(zhǎng)期生存的患者，近期的NCCN及ESMO治療指南已參照局部晚期直腸癌將盆腔放療推薦進(jìn)入轉(zhuǎn)移性直腸癌多學(xué)科治療。

三、ESMO指南對(duì)于盆腔短程放療的推薦

短程（5 Gy×5次）盆腔放療是歐洲主流的局部晚期直腸癌術(shù)前放療模式之一，近年前瞻性研究顯示短程放療后延長(zhǎng)間歇期或者聯(lián)合序貫化療可以實(shí)現(xiàn)降期并提高病理完全緩解率［28-30］。在轉(zhuǎn)移性直腸癌的治療方面，2013年Van Dijk等［31］報(bào)告了50例術(shù)前短程放療后應(yīng)用可切除轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌的II期臨床研究，研究中短程放療后的序貫化療為針對(duì)轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌標(biāo)準(zhǔn)的卡培他濱＋奧沙利鉑＋貝伐單抗方案化療6周期，直腸根治切除的患者PCR率達(dá)26%，2年的盆腔復(fù)發(fā)僅6%。同年Tyc-szczepaniak等［32］還報(bào)道了40例不可切除遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的直腸癌，給予5×5放療及氟尿嘧啶＋奧沙利鉑化療，結(jié)果全組中位生存11月，80%患者可以避免姑息性手術(shù)，基于前瞻性研究確認(rèn)了短程放療對(duì)于該類患者的減癥效果。由于以上結(jié)果，同時(shí)考慮到聯(lián)合短程放療與高強(qiáng)度化療以及手術(shù)用于轉(zhuǎn)移性直腸癌，可以避免多學(xué)科治療中術(shù)前長(zhǎng)程同步放化療的同步化療強(qiáng)度不足以及放療到手術(shù)的間歇期較長(zhǎng)等顧慮，2013年的ESMO直腸癌治療指南［4］的同時(shí)性直腸癌寡轉(zhuǎn)移治療建議中專門(mén)闡述了不同情況下短程放療的適用方式：1.直腸癌和轉(zhuǎn)移灶可切除的患者，先給予短程（5×5）盆腔放療，然后行聯(lián)合方案化療，評(píng)估療效后切除轉(zhuǎn)移灶和直腸；2.直腸部位不可切除的患者仍可采用第1條策略，先給予短程（5×5）盆腔放療，然后行聯(lián)合方案化療，評(píng)估療效后切除轉(zhuǎn)移灶和直腸。直腸和轉(zhuǎn)移灶可分期切除，直腸的切除宜在放療開(kāi)始后的5～6月后實(shí)施；3.轉(zhuǎn)移部位不可切除的患者仍可采用前述策略，但順序需要調(diào)整，先給予聯(lián)合方案化療，每2月定期評(píng)價(jià)療效，看轉(zhuǎn)移灶是否緩解到可切除的狀態(tài)，之后根據(jù)需要決定是否行短程（5×5）盆腔放療，再切除轉(zhuǎn)移灶和直腸以及輔助化療；4.在上述的治療策略中，不推薦傳統(tǒng)的長(zhǎng)程同步放化療（同步單藥5-Fu）

綜上，結(jié)直腸癌寡轉(zhuǎn)移患者中的放射治療策略已初步建立。寡轉(zhuǎn)移放療方面，不可切除的肝轉(zhuǎn)移灶的SBRT治療已經(jīng)開(kāi)始廣泛應(yīng)用，積累了一定的研究證據(jù)，但需要開(kāi)展前瞻性研究確認(rèn)SBRT的價(jià)值。肺轉(zhuǎn)移及多部位寡轉(zhuǎn)移的SBRT研究逐步開(kāi)展。直腸癌寡轉(zhuǎn)移患者的盆腔放療方面，國(guó)際上已經(jīng)形成了推薦轉(zhuǎn)移性直腸癌接受盆腔放療（特別是術(shù)前放療）的多學(xué)科共識(shí)，但仍需要開(kāi)展前瞻性研究闡明盆腔放療的價(jià)值。ESMO指南初步形成了對(duì)于轉(zhuǎn)移性直腸癌治療接受術(shù)前短程放療的治療策略推薦。放射治療已經(jīng)全面應(yīng)用于結(jié)直腸癌寡轉(zhuǎn)移患者的多學(xué)科治療。

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（本文編輯：楊明）

任驊, 金晶. 結(jié)直腸癌寡轉(zhuǎn)移的放射治療策略[J/CD]. 中華結(jié)直腸疾病電子雜志, 2016, 5(2): 133-137.

?論著?

Strategy of radiotherapy for oligometastasis from colorectal cancer

Ren Hua, Jin Jing.Department of Radiotherapy, Cancer Hospital,Chinese Academy of Medical Sciences & Peking Union Medical College, Beijing 100021, China Corresponding author: Jin Jing, Email: jingjin1025@163.com

【Abstract】Oligometastasis from colorectal cancer is one of the important fields of current research. Clinical trials of stereotactic body radiotherapy for liver, lung or multi-organ metastasis are gradually developed. There has been an international MDT consensus on recommendation of pelvic irradiation for patients with oligometastasis from rectal cancer.

【Key words】Colorectal neoplasms; Neoplasm metastasis; Stereotactic body radiotherapy; Pelvic irradiation

DOI：10.3877/cma.j.issn.2095-3224.2016.02.05

基金項(xiàng)目：國(guó)家自然科學(xué)基金資助項(xiàng)目（81272510）

通信作者：金晶，Email：jingjin1025@163.com

收稿日期：（2016-2-17）