齊福權,楊華

(浙江省榮軍醫(yī)院 呼吸內(nèi)科，浙江 嘉興 314000)

利奈唑胺對甲氧西林耐藥金黃色葡萄球菌肺部感染患者的臨床療效

齊福權Δ,楊華

(浙江省榮軍醫(yī)院 呼吸內(nèi)科，浙江 嘉興 314000)

目的 探討利奈唑胺對甲氧西林耐藥金黃色葡萄球菌(methicillin resistantStaphylococcusaureus，MRSA)肺部感染的臨床療效及安全性。方法 選取浙江省榮軍醫(yī)院呼吸內(nèi)科診斷及治療的甲氧西林耐藥金黃色葡萄球菌肺部感染患者74例，采用隨機數(shù)字表法分對照組與研究組,每組37例，對照組予以去甲萬古霉素(1.0 g/次，2次/天)治療；研究組予以利奈唑胺(600 mg/次，2次/天)治療，共治療2 w。治療前后測定炎癥因子及相關實驗室指標，同時記錄臨床療效、細菌清除率及不良反應狀況。結果 與治療前比較，2組治療后血清C反應蛋白(CRP)、白介素1β(IL-1β)、白介素6(IL-6)及腫瘤壞死因子α(TNF-α)水平降低，降鈣素原(PCT)、內(nèi)皮素(ET)、一氧化氮(NO)及血乳酸(Lac)水平降低(P<0.05)；與對照組比較，研究組治療后血清CRP、IL-1β、IL-6及TNF-α水平較低，PCT、ET、NO及Lac水平較低(P<0.05)；在臨床療效上，對照組治療總有效率81.08%與研究組治療有效率91.89%對比，差異無統(tǒng)計學意義；在細菌清除率上，對照組總細菌清除率70.27%低于研究組的89.19%(P<0.05)。結論 利奈唑胺治療MRSA肺部感染療效確切，降低炎癥指標。

利奈唑胺；甲氧西林耐藥金黃色葡萄球菌；肺部感染；臨床療效

金黃色葡萄球菌在院內(nèi)獲得性感染較為常見。自從甲氧西林耐藥金黃色葡萄球菌被首次發(fā)現(xiàn)以來，成為醫(yī)院感染的重要病原菌之一[1]。其分離率較高，多藥耐藥性與交叉耐藥性嚴重，帶來了極大的社會負擔及經(jīng)濟負擔[2]。隨著對甲氧西林耐藥金黃色葡萄球菌(methicillin resistantStaphylococcusaureus，MRSA)感染治療的重視，抗MRSA感染藥物研究不斷深入。既往萬古霉素作為三環(huán)糖肽類抗生素，成為嚴重MRSA的首選藥物，具有與其他種類的抗生素無交叉耐藥的特點，然而萬古霉素具有明顯的不良反應，耐藥性也不斷增加，限制了其臨床應用[3]。因此減緩MRSA對萬古霉素等糖肽類藥物耐藥性,尋求新的抗MRSA藥物對預后十分關鍵。研究發(fā)現(xiàn)利奈唑胺具有抗菌及抑菌的藥理特點，能夠在病變早期阻斷病原菌蛋白質(zhì)合成[4],在MRSA感染中具有極大的治療潛力。近年來本院采用利奈唑胺治療MRSA肺部感染，取得了一定的療效，現(xiàn)報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 研究對象為浙江省榮軍醫(yī)院呼吸內(nèi)科2013年1月～2015年3月診斷及治療的MRSA肺部感染患者74例，采用隨機數(shù)字表法分對照組與研究組,每組有37例，對照組男性20例，女性17例，年齡27～56歲，平均年齡為(41.22±8.68)歲；研究組男性19例，女性18例，年齡26～55歲，平均年齡為(40.86±8.75)歲，2組間性別、年齡等基本資料對比，差異無統(tǒng)計學意義。

納入標準：①參照中華醫(yī)學會呼吸病學分會感染學組制定的《甲氧西林耐藥的金黃色葡萄球菌肺炎診治與預防專家共識》[5]診斷標準，經(jīng)痰培養(yǎng)或采集下呼吸道分泌物確診；②年齡26～56歲；③患者和家屬對本研究內(nèi)容均知情，積極配合研究；④臨床資料完整，遵醫(yī)囑按時服藥，治療過程中配合檢查者；⑤符合醫(yī)學倫理學標準，經(jīng)本院醫(yī)學倫理委員會審核通過。

