石 璐，謝國勇，王 颯，孟 宇，秦民堅(jiān)*

( 中國藥科大學(xué) 1. 中藥資源學(xué)教研室;2. 天然藥物活性組分與藥效國家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，江蘇 南京210009)

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密蒙花的藥學(xué)研究進(jìn)展

石 璐1,2，謝國勇1,2，王 颯1,2，孟 宇1,2，秦民堅(jiān)1,2*

( 中國藥科大學(xué) 1. 中藥資源學(xué)教研室;2. 天然藥物活性組分與藥效國家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，江蘇 南京210009)

摘要密蒙花(BuddleiaofficinalisMaxim.)為馬錢科醉魚草屬植物，是傳統(tǒng)中藥中重要的眼科用藥，主要含黃酮類、苯乙醇苷類和萜類等成分，具有抗炎、抗菌、免疫調(diào)節(jié)、抗氧化等生理活性。通過系統(tǒng)的文獻(xiàn)調(diào)研，從密蒙花的化學(xué)成分、藥理活性、質(zhì)量分析和提取工藝研究等方面對(duì)密蒙花近年來的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述，為其深入研究和開發(fā)利用提供參考。

關(guān)鍵詞密蒙花；化學(xué)成分；藥理活性；研究進(jìn)展

密蒙花為馬錢科醉魚草屬植物密蒙花(BuddleiaofficinalisMaxim.)的干燥花蕾和花序[1]，又名小錦花、黃飯花、雞骨頭花、染飯花等[2]，廣泛分布于我國西南、中南等地。該藥始載于《開寶本草》，為中國藥典收載品種。密蒙花為傳統(tǒng)中藥中重要的眼科用藥，具有疏風(fēng)清熱，養(yǎng)肝明目，退翳的功效，用于目赤腫痛，多淚羞明，眼生翳膜，肝虛目暗，視物昏花等癥[1]。此外，作為一種藥食同源植物，在西南地區(qū)民間還用該花的黃色水提液浸泡糯米，再將糯米蒸煮成人們喜愛的、甜香可口的黃米飯，故有“黃飯花”的美稱[3]。本文結(jié)合近年來國內(nèi)外的研究資料，對(duì)密蒙花的化學(xué)成分、藥理活性、質(zhì)量分析和提取工藝等方面進(jìn)行綜述，為該藥用植物資源的進(jìn)一步開發(fā)利用提供科學(xué)依據(jù)。

1化學(xué)成分

迄今為止，已經(jīng)從密蒙花中分離得到多種化學(xué)成分，包括黃酮類(1～9)，苯乙醇苷類(10～27)，三萜及其皂苷(28～47)，單萜(48～53)，環(huán)烯醚萜(54～57)和揮發(fā)油等(見表1)。其主要活性成分為黃酮類和苯乙醇苷類化合物(各類成分的結(jié)構(gòu)參見表1所列相關(guān)參考文獻(xiàn))。

表1　密蒙花中的化學(xué)成分

1.1黃酮類

黃酮類化合物是藥用植物中重要的活性成分，具有降血脂、保肝、抗炎等作用，是密蒙花的主要活性成分之一，也是密蒙花黃色素的主要成分之一。迄今為止從密蒙花中共分離鑒定出9種黃酮類化合物，其苷元以芹菜素、刺槐素和木犀草素為主。自2005版中國藥典以來，均以刺槐素的雙糖苷(蒙花苷，5)的含量來控制和評(píng)價(jià)密蒙花的質(zhì)量。

1.2苯乙醇苷類

苯乙醇苷類化合物在自然界中大量存在并廣泛分布，具有抗菌、抗炎、免疫調(diào)節(jié)等生理活性，是許多中藥復(fù)方中的重要原料之一，也是密蒙花的主要活性成分之一。目前已從密蒙花中分離得到18種苯乙醇苷類化合物，其中毛蕊花糖苷為含量最高的成分。

1.3萜類

目前的資料顯示，萜類成分主要包括三萜及其皂苷、單萜和環(huán)烯醚萜。萜類成分雖然數(shù)量眾多，但含量較少，目前也沒有此類成分的相關(guān)含量測(cè)定研究。對(duì)其活性研究也僅有部分環(huán)烯醚萜對(duì)血管平滑肌的保護(hù)作用[4]。

