盧晟曄　江　浩

(北京大學(xué)人民醫(yī)院　北京大學(xué)血液病研究所　造血干細(xì)胞移植治療血液病北京市重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，北京　100044)

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老年急性髓系白血病危險(xiǎn)度分層治療

盧晟曄江浩

(北京大學(xué)人民醫(yī)院北京大學(xué)血液病研究所造血干細(xì)胞移植治療血液病北京市重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，北京100044)

〔關(guān)鍵詞〕急性髓系白血病；危險(xiǎn)度分層；強(qiáng)化化療；預(yù)后模型

急性髓系白血病(AML)是一種老年性疾病，中位發(fā)病年齡為67歲。近年來，隨著人口老齡化，化學(xué)毒物接觸史增加及其他惡性腫瘤放化療患者生存期延長，老年AML發(fā)病率顯著增加。其他類型腫瘤治愈率的增加導(dǎo)致治療相關(guān)骨髓增生異常綜合征(MDS)及AML的發(fā)病率增加。盡管在過去數(shù)十年中，年輕AML患者的治愈率明顯提高，但老年人(≥60歲)長期存活率仍很低，5年生存率僅5%～10%〔1～3〕。老年AML患者預(yù)后較差的主要原因?yàn)椋侯A(yù)后不良染色體核型的發(fā)病比例更高(7號染色體單體，5號染色體長臂缺失及復(fù)雜染色體核型異常)；白血病前體細(xì)胞克隆更不成熟；多藥耐藥基因(MDR)1/P-糖蛋白誘導(dǎo)的MDR及發(fā)病前造血異常〔4〕。此外，老年患者發(fā)病時的嚴(yán)重并發(fā)癥較多，臟器儲備功能較差導(dǎo)致治療相關(guān)發(fā)病率及死亡率遠(yuǎn)高于年輕患者〔5，6〕。近年來研究證實(shí)，未治療的老年AML患者的早期病死率高于同等條件的治療后患者〔2〕。由此可見年齡并非決定老年AML患者治療選擇的絕對因素，從老年AML患者中篩選出適合不同治療方案的患者，完成老年AML治療導(dǎo)向的危險(xiǎn)度分層有望延長患者的生存期并改善其生活質(zhì)量。

1強(qiáng)化治療的患者選擇及治療方案

強(qiáng)化治療是指以阿糖胞苷(Ara-C)或蒽環(huán)類藥物為基礎(chǔ)的強(qiáng)化化療及造血干細(xì)胞移植。強(qiáng)化誘導(dǎo)化療的中位年齡為70歲老年AML患者(中位生存期30 w)較減強(qiáng)度化療或姑息支持治療的同齡患者(中位生存期12 w)的生存時間更長〔7〕。隨著造血干細(xì)胞移植技術(shù)的發(fā)展優(yōu)化，即使在老年患者中，非復(fù)發(fā)相關(guān)死亡率也明顯下降〔8〕，因此，建立強(qiáng)化治療篩選體系是當(dāng)前改善老年AML預(yù)后的根本問題。

1.1影響強(qiáng)化治療的因素除疾病的生物學(xué)行為外，老年人的體能狀態(tài)及并發(fā)癥情況也一定程度決定了患者能否從治療中獲益。當(dāng)前體能狀態(tài)評分包括東南部腫瘤協(xié)作組的體能狀態(tài)評分(ECOG PS)、Karnofsky體能狀態(tài)評分(KPS)及簡易體能狀況量表(SPPB)。ECOG PS 3分的患者，強(qiáng)化治療獲益與年齡顯著相關(guān)，疾病早期死亡率，<56歲組0%，56～65歲組 29%，66～75歲組47%，而>75歲組達(dá)82%；而0～1分患者早期死亡各年齡組間無差異〔9〕。998例65歲以上患者誘導(dǎo)化療后8 w死亡率分別為ECOG PS 0～1分 23%、2分 40%、3～4分 72%；而1年存活率分別為 35%、25%及7%〔6〕。SPPB能夠預(yù)測患者未來致殘率、住院時間及病死率。包含平衡力檢測、行走速度及由坐姿(椅子上)轉(zhuǎn)站姿時間3方面內(nèi)容，評分為0～12分，12分提示體能充沛。該評分能在ECOG PS評分0～1分組中篩選出預(yù)后不良的病人〔10〕。

