曹春艷　黃麗娜　富奇志　杜敢琴

河南科技大學(xué)第一附屬醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科　洛陽　471000

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兩性霉素B聯(lián)合5-氟胞嘧啶采用不同給藥途徑治療新型隱球菌腦膜炎的療效觀察

曹春艷黃麗娜富奇志杜敢琴

河南科技大學(xué)第一附屬醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科洛陽471000

【摘要】目的觀察兩性霉素B聯(lián)合5-氟胞嘧啶采用不同給藥途徑治療新型隱球菌腦膜炎的療效。方法將新型隱球菌腦膜炎20例根據(jù)不同給藥途徑分為3組：單純靜脈組(9例)，靜脈+鞘注組(6例)，靜脈+分流組(5例)，分別觀察其治療效果。結(jié)果單純靜脈組治愈率為44.5%，靜脈+鞘注組治愈率為66.7%，靜脈+分流組治愈率為80%。結(jié)論靜脈+鞘注組、靜脈+分流組治愈率明顯高于較單純靜脈組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，對合并顱高壓的患者行側(cè)腦室分流術(shù)較鞘內(nèi)注射取得更好療效。

【關(guān)鍵詞】新型隱球菌；腦膜腦炎；側(cè)腦室分流術(shù)；鞘內(nèi)注射

新型隱球菌腦膜炎(cryptococcal neoformans menimgitis CNM)是由新型隱球菌及其變種引起的最常見的中樞神經(jīng)系統(tǒng)真菌感染性疾病。病死率高達(dá)20%～60%。美國感染學(xué)會2010年更新的隱球菌病治療臨床實(shí)踐指南[1]指出：對于鞘內(nèi)或腦室內(nèi)給予兩性霉素B通常不推薦，也很少使用(C-Ⅲ級)。但一篇關(guān)于鞘內(nèi)注射兩性霉素B治療隱球菌腦膜炎的META分析結(jié)果[3]顯示，鞘內(nèi)注射兩性霉素B明顯提高療效。本文選取我院2005-05—2015-09收治27例經(jīng)病原學(xué)證實(shí)的新型隱球菌腦膜炎患者為研究對象，比較分析鞘內(nèi)或腦室聯(lián)合與指南推薦單純藥物治療的療效，以尋求更為完善而有效的治療方案?，F(xiàn)報(bào)道如下。

1資料與方法

1.1一般資料本組女12例，男15例，年齡18～56歲；入院時(shí)發(fā)病6～31 d；從入院至確診所需時(shí)間2～16 d。

1.2臨床表現(xiàn)急性起病7例，亞急性起病16例，慢性起病4例；頭痛27例，發(fā)熱23例，伴有惡心、嘔吐22例，抽搐7例，意識障礙11例，視物不清6例，腦膜刺激征陽性12例，視乳頭水腫19例。

1.3實(shí)驗(yàn)室檢查腦脊液檢查壓力(正常腦壓為80～180 mmH20)升高25例，其中>330 mmH20 19例，<80 mmH2O 2例。無色透明25例，混濁2例。白細(xì)胞計(jì)數(shù)(10～450)×106個(gè)/L，以淋巴細(xì)胞為主18例，中性粒細(xì)胞為主9例。蛋白0.10～2.3g/L，升高24例，>1 g/L 3例。葡萄糖測定正常3例，降低24例，首次腰穿查出隱球菌20例，2次以上查出7例。

1.4影像學(xué)檢查肺部X線提示炎癥改變5例，頭顱CT檢查：正常22例，腦實(shí)質(zhì)腫脹、腦室變小2例，側(cè)腦室周圍白質(zhì)密度減低2例，顱內(nèi)單發(fā)、多發(fā)低密度灶1例。頭顱MRI檢查：正常20例，顱內(nèi)多發(fā)病灶4例(見圖1～3)，腦膜腦炎改變3例(見圖4)。