1.4揮發(fā)油

除以上幾類成分外，密蒙花中還含有豐富的揮發(fā)油類成分，包括酮、酯、酸、醇、烷烴、 烯烴、聯(lián)苯及雜環(huán)等8類化合物。賀銀菊[5]采用水蒸氣蒸餾法提取密蒙花花蕾中的揮發(fā)油，并用GC-MS技術(shù)對(duì)其進(jìn)行定性定量分析，共鑒定出26個(gè)成分，其中酯類成分含量最高，其次是醇、酮等成分。劉和等[6]對(duì)密蒙花不同部位的揮發(fā)油成分分析時(shí)發(fā)現(xiàn)密蒙花干葉精油中的主要成分為醇、酸、烷三類成分，干花精油中則主要為醇類化合物。Gong等[7]采用主成分分析法對(duì)密蒙花芳香性成分進(jìn)行了種內(nèi)變異研究，發(fā)現(xiàn)環(huán)境因素對(duì)密蒙花芳香性成分影響較大，種內(nèi)變異較大的成分主要為芳樟醇和苯甲醛。

1.5其他

密蒙花中還含有豐富的天然食用黃色素，除上文提到的蒙花苷外，水溶性色素藏紅花苷(63,64)也是其主要成分之一。該類成分對(duì)熱穩(wěn)定，pH6～7范圍內(nèi)有光穩(wěn)定性。除了Fe離子，氧化劑、還原劑、淀粉等對(duì)色素的色澤、色價(jià)均無不良影響。密蒙花中提取的天然黃色素常被用于染色，有較大的研究空間和潛力[8]。此外，還從密蒙花中分離得到甘露醇、香草酸、α-菠甾醇和半乳糖醇等化合物(58～64)。

2藥理作用

密蒙花作為傳統(tǒng)用藥，主要用于治療眼部疾病，具有疏風(fēng)清熱，養(yǎng)肝明目，退翳的功效?，F(xiàn)代藥理作用表明其具有多種藥理活性，主要表現(xiàn)在治療干眼癥等眼部疾病、抗炎抗菌、免疫調(diào)節(jié)、抗氧化、醛糖還原酶抑制等作用。

2.1對(duì)抗眼部疾病

2.1.1干眼病

干眼病，是由于淚液量或質(zhì)的異?；驕I液流體動(dòng)力學(xué)異常引起的淚膜不穩(wěn)定和眼表損害，導(dǎo)致眼部不適癥狀的一類疾病[23]。現(xiàn)代生活中，人們長(zhǎng)時(shí)間面對(duì)屏幕及環(huán)境污染等因素使干眼病的發(fā)病率逐年增高。近年來國內(nèi)外研究表明，雄激素水平下降導(dǎo)致其對(duì)淚腺調(diào)節(jié)作用異常是干眼癥的重要發(fā)病原因，而單純應(yīng)用雄激素替代治療法，可能會(huì)引起一些難以避免的副作用，且性激素之間相互影響，相互調(diào)控，單一應(yīng)用一種性激素，常常難以糾正性激素失衡[24]。密蒙花富含的黃酮類化合物屬于植物性激素的一種，與雄激素均為雜環(huán)多酚類化合物，利用其化學(xué)結(jié)構(gòu)的相似性，可發(fā)揮擬內(nèi)源性雄激素作用，治療雄激素水平下降引起的干眼病。基于這一點(diǎn)，李海中等[25]采用雙側(cè)睪丸及附睪切除法建立雄激素水平下降所致大鼠干眼病動(dòng)物模型觀察密蒙花總黃酮對(duì)抗干眼癥的作用，結(jié)果表明密蒙花總黃酮雖不能直接提高大鼠體內(nèi)的睪酮水平，但可以通過使雄激素受體陽性表達(dá)，產(chǎn)生擬雄激素效應(yīng)，從而保護(hù)角膜和淚腺組織的形態(tài)學(xué)結(jié)構(gòu)，提高淚液基礎(chǔ)分泌量，保持淚膜穩(wěn)定性，改善干眼病癥狀。其機(jī)制可分為兩個(gè)方面：對(duì)角膜、淚腺局部炎癥反應(yīng)和細(xì)胞凋亡的影響。彭清華等[26]、陳佳文等[27-28]提出密蒙花提取物抗雄激素水平下降所致的干眼癥的作用機(jī)制與抑制淚腺局部炎癥反應(yīng)有關(guān)，即密蒙花提取物可顯著提高淚腺組織中生長(zhǎng)因子TGF-β1的表達(dá)，從而降低促炎因子IL-1β和TNF-α的表達(dá)，減輕淚腺局部的炎癥反應(yīng)，達(dá)到到對(duì)抗干眼癥的效果。王芬等[29]的實(shí)驗(yàn)表明，在密蒙花總黃酮的干預(yù)下，淚腺組織中bcl-2 mRNA的表達(dá)顯著提高，而Bax mRNA的表達(dá)顯著降低，使得淚腺組織的細(xì)胞凋亡得以抑制，正常淚腺細(xì)胞受到保護(hù)和修復(fù)。另有研究表明[30]密蒙花總黃酮可通過抑制以Fas/FasL途徑介導(dǎo)的細(xì)胞凋亡紊亂產(chǎn)生同丙酸睪酮治療干眼病相似的效果。