并發(fā)癥是老年白血病治療療效評估的重要因素，可以預(yù)測誘導(dǎo)化療的毒性風(fēng)險(xiǎn)及預(yù)后不良風(fēng)險(xiǎn)。目前應(yīng)用查爾森并發(fā)癥嚴(yán)重度指數(shù)(CCI)及造血干細(xì)胞移植并發(fā)癥嚴(yán)重度指數(shù)(HCT-CI)評估并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)。CCI評分0～1分與>1分組相比，完全緩解率(CR)分別為 63%、35%；且高分組8 w死亡率明顯增高，2年存活率下降〔10，11〕。一項(xiàng)回顧性研究〔12〕指出177例60歲以上AML患者，HCT-CI指數(shù)0分、1～2分及>2分組早期死亡率分別為3%、11%及29%；中位生存時間分別為45 w、31 w及19 w。另一項(xiàng)單中心研究〔13〕證實(shí)HCT-CI指數(shù)≥3分甚至是權(quán)重超越細(xì)胞遺傳學(xué)特質(zhì)的風(fēng)險(xiǎn)因素。

認(rèn)知功能受損是老年AML患者發(fā)生強(qiáng)化化療后相關(guān)并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)因素，一項(xiàng)研究證實(shí)，老年AML患者接受強(qiáng)化化療，經(jīng)改良版簡易精神狀態(tài)檢查<77分組與≥77分組相比生存時間分別為5.2個月及15.6個月〔10〕。

1.2治療風(fēng)險(xiǎn)分層預(yù)后模型比較多家腫瘤中心提出了不同的預(yù)后模型。英國一項(xiàng)研究分析了2 483例60歲以上老年患者，提示細(xì)胞遺傳學(xué)、年齡、白細(xì)胞(WBC)計(jì)數(shù)、PS評分及AML類型(原發(fā)或繼發(fā))與強(qiáng)化治療療效相關(guān)，利用上述因素將患者分層為良好、標(biāo)準(zhǔn)及預(yù)后不良組，1年生存率分別為53%、43%及16%〔14〕。M.D安德森腫瘤中心分析了998例年齡大于65歲接受強(qiáng)化化療的AML患者，發(fā)現(xiàn)7個因素與老年AML強(qiáng)化化療療效相關(guān)，包括：年齡、體能狀況(PS評分)、染色體核型、是否在層流艙內(nèi)治療、肌酐(CRE)水平大于基線1.3倍、乳酸脫氫酶(LDH)水平及此前是否存在血液學(xué)疾病〔6〕。另一個預(yù)后模型納入體溫、血紅蛋白、血小板、LDH、年齡、AML類型、纖維蛋白原及分子、細(xì)胞遺傳學(xué)特征預(yù)測治療有效率及早期死亡率〔15〕。目前尚無統(tǒng)一的臨床指南評估老年AML患者的危險(xiǎn)度分層，但一項(xiàng)涵蓋了老年患者體能、并發(fā)癥及認(rèn)知狀態(tài)的多中心分層體系(見表1)聯(lián)合歐洲白血病網(wǎng)(ELN)對于AML的風(fēng)險(xiǎn)度分層標(biāo)準(zhǔn)〔16〕可將老年患者分為健康且疾病分期為低危及中危Ⅰ組中位生存期為20個月；而健康且中危Ⅱ組或高危組中位生存期為8.5個月，該項(xiàng)研究提示健康中高危病人有望通過增加化療強(qiáng)度或通過異基因造血干細(xì)胞移植延長其生存時間。