排除標準：①年齡>56歲或<26歲；②合并嚴重原發(fā)性或器質(zhì)性疾患，包括心肝、內(nèi)分泌和代謝障礙、造血系統(tǒng)或惡性腫瘤；③接受其他醫(yī)學治療、利奈唑胺或萬古霉素等藥物有禁忌證或過敏者；④半年來接受過免疫抑制劑或手術治療者；⑤妊娠或哺乳期婦女，精神障礙難以配合檢查者；⑥服藥依從性低、未遵醫(yī)囑服藥者。

剔除標準：①進入臨床試驗沒有完成臨床試驗全程觀察者；②因良事件、患者失訪、缺乏療效等原因難以統(tǒng)計數(shù)據(jù)者；③治療期間出現(xiàn)惡性臨床毒副反應，不適合繼續(xù)服用藥物治療者；④治療期間難以堅持服藥或不能遵醫(yī)囑進行治療方案者。

1.2 方法

1.2.1 治療方法：治療期間停用對研究產(chǎn)生影響的藥物，行常規(guī)生化、肝腎功能測定，參照耐甲氧西林金黃色葡萄球菌感染防治專家委員會編纂的《耐甲氧西林金黃色葡萄球菌感染防治專家共識2011年更新版》[6]和《耐甲氧西林金黃色葡萄球菌感染防治專家共識》[7]，2組均予以基礎治療，包括補液、止咳化痰、營養(yǎng)支持、提高免疫力、調(diào)節(jié)水電解質(zhì)平衡，對照組在基礎治療上予以去甲萬古霉素治療，注射用鹽酸去甲萬古霉素(華北制藥股份有限公司，國藥準字H13020286)1.0 g+5%葡萄糖注射液250 mL靜脈滴注，2次/天；研究組在基礎治療上予以利奈唑胺治療，利奈唑胺(Pfizer Pharmaceuticals LLC美國，進口藥品注冊證號H20130609)600 mg靜脈滴注，2次/天，2周為1個療程，2組患者共治療1個療程，監(jiān)測治療期間所有患者血壓、呼吸、心率、尿量等改變情況。

1.2.2 血清學指標測定：收集所有患者空腹12 h后靜脈血5 mL，置于干燥管中，然后離心機下4 ℃ 3 000 r/min離心15 min，收集上層血清或血漿，分裝后置于-80 ℃冰箱中保存待測，或抽取股動脈或撓動脈動脈血，檢測指標如下：①炎癥指標檢測：包括C反應蛋白(CRP)、白介素1β(IL-1β)、白介素6(IL-6)及腫瘤壞死因子α(TNF-α)水平，其中CRP水平采用免疫比濁法測定，IL-1β、IL-6及TNF-α水平采用酶聯(lián)免疫吸附實驗(ELISA)測定，試劑盒由上海哈靈生物科技有限公司提供；②實驗室檢測指標：包括降鈣素原(PCT)、內(nèi)皮素(ET)、一氧化氮(NO)及血乳酸(Lac)水平，采用免疫發(fā)光法進行檢測血清PCT水平，取血漿按ET試劑盒檢測，取血清按NO試劑盒檢測，試劑盒均由美國BD公司提供。

1.2.3 臨床療效：參照《抗菌藥物臨床應用指導原則》[8]，觀察治療期間臨床癥狀、體征變化情況，結合實驗室和細菌學檢查結果綜合評定，分為4級，標準如下：①痊愈為經(jīng)治療后臨床癥狀、體征完全改善，實驗室、細菌學檢查恢復正常；②顯效為經(jīng)治療后臨床癥狀、體征及實驗室、細菌學檢查等有1項未完全恢復正常；③有效為經(jīng)治療后臨床癥狀、體征及實驗室、細菌學檢查有所改善；④無效為經(jīng)治療后癥狀體征無改善，甚至加重。總有效率=(痊愈+顯效+有效)/總例數(shù)×100%。

1.2.4 細菌清除療效：參照《全國臨床檢驗操作規(guī)程》[9]中的操作標準行痰液病原學檢測，采用Phoenix-100全自動微生物鑒定/藥敏系統(tǒng)對病原菌及藥敏進行檢測，接種培養(yǎng)，培養(yǎng)后挑取可疑菌落進行革蘭染色。根據(jù)細菌學檢測標準將療效分3級，分別為清除、部分清除、未清除3種情況，清除指通過治療患者體內(nèi)病原菌消失；部分清除指通過治療患者體內(nèi)病原菌部分消失；未清除指通過治療原致病菌仍陽性?？偳宄?(清除+部分清除)/總例數(shù)×100%。