2.1.2糖尿病視網(wǎng)膜病變

糖尿病視網(wǎng)膜病變(diabetic retinopathy, DR)是糖尿病最常見、最嚴(yán)重的微血管并發(fā)癥之一，已成為大多數(shù)發(fā)達(dá)國家工作年齡人群致盲的首要原因。在DR的病理過程中新生血管形成是DR進(jìn)入增殖期的標(biāo)志。中醫(yī)理論認(rèn)為視網(wǎng)膜新生血管屬于中醫(yī)學(xué)“赤脈”、“赤膜”或“血翳”的范疇，古文獻(xiàn)中亦有應(yīng)用密蒙花治療赤脈的記載，《開寶本草》謂“其主青盲膚翳，赤澀多眵淚，消目中赤脈”；《外科證治全書》強(qiáng)調(diào)“目中赤脈，加密蒙花”[31]。已有研究顯示以密蒙花為君藥的中藥組密蒙花方可有效改善糖尿病眼底病變，提高視力，延緩DR的發(fā)展[32]。對(duì)于其機(jī)制研究，吳正正[33]、高健生[34]發(fā)現(xiàn)，缺氧狀態(tài)下血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)表達(dá)增加是新生血管形成的最主要誘因，密蒙花方對(duì)缺氧狀態(tài)下人臍靜脈血管內(nèi)皮細(xì)胞可下調(diào)VEGF及其受體Flk-1/KDR蛋白磷酸化水平表達(dá)，上調(diào)Flt-1蛋白磷酸化水平表達(dá)，同時(shí)可下調(diào)粘附因子VCAM-1及纖維連接蛋白FN的表達(dá)，從而抑制血管內(nèi)皮細(xì)胞的增殖，對(duì)新生血管的形成起到一定的抑制作用。陳翠翠[35]將密蒙花方作用于缺氧狀態(tài)下人臍靜脈血管內(nèi)皮細(xì)胞，發(fā)現(xiàn)密蒙花方可通過調(diào)整內(nèi)皮細(xì)胞中TGF-β2及其Ⅰ、Ⅱ型受體mRNA及蛋白的表達(dá)水平，保持其動(dòng)態(tài)平衡，抑制內(nèi)皮細(xì)胞的增殖。也有研究表明DR的血管發(fā)生病變之前已存在視網(wǎng)膜神經(jīng)細(xì)胞變性，密蒙花方含藥血清可通過抑制早期高糖狀態(tài)下視網(wǎng)膜Müller細(xì)胞的增殖及凋亡，抑制視網(wǎng)膜病變的進(jìn)一步發(fā)展[36]。