表1　老年AML患者健康分層

1.3強(qiáng)化治療方案的選擇強(qiáng)化化療在不同的預(yù)后模型中CR率為20%～50%，而誘導(dǎo)治療相關(guān)死亡率為10%～50%，1年存活率10%～50%〔6，17〕。盡管部分?jǐn)?shù)據(jù)顯示≥75歲且體能狀態(tài)差的老年人預(yù)后不良〔17〕。但一項(xiàng)研究證實(shí)即使PS評分高80歲老年強(qiáng)化化療患者同姑息支持治療患者相比仍能耐受治療并延長生存時間〔2〕。亦有研究證實(shí)60～65歲老年患者將柔紅霉素的劑量自45 mg/m2增至90 mg/m2可使該群患者取得與年輕人相似的療效〔18〕。因此強(qiáng)化化療中推薦的柔紅霉素劑量為60 mg/m2(只要患者左心室功能正常就不減量)。且誘導(dǎo)化療過程中并未增加監(jiān)護(hù)病房(ICU)入住率，且ICU入住原因均為感染，與年輕人誘導(dǎo)治療無差異。事實(shí)證實(shí)入住ICU患者與其他化療患者在長期生存方面并無不同〔19〕。

國際骨髓移植研究中心(CIBMTR)最新統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)〔20〕證實(shí)接受異基因造血干細(xì)胞移植，年齡>75歲AML患者3年存活率已達(dá)30%。但目前因?yàn)橛^念上的偏倚，接受異基因造血干細(xì)胞移植的老年人比例還比較低，究其原因仍為擔(dān)心增加移植相關(guān)死亡率。而在老年AML的治療中，最常見的死亡原因還是AML所致?；颊叱３Ｒ?yàn)閺?fù)雜核型染色體異常、治療相關(guān)AML病史或既往的血液系統(tǒng)疾病而放棄治療，上述問題正是異基因造血干細(xì)胞移植能夠解決的范疇。但目前對于老年AML患者，強(qiáng)化化療后接受減低預(yù)處理劑量的造血干細(xì)胞移植的療效評估缺乏臨床證據(jù)，仍需完善評估體系以甄別出能夠從該種治療中獲益的患者。

2不宜強(qiáng)化治療的患者的治療策略

評估體系中提到的衰弱患者不宜行強(qiáng)化治療，這類患者的治療方案包括：減低劑量化療、DNA去甲基化藥物、臨床試驗(yàn)及單純支持對癥治療。

2.1去甲基化治療去甲基化藥物地西他濱(Dac)及阿扎胞苷(Aza)已廣泛用于治療MDS。多中心Ⅲ期臨床試驗(yàn)證實(shí)每28 d連續(xù)應(yīng)用地西他濱5 d療效優(yōu)于低劑量Ara-C及姑息支持治療，CR率(17.8%、7.8%)；中位總生存時間( 7.7、5個月)〔21〕。AzaⅢ臨床試驗(yàn)〔22〕證實(shí)：該藥的總反應(yīng)率達(dá)60%，CR率為7%，且該組能夠改善患者的生活質(zhì)量，Aza的總生存時間為24.5個月，而傳統(tǒng)治療方案僅為16個月，包括小劑量Ara-C及姑息支持治療。因此，歐盟醫(yī)藥管理局已批準(zhǔn)地西他濱用于AML，而Aza可用于骨髓原始細(xì)胞20%～30%的MDS轉(zhuǎn)化型AML。盡管強(qiáng)化化療CR率高于表觀遺傳學(xué)，但8 w早期死亡率、2年無病生存率及中位總生存時間無顯著差異〔23〕。

2.2低劑量Ara-C低劑量Ara-C(20 mg/m2，2次/d，連用10 d)多年來一直被用于治療“非適宜治療”老年AML患者，其CR率為8%～18%〔21，24〕。低劑量Ara-C(20 mg/m2,2次/d，連用10 d)曾與羥基脲對比，CR率(18%、1%)〔25〕。但目前該方案主要作為其他臨床試驗(yàn)的對比組，同此前提及的治療方案相比，低劑量Ara-C療效較差，對于預(yù)后不良核型組，該方案治療無一人達(dá)CR。目前開展臨床試驗(yàn)新藥聯(lián)合低劑量Ara-C治療，以期提高其療效。

