胡凱倫 李玉平 馮仙菊 朱海勇

烏司他丁聯(lián)合胸腺肽α1對多發(fā)傷早期患者免疫調(diào)理作用

胡凱倫1李玉平2馮仙菊1朱海勇2

烏司他??；胸腺肽α1；多發(fā)傷；多器官功能障礙綜合征；免疫調(diào)理

多發(fā)傷是指單一致傷因子打擊下機(jī)體同時(shí)或相繼發(fā)生的兩個(gè)或兩個(gè)以上解剖部位的損傷，其中之一即使單獨(dú)存在也可能危及生命。早期多因休克、大出血、心搏呼吸驟停而死亡，晚期往往發(fā)生嚴(yán)重并發(fā)癥如重癥感染、膿毒癥、多器官功能障礙綜合征（multiple organ dysfunction syndrome，MODS）甚至多器官功能衰竭而死亡，是目前急診醫(yī)學(xué)研究的熱點(diǎn)之一[1]。我院急診ICU選用烏司他丁聯(lián)合胸腺肽α1對多發(fā)傷早期患者進(jìn)行免疫調(diào)理治療，取得較好療效，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 臨床資料

1.1 一般資料選擇2012年9月—2013年7月我院急診ICU收住的多發(fā)傷患者60例，其中車禍傷40例，高處墜落傷9例，重物砸傷6例，擠壓傷5例。顱腦為主23例，骨折為主18例，胸部外傷為主11例，腹部閉合性損傷為主8例。隨機(jī)分為觀察組32例，男18例，女14例，年齡18～85歲，平均（45.4± 13.5）歲；急性生理學(xué)與慢性健康狀況評分系統(tǒng)Ⅱ（acute physiology and chronic health evaluation，APACHEⅡ）評分平均（21.2±6.1）分；對照組28例，男15例，女13例，年齡16～82歲，平均（42.9±11.8）歲；APACHEⅡ評分平均（20.7±4.5）分。兩組患者性別、年齡、病情病種等經(jīng)統(tǒng)計(jì)學(xué)處理，均無顯著性差異（P＞0.05），具可比性。

1.2 入組標(biāo)準(zhǔn)符合下列條件：（1）符合多發(fā)傷診斷標(biāo)準(zhǔn)[2]；（2）ISS評分均＞16分；（3）傷后直接送我院搶救，生存期＞1周；（4）傷前健康，無肝炎、自身免疫性疾病或慢性炎癥等病史。

2 治療方法

所有病例治療原則相同，即常規(guī)治療原發(fā)創(chuàng)傷、抗休克、抗感染、補(bǔ)液、營養(yǎng)支持、器官功能支持等相同。觀察組自入院后當(dāng)天給予烏司他丁20萬U加入生理鹽水100mL靜脈滴注，每8h 1次，胸腺肽α11.6mg皮下注射，每12h 1次，連用7天；對照組不用烏司他丁及胸腺肽α1。

觀察指標(biāo)：分別觀察兩組患者治療前后APACHEⅡ評分；采用酶聯(lián)免疫吸附測定法，檢測兩組患者治療前后血清腫瘤壞死因子α（TNF-α）、白介素-6（IL-6）水平，采用流式細(xì)胞術(shù)檢測外周血CD14+單核細(xì)胞人白細(xì)胞抗原DR（HLA-DR/CD14+）表達(dá)率。患者在ICU住院天數(shù)、MODS發(fā)生率、院內(nèi)感染率和28天病死率。

統(tǒng)計(jì)學(xué)方法：應(yīng)用SPSS13.0統(tǒng)計(jì)軟件，計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（x±s） 表示，采用t檢驗(yàn)，百分率采用卡方檢驗(yàn)。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

3 治療結(jié)果

3.1 兩組患者血清TNF-α、IL-6水平和APACHEⅡ評分比較兩組患者治療前血清TNF-α和IL-6水平比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P均＞0.05）。兩組患者血清TNF-α及IL-6水平治療后較治療前均下降（P均＜0.01）；治療后觀察組與對照組比較，TNF-α和IL-6水平均下降（P＜0.01或P＜0.05）。兩組患者治療前APACHEⅡ評分比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），治療7天后兩組APACHEⅡ均顯著下降（P均＜0.01），治療7天后觀察組APACHEⅡ較對照組下降更加顯著（P＜0.05）。見表1。