2.2抗炎

除上述提到的對(duì)抗眼部疾病的抗炎作用外，Oh等[37]探究密蒙花水提物對(duì)脂多糖誘導(dǎo)的神經(jīng)細(xì)胞炎癥反應(yīng)的抑制作用，發(fā)現(xiàn)密蒙花提取物可抑制BV-2小膠質(zhì)細(xì)胞中一氧化氮的產(chǎn)生和IL-1β、IL-6 mRNA等促炎癥因子的表達(dá)，其機(jī)制可能與對(duì)NF-κB和ERK1/2通路的抑制作用有關(guān)。Lee等[38]對(duì)大腦中動(dòng)脈堵塞的SD大鼠模型的研究發(fā)現(xiàn)，密蒙花正己烷萃取部位可在分子和蛋白質(zhì)水平上同時(shí)抑制環(huán)氧化酶(COX)-2和誘導(dǎo)型一氧化氮合酶(iNOS)的表達(dá)，減少腦梗死體積，起到對(duì)腦缺血的神經(jīng)保護(hù)作用。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)密蒙花水提物能通過抑制人臍靜脈血管內(nèi)皮細(xì)胞內(nèi)IκB-α的磷酸化作用，下調(diào)NF-κB的表達(dá)，進(jìn)而下調(diào)粘附因子VCAM-1和ICAM-1的表達(dá)，減少內(nèi)皮細(xì)胞黏附作用，從而抑制動(dòng)脈粥樣硬化的進(jìn)程[39]。

2.3抗菌

李秀蘭等[40]對(duì)金黃色葡萄球菌和溶血性鏈球菌的體外抑菌試驗(yàn)表明，密蒙花總提物及其5個(gè)黃酮類單體化合物對(duì)這兩種致病菌均有不同程度的抑制作用。韓澎等[11]進(jìn)一步以拓?fù)洚悩?gòu)酶IV為靶點(diǎn)從分子水平上闡述了其作用機(jī)制，發(fā)現(xiàn)密蒙花不同極性部位及部分黃酮類、苯乙醇苷類和三萜皂苷類化合物均對(duì)拓?fù)洚悩?gòu)酶IV有不同程度的抑制性，與環(huán)丙沙星在相同濃度下有相似的抑制效果。

2.4抗氧化

羅堾子[41]，Guo等人[42]對(duì)密蒙花總黃酮的抗氧化研究結(jié)果顯示密蒙花總黃酮對(duì)DPPH·、·OH、ABTS·+、O2·-等自由基有良好的清除效果。Piao[9]，Pan[43]研究發(fā)現(xiàn)密蒙花抗氧化的主要活性物質(zhì)為木犀草素、毛蕊花糖苷等。

2.5免疫調(diào)節(jié)

吳克楓等[44]采用外周血淋巴細(xì)胞酸性醋酸萘酶法和免疫器官(脾、胸腺)與小鼠體重比值兩個(gè)指標(biāo)，觀察密蒙花煎提液對(duì)其免疫功能的恢復(fù)和保護(hù)作用，結(jié)果顯示密蒙花對(duì)環(huán)磷酰胺造成的免疫損傷有一定拮抗作用，有提高小鼠T淋巴細(xì)胞活性的能力。且有研究表明毛蕊花糖苷、異毛蕊花糖苷均具有良好的免疫活性，在一定濃度范圍內(nèi)可發(fā)揮類細(xì)胞因子作用，可明顯刺激樹突狀細(xì)胞增殖[45]。

2.6醛糖還原酶抑制作用

醛糖還原酶是糖代謝多元醇通路中的限速酶，除在糖尿病并發(fā)癥中發(fā)揮作用外，還在多種炎癥反應(yīng)和氧化應(yīng)激性疾病中發(fā)揮著重要作用[46]。已有研究表明密蒙花正丁醇部位及單體化合物異毛蕊花糖苷、蒙花苷、木犀草素、芹菜素-7-O-蕓香糖苷等有較強(qiáng)的醛糖還原酶抑制活性[11,47]，進(jìn)一步體內(nèi)實(shí)驗(yàn)研究表明，密蒙花正丁醇提取物可有效降低糖尿病大鼠血糖水平[48]，并延緩視網(wǎng)膜病變、白內(nèi)障等糖尿病并發(fā)癥的發(fā)展[47]。

2.7其他作用

密蒙花總提物能有效抑制脂質(zhì)積累和脂肪細(xì)胞分化[49]，其中的苯乙醇苷類化合物在體外有一定的抗腫瘤活性[12]，可通過抑制Caspase-3基因的表達(dá)而抑制MPP誘導(dǎo)的神經(jīng)細(xì)胞凋亡，因而對(duì)于帕金森病的治療具有重要意義[50]。