3臨床試驗(yàn)新型藥物

近年來，腫瘤分子靶向治療進(jìn)展迅速，AML治療也有所發(fā)展。腫瘤靶向治療的主要治療理念為針對性強(qiáng)，毒性小。該理念在老年AML的治療中明顯優(yōu)于傳統(tǒng)治療方案。但當(dāng)前相關(guān)靶向藥物尚缺乏長期大規(guī)模臨床數(shù)據(jù)支持。多激酶抑制劑索拉非尼可有效治療AML〔FMS樣酪氨酸激酶(FLT)3突變陽性〕，該試驗(yàn)表明，對于年齡≤60歲的AML患者，標(biāo)準(zhǔn)療法聯(lián)合索拉非尼具有抗白血病的療效，但同時毒性增加，索拉非尼組明顯更多的≥3級不良反應(yīng)包括發(fā)熱、腹瀉、出血、心臟事件、手足皮膚反應(yīng)(僅在索拉非尼組)和皮疹等〔26〕。但在老年AML患者中，索拉菲尼聯(lián)合強(qiáng)化化療的療效并不優(yōu)于安慰劑組，兩組相比索拉菲尼并未獲得較高CR率，且疾病早期死亡率明顯增加〔27〕。

AML的分子靶向治療靶點(diǎn)較多，主要包括：作用于白血病干細(xì)胞微環(huán)境的藥物，如PF-04449913，抑制Hedgehog信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路；阻斷酪氨酸激酶及其轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，如Volasertinib〔Polo樣激酶(PLK)1抑制劑〕、GSK2141795+trametinib〔大鼠肉瘤病毒癌基因(RAS)活化通路抑制劑〕，Quizatinib(FLT3抑制劑)、ASP2215(FLT3/AXL抑制劑)及Pevonedistat〔NEDD-8活化酶(NAE)抑制劑〕；表觀遺傳性治療Pracinostat(組蛋白去乙酰酶抑制劑)、Valproic acid(組蛋白去乙酰酶抑制劑)、Vosaroxin(拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅱ抑制劑)、Bortezomib〔核轉(zhuǎn)錄因子(NF)-κB通路抑制劑〕、AG-120〔異檸檬酸脫氫酶(IDH)1〕、SGI-110(DNA去甲基化藥物)等，尚在進(jìn)行臨床Ⅰ期/Ⅱ期試驗(yàn)〔28〕。

4老年急性髓系白血病的診療流程

在當(dāng)今時代，老年AML患者都可以通過合理的治療方案選擇延長生命，提高生活質(zhì)量。因此，需要不斷完善疾病風(fēng)險(xiǎn)分層體系，從而選擇適合老年AML患者的個體化精準(zhǔn)治療。根據(jù)目前現(xiàn)有臨床證據(jù)，完成診療流程圖如圖1〔29〕。

圖1　老年AML診療流程

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〔2015-03-17修回〕

(編輯王一涵)

基金項(xiàng)目：國家自然青年基金項(xiàng)目(31200658)；首都市民健康項(xiàng)目培育(Z131100006813026)

通訊作者：江浩(1966-)，女，碩士，主任醫(yī)師，主要從事急性白血病的化療、靶向治療及免疫治療，老年髓系白血病的治療，慢性髓系白血病的靶向治療研究。

〔中圖分類號〕R733.71

〔文獻(xiàn)標(biāo)識碼〕A

〔文章編號〕1005-9202(2016)12-3054-04；

doi：10.3969/j.issn.1005-9202.2016.12.108

第一作者：盧晟曄(1982-)，女，博士，主治醫(yī)師，主要從事血液系統(tǒng)惡性腫瘤診治及造血干細(xì)胞移植免疫重建研究。