3.2 兩組患者單核細(xì)胞HLA-DR/CD14+表達(dá)率比較治療前兩組HLA-DR/CD14+表達(dá)率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療7天后治療組HLA-DR/ CD14+表達(dá)率明顯增加，與治療前比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01），與對照組治療后比較，差異亦有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01），對照組治療前后比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見表2。

3.3 兩組患者ICU住院天數(shù)、MODS發(fā)生率、院內(nèi)感染率、28天病死率比較兩組患者ICU住院天數(shù)、MODS發(fā)生率、院內(nèi)感染發(fā)生率比較，觀察組均低于對照組（P均＜0.05）；兩組28天病死率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見表3。

表1 兩組患者血清TNF-α、IL-6水平及APACHEⅡ評分比較（x±s）

）

表2 兩組患者單核細(xì)胞HLA-DR/CD14+表達(dá)率比較（%，x±s

表3 兩組患者ICU住院天數(shù)、MODS發(fā)生率、院內(nèi)感染率、28天病死率比較（%，x±s）

4 討論

多發(fā)傷患者病情重，傷情復(fù)雜，變化快，早期易發(fā)生休克，造成微循環(huán)障礙、組織缺血缺氧。這些因素一方面刺激機(jī)體炎性細(xì)胞，使之過度釋放各種炎癥介質(zhì)，如TNF-α、IL-1α、IL-6、IL-8等，出現(xiàn)失控性全身炎癥反應(yīng)綜合征（systemic inflammatory response syndrome，SIRS），后者是MODS的最主要的病理學(xué)基礎(chǔ)和形成的根本原因[3]。另一方面，導(dǎo)致機(jī)體抗感染的免疫防御功能受到抑制。研究表明，嚴(yán)重創(chuàng)傷患者在治療后期由于感染并發(fā)膿毒癥而導(dǎo)致的患者死亡率高達(dá)70%～80%，成為創(chuàng)傷治療后期患者死亡的主要原因[4]。感染的發(fā)生發(fā)展與機(jī)體免疫功能有關(guān)，因此，嚴(yán)重多發(fā)傷傷后機(jī)體的免疫功能的抑制越來越受到人們的重視[5]。創(chuàng)傷早期炎癥階段發(fā)生的“細(xì)胞因子風(fēng)暴”被認(rèn)為是造成創(chuàng)傷后免疫抑制的主要原因，尤其是T細(xì)胞介導(dǎo)的免疫功能受到顯著抑制。淋巴細(xì)胞凋亡增加，降低了機(jī)體上調(diào)特異性免疫反應(yīng)的能力，T細(xì)胞亞群發(fā)生變化，造成免疫功能低下。這種免疫功能的雙向改變，給臨床治療帶來了很大困難[6]。有效的免疫調(diào)整治療被認(rèn)為是最終取得治療突破的根本途徑。因此，免疫加強(qiáng)和抗炎治療并舉成為嚴(yán)重創(chuàng)傷早期治療中的重要環(huán)節(jié)。

嚴(yán)重創(chuàng)傷早期，機(jī)體TNF-α、IL-lα、IL-6、IL-8等細(xì)胞因子合成和釋放增加，并可誘發(fā)炎癥反應(yīng)的級聯(lián)放大作用，對機(jī)體造成進(jìn)一步損害。TNF-α是SIRS中導(dǎo)致炎癥介質(zhì)級聯(lián)反應(yīng)的始發(fā)因子[7]。IL-6作為二級炎性介質(zhì)的重要成分，具有多種生物活性，可誘導(dǎo)多種急性期蛋白的合成與分泌，促進(jìn)炎癥進(jìn)展[8]，因此本研究選擇TNF-α和IL-6作為觀察指標(biāo)。近年研究表明，嚴(yán)重創(chuàng)傷后機(jī)體易出現(xiàn)免疫功能紊亂與失調(diào)，尤其是T細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞免疫功能受到顯著抑制。CD14+單核細(xì)胞HLA-DR是單核吞噬細(xì)胞表面的抗原表達(dá)，功能是把經(jīng)單核吞噬細(xì)胞吞噬并處理后的抗原提呈給T輔助細(xì)胞，激活包括T細(xì)胞、B細(xì)胞和吞噬細(xì)胞在內(nèi)的所有免疫細(xì)胞，所以CD14+單核細(xì)胞HLA-DR表達(dá)的水平可以直接反映免疫功能的狀態(tài)[9]，故本研究選擇HLA-DR/CD14+表達(dá)率作為機(jī)體免疫功能的觀察指標(biāo)。