3質(zhì)量評(píng)價(jià)

3.1密蒙花指紋圖譜的建立

朱露等[51]采用Welchrom C18(4.6 mm × 250 mm, 5 μm)，以乙腈-0. 01%磷酸水溶液梯度洗脫，建立密蒙花HPLC指紋圖譜分析方法，測(cè)定了22批密蒙花藥材的指紋圖譜，得到17個(gè)共有峰，并應(yīng)用相似度分析和聚類分析對(duì)密蒙花藥材進(jìn)行分類，建立密蒙花藥材指紋圖譜的共有模式，并應(yīng)用主成分分析對(duì)共有模式進(jìn)行研究，得出蒙花苷和毛蕊花糖苷是造成各批次藥材差異性的主要原因。

3.2密蒙花主要成分的含量測(cè)定

目前對(duì)密蒙花所含成分的含量測(cè)定研究主要集中在黃酮類和苯乙醇苷類化合物上。許龍等[52]采用HPLC法對(duì)8個(gè)產(chǎn)地的三種黃酮類成分蒙花苷、木犀草素和芹菜素進(jìn)行含量測(cè)定，結(jié)果顯示蒙花苷為密蒙花的主要成分，木犀草素和芹菜素含量與蒙花苷呈一定的組成關(guān)系。同樣是對(duì)這三種成分進(jìn)行分析，陳蘭英等[53]分析不同生境和部位對(duì)次生代謝物積累的影響，結(jié)果表明光照是密蒙花黃酮類成分積累的最重要影響因素，密蒙花為半陰生植物，中等程度的光照對(duì)密蒙花次生代謝產(chǎn)物的合成和積累最為有利；就不同部位而言，盛開時(shí)期3種黃酮積累最多，其次是花蕾、莖和葉則含量較低，這種含量的差異可能與其繁殖期吸引昆蟲傳粉有關(guān)。朱露等[54]采用HPLC法同時(shí)測(cè)定各地市售密蒙花藥材中蒙花苷和毛蕊花糖苷的含量，結(jié)果顯示蒙花苷和毛蕊花糖苷的含量顯著高于其他成分，為其主要化學(xué)成分。毛蕊花糖苷的平均質(zhì)量分?jǐn)?shù)為1.89%，普遍高于蒙花苷，約為其兩倍；蒙花苷雖質(zhì)量分?jǐn)?shù)較低，但含量較為穩(wěn)定，而毛蕊花糖苷在不同批次間含量差異較大，這可能與毛蕊花糖苷自身結(jié)構(gòu)的穩(wěn)定性有關(guān)。

4提取工藝研究

4.1密蒙花總黃酮提取工藝研究

目前對(duì)于密蒙花提取工藝的研究主要集中在對(duì)總黃酮和黃色素的提取上。Guo等[42]以Box-Behnken design法進(jìn)行響應(yīng)面分析，采用超聲法探討提取密蒙花總黃酮的最佳工藝，得出結(jié)論最佳提取條件為甲醇濃度68%，提取溫度72.4 ℃，液料比48∶1 ml/g，提取時(shí)間2 h，提取效率為15.44%。進(jìn)一步用AB-8大孔樹脂，調(diào)節(jié)pH值到4.5并以70%乙醇洗脫，對(duì)黃酮類成分進(jìn)行富集，最終總黃酮的提取率可達(dá)90.43%。羅堾子等[55]對(duì)微波提取密蒙花總黃酮的工藝進(jìn)行了優(yōu)化，最終得出微波提取功率為600 W時(shí)可達(dá)到最佳提取效率。