圖1　T1雙側(cè)額頂葉病灶

圖2　T2 雙側(cè)額頂葉病灶

圖3　T2flair雙側(cè)額頂葉病灶

圖4　額頂葉病灶及腦膜強(qiáng)化

1.5治療方法 (1)單純靜脈組：靜脈應(yīng)用兩性霉素B 10～25 mg/d為起始量，每日增加5 mg，至1 mg/(kg·d)；5-氟胞嘧啶100 mg/(kg·d)，4次/d；(2)靜脈+鞘內(nèi)注射兩性霉素B組：靜脈應(yīng)用兩性霉素B 聯(lián)合5-氟胞嘧啶(應(yīng)用方法同上)；應(yīng)用兩性霉素B 0.1～0.5 mg加地塞米松1～3 mg加適量自體腦脊液混勻注射，隔日1次；(3)靜脈+側(cè)腦室注射兩性霉素B組：靜脈應(yīng)用兩性霉素B 聯(lián)合5-氟胞嘧啶(應(yīng)用方法同上)；應(yīng)用兩性霉素B 0.1～0.5 mg加地塞米松1～3 mg加適量自體腦脊液混勻注射，隔日1次。

1.6療效判定標(biāo)準(zhǔn)治愈標(biāo)準(zhǔn):結(jié)合文獻(xiàn)及我科診治的情況制定的參考標(biāo)準(zhǔn)為：(1)患者臨床癥狀和體征消失；(2)腦壓恢復(fù)正常(80～180 mmH2O)；(3)腦脊液連續(xù)3次染色和培養(yǎng)均為陰性[2]。

2結(jié)果

2.1各組隱球菌轉(zhuǎn)陰時(shí)間及治愈率比較27例患者中病情惡化或放棄治療自動出院7例，共20例患者入組。單純靜脈給藥組治愈4例(44.5%)；靜脈給藥+鞘內(nèi)注射藥物組，治愈4例(66.7%)；靜脈給藥+側(cè)腦室引流并注射藥物組，4例治愈(80%)。靜脈應(yīng)用兩性霉素B聯(lián)合氟胞嘧啶治療的基礎(chǔ)上聯(lián)合鞘內(nèi)注射或者側(cè)腦室注射藥物可提高新型隱球菌腦炎的治愈率；3組間隱球菌轉(zhuǎn)陰治療時(shí)間比較，結(jié)果顯示首次隱球菌陰性、三次隱球菌陰性治療天數(shù)，任意2組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。 見表1。

表1　各組隱球菌轉(zhuǎn)陰時(shí)間及治愈率比較±s)

注：任意2組比較，P<0.05

2.2兩性霉素B不同給藥途徑用藥劑量及不良反應(yīng)比較見表2。

表2　各組兩性霉素B靜脈、鞘內(nèi)或側(cè)腦室

注：與其他2組比較，△P<0.05；與靜脈+分流組比較，▲P<0.05

3.3顱內(nèi)壓治療前后動態(tài)變化腦壓在治療前、治療后15 d、30 d、45 d、60 d的動態(tài)變化，各組腦壓均有下降，治療后各組之間比較，靜脈+鞘注組、靜脈+分流組腦壓較靜脈組下降快，尤其靜脈+分流組腦壓下降最快。見圖5。

圖5顱內(nèi)壓治療前后動態(tài)變化

3討論

新型隱球菌廣泛存在土壤和鴿糞中，細(xì)胞免疫功能低下的各種疾病易繼發(fā)隱球菌病[4]。目前兩性霉素B和5-氟胞嘧啶的聯(lián)合應(yīng)用是隱球菌腦炎的首選療效最好的治療方案[5-6],但兩性霉素B不易通過血腦屏障，靜脈用藥時(shí)腦脊液濃度僅為血藥濃度的2%～3%，而且隨著劑量的增加存在諸多不良反應(yīng)發(fā)生率也隨之增加，因并發(fā)肝功能損害無法達(dá)到目標(biāo)治療量從而導(dǎo)致治療失敗。本研究2例患者發(fā)生急性肝損傷而終止藥物治療，尤其是在靜脈組，由于療程長，藥物總量大，繼發(fā)肝損傷發(fā)生比率增加。本研究雖然病例數(shù)較少，但結(jié)果顯示單純靜脈組治愈率為44.5%，明顯低于靜脈+鞘內(nèi)注射藥物組及靜脈+側(cè)腦室外引流并注射藥物組治愈率，靜脈給藥聯(lián)合鞘內(nèi)注射或者側(cè)腦室分流注射兩性霉素B，隱球菌墨汁染色轉(zhuǎn)陰時(shí)間短，并且應(yīng)用兩性霉素B及5-氟胞嘧啶用量較少，相應(yīng)藥物出現(xiàn)的不良反應(yīng)少，總治療時(shí)間縮短，大大提高治愈率。