烏司他丁是廣譜蛋白酶抑制劑，有抑制多種蛋白、糖和脂類的水解酶活性，抑制炎癥遞質(zhì)的過度釋放，促進(jìn)特異性免疫功能恢復(fù)[10]。胸腺肽α1能促進(jìn)淋巴細(xì)胞分化成熟和單核細(xì)胞抗原遞呈，還能直接抑制天冬氨酸特異性半胱氨酸蛋白酶（caspase），抗淋巴細(xì)胞凋亡，從而對T細(xì)胞和整個(gè)免疫系統(tǒng)均有增強(qiáng)作用[11]。

本研究顯示，治療7天后兩組患者APACHEⅡ評分均較治療前下降（P均＜0.01），觀察組較對照組改善更為明顯（P＜0.05）；治療后觀察組血清TNF-α、IL-6水平低于對照組（P＜0.01）；觀察組HLA-DR/CD14+表達(dá)率在治療后第7天較治療前明顯上升（P＜0.01），與對照組治療7天后比較，亦有明顯上升（P＜0.01）；觀察組ICU住院天數(shù)、MODS發(fā)生率、院內(nèi)感染發(fā)生率均顯著低于對照組（P均＜0.05）。綜上所述，早期應(yīng)用烏司他丁聯(lián)合胸腺肽α1治療能夠改善多發(fā)傷患者的免疫狀態(tài)，修復(fù)促炎/抗炎失衡，降低APACHEⅡ評分，縮短ICU住院時(shí)間，減低MODS及院內(nèi)感染發(fā)生率，療效肯定。

［1］王一鏜，劉中民.外科危重病學(xué)［M］.北京：中國醫(yī)藥科技出版社，2007：569.

［2］王正國，蔣耀光，楊志煥.創(chuàng)傷外科特色診療技術(shù)［M］.北京：科學(xué)技術(shù)文獻(xiàn)出版社，2007：164-168.

［3］Park KH，Lee KH，Kim H，et al.The anti-inflammatory effects of ulinastatin in trauma patients with hemorrhagic shock［J］.J Korean med Sci，2010，25（1）：128-134.

［4］甘磊磊，呂德超.創(chuàng)傷患者T細(xì)胞亞群的變化及意義［J］.安徽衛(wèi)生職業(yè)技術(shù)學(xué)院學(xué)報(bào)，2010，9（1）：84-85.

［5］Monserrat J，de Pablo R，Reyes E，et al.Clinical relevance of the severe abnormalities of the T cell compartment in septic shock patients［J］.Crit Care，2009，13（1）：248.

［6］王正國.創(chuàng)傷基礎(chǔ)研究進(jìn)展［J］.中華創(chuàng)傷雜志，2005，21（1）：6-10.

［7］Jawa RS，Anillo S，Huntoon K，et al.Analytic review：Interleukin-6 in surgery，trauma，and critical care：part I：basic science［J］.J Intensive Care Med，2011，26（1）：3-12.

［8］Zhao X，Sun X，Gao F，et al.Effects of ulinastatin and docataxel on breast tumor growth and expression of IL-6，IL-8 and TNF-α［J］.J Exp Clin Cancer Res，2011，30（1）：22.

［9］Hofman JA，Weinberg KI，Azen CG，et al.Human leukocyte antigen-DR expression on Peripheral blood monocytes and the risk of pneumonia in pediatric lung transplant recipients［J］.Transpl Infect Dis，2004，6（4）：147-155.

［10］陳子盛，傅應(yīng)云，林少雄，等.烏司他丁聯(lián)合胸腺肽α1治療對膿毒癥患者療效的薈萃分析［J］.中國中西醫(yī)結(jié)合急救雜志，2012，19（1）：16-20.

［11］高渝峰.烏司他丁聯(lián)合胸腺肽α1對多器官功能障礙綜合征患者免疫調(diào)理作用的臨床評價(jià)［J］.中華危重癥醫(yī)學(xué)雜志（電子版），2011，4（3）：19-23.

（收稿：2016-06-24修回：2016-08-18）

1浙江省臺州醫(yī)院急診科（臺州317000）；2浙江省臺州市中心醫(yī)院急診科（臺州318000）

胡凱倫，Tel：15267601001；E-mail：hkl@enzemed.com