4.2密蒙花黃色素提取工藝研究

已有研究表明密蒙花黃色素的主要成分是蒙花苷和藏紅花苷，彭永芳等[56]對(duì)不同型號(hào)樹脂、密蒙花黃色素的最大吸收波長(zhǎng)和洗脫溶劑進(jìn)行考察，最終選用X-5型大孔樹脂，以60%乙醇為洗脫劑，對(duì)密蒙花水提液的黃色素進(jìn)行富集，提取率達(dá)到8%。羅堾子等[57]以水為介質(zhì)，采用響應(yīng)面分析法優(yōu)化超聲波提取密蒙花黃色素工藝，在液料比27∶1(mL/g)、提取功率800 W、提取時(shí)間24 min條件下，黃色素的提取率最高可達(dá)14.1%。滕毅等[3]進(jìn)一步以乙醇-磷酸氫二鉀雙水相萃取耦合超聲波提取技術(shù)，考察密蒙花黃色素的最佳提取工藝。最終得出最佳提取工藝，即乙醇濃度50%、超聲波功率500 W、超聲提取時(shí)間20 min，密蒙花黃色素的萃取率可達(dá)到27.11%。且不同因素對(duì)密蒙花黃色素提取的影響為乙醇濃度>超聲波功率>超聲時(shí)間。

5結(jié)語和展望

密蒙花為傳統(tǒng)中藥材中重要的眼科用藥，近年來已得到越來越多的關(guān)注，國內(nèi)外陸續(xù)有關(guān)于密蒙花的文獻(xiàn)或?qū)＠麍?bào)道，其中的黃酮類成分雖然為其主要活性物質(zhì)，但目前僅從密蒙花中分離得到9個(gè)此類成分，為進(jìn)一步探索其藥效物質(zhì)基礎(chǔ)仍需對(duì)其化學(xué)成分進(jìn)行深入研究。此外對(duì)密蒙花藥理活性的研究主要集中于黃酮類成分，而其中還存在大量的苯乙醇苷及三萜類等成分，應(yīng)對(duì)這些化合物的藥理活性進(jìn)行深入研究，充分開發(fā)密蒙花的藥學(xué)用途。

密蒙花為中國藥典收載品種，目前對(duì)密蒙花藥材的質(zhì)量分析僅以單一成分蒙花苷為對(duì)照，但是密蒙花在我國分布廣泛，受種質(zhì)資源、采收時(shí)間的影響，密蒙花其它成分的含量也各有不同，所以僅以單一成分為指標(biāo)，并不能較好的反映藥材品質(zhì)與療效?，F(xiàn)代研究表明毛蕊花糖苷具有多種生物活性，且在密蒙花中的含量與蒙花苷相當(dāng)甚至高于蒙花苷，因此建議在今后的質(zhì)量評(píng)價(jià)中，將毛蕊花糖苷也作為指標(biāo)性成分納入密蒙花的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中。

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Advance in Pharmaceutical Research ofBuddleiaofficinalisMaxim．

Shi Lu1,2, Xie Guoyong1,2, Wang Sa1,2, Meng Yu1,2, Qin Minjian1,2*

(1. Department of Resources Science of Traditional Chinese Medicines; 2. State Key Laboratory of Natural Medicines, China Pharmaceutical University, Nanjing 211198, China)

AbstractBuddleiaofficinalisMaxim. (Loganiaceae) is an important traditional Chinese medicine in ophthalmology. The chemical constituents in the plant are mainly flavonoids, phenylethanoid glycosides and terpenes. It has a wide range of pharmacological activities, such as anti-inflammation, antibacterial, immunoregulatory and anti-oxidantion, etc. Through a systematic literature review, the researches on phytochemistry, pharmacological activities, quality analysis and extraction technology of the medicinal plant have been summarized, which will provide a certain scientific and theoretical basis for its further development and utilization.

Key wordsBuddleiaofficinalis; phytochemistry; pharmacological activity; research advance

doi：10.3969/j.issn.1006-9690.2016.03.010

收稿日期：2015-11-20

基金項(xiàng)目：國家自然科學(xué)基金資助項(xiàng)目(81503220 )；江蘇省自然科學(xué)基金資助項(xiàng)目(BK20150706)；中央高校基本科研業(yè)務(wù)費(fèi)培育項(xiàng)目(ZJ15028)。

作者簡(jiǎn)介：石璐(1990—)，女，碩士研究生，從事中藥資源學(xué)研究。E-mail: annie16@yeah.net *通訊作者：秦民堅(jiān)，男，教授，博士生導(dǎo)師，從事中藥資源與開發(fā)研究。E-mail: minjianqin@163.com

中圖分類號(hào)：R284; R285

文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A

文章編號(hào)：1006-9690(2016)03-0034-07