1.2.5 安全性分析：治療期間行血、尿、便常規(guī)；肝、腎功能，記錄研究期間可能出現(xiàn)的各種不良反應。

2 結果

2.1 2組間炎癥指標檢測結果 相對于治療前，2組治療后血清CRP、IL-1β、IL-6及TNF-α水平降低，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)；相對于對照組，研究組治療后血清CRP、IL-1β、IL-6及TNF-α水平較低，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。見表1。

表1 2組間治療前后炎癥指標狀況分析Tab.1 Comparison of inflammatory factors pre-and post-treatment between two groups (±s)

*P<0.05，與同組治療前比較，compared with the same group pre-treatment；#P<0.05，與對照組治療后比較，compared with control group post-treatment

2.2 2組間實驗室檢測指標結果 相對于治療前，2組治療后PCT、ET、NO及Lac水平降低，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)；相對于對照組，研究組治療后PCT、ET、NO及Lac水平較低，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。見表2。

表2 2組間治療前后實驗室檢測指標分析Tab.2 Comparison of laboratory indicators pre-and post-treatment between two groups( x±s)

*P<0.05，與同組治療前比較，compared with the same group pre-treatment；#P<0.05，與對照組治療后比較，compared with control group post-treatment

2.3 2組間臨床療效結果 在臨床療效上，對照組治療有效率與研究組治療總有效率對比，差異無統(tǒng)計學意義(81.08%vs.91.89%，χ2=1.850，P>0.05)。見表3。

表3 2組間臨床療效分析[n(%)]Tab.3 Comparison of efficacy between two groups[n(%)]

2.4 2組間細菌清除率結果 在細菌清除率上，對照組細菌清除率70.27%低于研究組細菌清除率89.19%，2組間比較差異有統(tǒng)計學意義(χ2=4.097，P<0.05)。見表4。

表4 2組間細菌清除率結果分析[n(%)]Tab.4 Comparison of bacterial clearance rates between two groups[n(%)]

#P<0.05，與對照組比較，compared with control group

2.5 安全性分析 所有患者均獲得隨訪，無病例脫落現(xiàn)象，未出現(xiàn)嚴重毒副作用，對研究進程無影響。2組間不良反應均較為輕微，對照組僅為輕度胃腸道反應，研究組為輕度胃腸道反應和轉(zhuǎn)氨酶升高，經(jīng)處理和停藥后不良反應消失，2組間不良反應比較差異無統(tǒng)計學意義。

3 討論

現(xiàn)階段耐甲氧西林金黃色葡萄球菌(MRSA)是醫(yī)院感染常見的致病菌[10]，可加重危重感染患者病情惡化，其中以肺部感染較為常見。近年隨著抗菌藥物的普遍濫用，臨床上這些抗菌藥物的大量應用也必將導致MRSA對它們呈耐藥性。MRSA肺部感染的檢出率呈明顯上升趨勢[11-12]。體外藥敏試驗對糖肽類藥物敏感，然而已有報道MRSA對萬古霉素的敏感性下降，直接影響到萬古霉素對MRSA的治療效果。利奈唑胺是第1個上市的惡唑烷酮類合成抗生素，可用于治療MRSA引起的感染。MRSA對利奈唑胺的敏感性較好,平均耐藥率較低。近年來循證醫(yī)學證實采用利奈唑胺藥物可提高MRSA的微生物清除率，更優(yōu)于萬古霉素[13]。然而關于利奈唑胺對MRSA肺部感染的臨床療效研究較少。

相關研究表明血清CRP、TNF-α含量升高是機體炎癥反應的重要標志，能反應機體炎癥程度，且成正相關性[14]。因此通過檢測血清CRP及TNF-α水平變化能夠靈敏地判斷出藥物療效[15]。IL-1β、IL-6為機體重要的炎性細胞因子，具有強烈的致炎活性。作為全身炎癥反應綜合征(systemic inflammatory reaction syndrome，SIRS)的始動因子，IL-1β、IL-6、TNF-α可以直接作用于血管內(nèi)皮細胞，增加血管通透性，進而引發(fā)組織炎性反應的出現(xiàn)以及多種臨床表現(xiàn)[16]。本次通過檢測所有患者治療前后的血白細胞計數(shù)及炎性因子水平變化情況發(fā)現(xiàn)，與對照組比較，經(jīng)利奈唑胺治療后血清CRP、IL-1β、IL-6及TNF-α水平較低(P<0.05)，說明利奈唑胺可以使炎性因子水平均顯著下降。