另一方面，兩性霉素B應(yīng)用需從小劑量開始逐漸加量致目標(biāo)日劑量，以降低其不良反應(yīng)發(fā)生，但部分患者未達(dá)到目標(biāo)治療量因顱內(nèi)壓增高導(dǎo)致腦疝死亡(3例)。顱高壓是導(dǎo)致患者死亡的主要原因。2010年美國隱球菌治療指南推薦[2]：如果患者CSF壓力≥250 mmH2O，可通過腰椎穿刺術(shù)CSF引流來緩解(如果顱內(nèi)壓非常高，可通過腰椎穿刺術(shù)減壓50%，或達(dá)正常壓力≤200 mmH2O)(B-II)。如果CSF壓力持續(xù)升高≥250 mmH2O并出現(xiàn)癥狀，對于需每日重復(fù)行腰椎穿刺術(shù)的患者，可考慮暫時(shí)行經(jīng)皮腰椎穿刺引流或腦室造瘺術(shù)(B-III)。如果患者正在接受適當(dāng)?shù)目拐婢委?，即使存在活動性感染和CNS真菌未完全清除，如有臨床需要，也可考慮放置腦室腹膜分流管。高顱壓的患者可通過腰穿或者側(cè)腦室引流術(shù)放腦脊液來降低高顱壓，兩種方法均可以引流出大量腦脊液，并可以引流出大量的隱球菌，且可以通過鞘內(nèi)或者腦室引流管給藥達(dá)到有效藥物濃度[7]，但對于急性顱高壓發(fā)作的患者，腰椎穿刺術(shù)可誘發(fā)腦疝，長時(shí)間腰大池置管易造成感染及引流管堵塞[7-8]，因此，側(cè)腦室引流術(shù)解除高顱壓逐漸得到重視，但根據(jù)表1結(jié)果，早期顱高壓發(fā)作應(yīng)用側(cè)腦室分流術(shù)可明顯改善顱高壓癥狀，減少腦疝形成的風(fēng)險(xiǎn)。本組研究結(jié)果表明早期在靜脈應(yīng)用藥物的基礎(chǔ)上，聯(lián)合鞘內(nèi)注射藥物或者側(cè)腦室外引流注射藥物效果更好，特別對存在高顱壓風(fēng)險(xiǎn)的患者推薦應(yīng)用側(cè)腦室外引流術(shù)，不僅可有效降低顱高壓，而且側(cè)腦室注射藥物濃度大于鞘內(nèi)注射藥物濃度，為抗真菌贏取時(shí)間，療效好，效果確切，與文獻(xiàn)報(bào)道基本相符[9]。側(cè)腦室引流引起的逆行顱內(nèi)感染原因?yàn)榧?xì)菌定居引流管[10]及無菌操作觀念差有關(guān)[11]，故建議引流治療期間嚴(yán)格無菌操作，及時(shí)更換引流管，可避免腦脊液逆流感染。

總之，通過比較單純靜脈組、靜脈+鞘注組、靜脈+引流組的治愈率、兩性霉素B用量、腦壓變化等指標(biāo)，我們認(rèn)為對于經(jīng)規(guī)范靜脈用藥無效或高顱壓無法控制存在腦疝風(fēng)險(xiǎn)隱球菌腦炎患者，建議早期進(jìn)行側(cè)腦室分流術(shù)+腦室內(nèi)注射兩性霉素B，不僅能很好的緩解顱高壓，減少腦疝形成的風(fēng)險(xiǎn)，并且可取得高治愈率。但由于本研究例數(shù)少而且系回顧性研究，可能存在結(jié)果的偏倚，還需要設(shè)計(jì)多中心大宗的前瞻性隊(duì)列研究以進(jìn)一步驗(yàn)證。

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(收稿 2016-03-02)

【中圖分類號】R51

【文獻(xiàn)標(biāo)識碼】A

【文章編號】1673-5110(2016)12-0032-02