早期對MRSA病原學確診，可以合理選擇敏感性抗菌藥，對提高感染性疾病治愈率、減少細菌耐藥意義重大[17]，近年來越來越多的預測因子被應用到MRSA預后評價中。據(jù)報道降鈣素原(PCT)可以作為肺部感染的預測指標，有助于臨床早期甄別預后[18]。耐甲氧西林金黃色葡萄球菌感染過程中常伴有不同程度的炎癥反應的變化，尤其炎性因子的影響，會增加患者感染的幾率。資料顯示利奈唑胺具有更好的臨床效果，糾正炎癥作用，極大減輕炎癥的影響[19]。對本次研究結果進行分析，經(jīng)利奈唑胺治療后血清Lac、PCT、ET、NO水平均顯著降低(P<0.05)，說明經(jīng)過利奈唑胺抗菌治療后，PCT釋放水平受到抑制，糾正MRSA肺部感染患者炎癥反應，促進預后及恢復。

利奈唑胺與萬古霉素作用位點不同，而且在肺組織濃度高于血清的治療濃度，對耐甲氧西林金黃色葡萄球菌感染具有良好的殺菌作用[20]。雖然在臨床療效上，對照組治療總有效率81.08%與研究組治療有效率91.89%對比無差異；在細菌總清除率上，對照組細菌清除率70.27%低于研究組細菌清除率89.19%(P<0.05)。充分說明利奈唑胺在耐甲氧西林金黃色葡萄球菌感染的治療上具有一定的優(yōu)勢，能在一定程度上殺滅細菌，在治療耐甲氧西林金黃色葡萄球菌感染臨床常用抗菌藥物效果不佳時，可以考慮選擇利奈唑胺，效果確切。

本次研究發(fā)現(xiàn)采用利奈唑胺治療MRSA肺部感染療效確切，降低炎癥指標，安全性高。然而本次研究時間、樣本數(shù)有限，關于利奈唑胺治療甲氧西林耐藥金黃色葡萄球菌肺部感染的有效性需要循證醫(yī)學來證實。

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(編校：王儼儼)

Clinical effect of linezolid in pulmonary infection with methicillin resistantStaphylococcusaureus

QI Fu-quanΔ，YANG Hua

(Department of Respiratory Medicine, Zhejiang Rongjun Hospital, Jiaxing 314000, China)

ObjectiveTo investigate the clinical effect of linezolid in the treatment of pulmonary infection with methicillin resistantStaphylococcusaureus(MRSA). Methods74 cases of pulmonary infection with MRSA were selected and randomly divided into control group and study group, 37 cases in each group. The control group

norvancomycin(1.0 g per time，twice daily) and the study group received linezolid (600 mg per time, twice daily), with a consecutive treatment of 2 weeks. The inflammatory factors and related laboratory indicators were detected, the clinical efficacy, bacterial clearance rate and adverse reaction conditions were compared after the treatment. ResultsCompared with before treatment, serum levels of CRP, IL-1, IL-6 and TNF-α decreased(P<0.05), levels of serum PCT, ET, NO and Lac decreased(P<0.05), compared with the control group, serum levels of CRP, IL-1, IL-6 and TNF-α in the study group were lower(P<0.05), levels of serum PCT, ET, NO and Lac were lower(P<0.05). There was no statistical difference in clinical efficacy rate between study group and control group (91.89% vs. 81.08%), bacterial clearance rate of control group (70.27%) was lower than that the study group(89.19%), and the difference was statistically significant(P<0.05). ConclusionLinezolid in the treatment of MRSA was effective with high safety, and it could reduce serum inflammation index.

linezolid; MRSA; pulmonary infection; clinical effect

10.3969/j.issn.1005-1678.2016.08.015

齊福權，通信作者，男，本科，主治醫(yī)師，研究方向：呼吸內(nèi)科，E-mail：838789873@qq.com。

R978.1

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