王　偉， 劉　紅, 喬佛曉， 禹玉洪*

(1山西醫(yī)科大學藥學院藥劑教研室，太原　030001; 2亞寶北京藥物研究院; *通訊作者,E-mail:09010901qaz@163.com)

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吉非替尼亞穩(wěn)態(tài)晶型的定量測定和轉晶動力學研究

王偉1,2， 劉紅1, 喬佛曉2， 禹玉洪1,2*

(1山西醫(yī)科大學藥學院藥劑教研室，太原030001;2亞寶北京藥物研究院;*通訊作者,E-mail:09010901qaz@163.com)

摘要：目的為應用吉非替尼亞穩(wěn)態(tài)晶型7，建立其定量測定方法并且研究其轉晶動力學。方法利用熱分析、傅里葉紅外光譜和X射線粉末衍射法對亞穩(wěn)態(tài)晶型7和穩(wěn)態(tài)晶型1進行表征研究，并利用X射線粉末衍射法建立晶型定量檢測方法，同時考察溫度、濕度和光照對晶型7轉晶的影響并在此基礎上研究晶型7轉晶動力學。結果晶型7和晶型1的平衡溶解度分別為 0.326 mg/ml和0.249 mg/ml，晶型7在6%-100%質(zhì)量分數(shù)范圍內(nèi)線性關系良好。影響因素實驗發(fā)現(xiàn)溫度是影響亞穩(wěn)態(tài)晶型7轉晶的因素。通過計算晶型7的轉晶度，擬合動力學方程，求得晶型7最佳轉晶動力學方程為[1-(1-α)1/3]2=kt。結論X射線粉末衍射法適用于吉非替尼晶型含量的測定，利用所得定量檢測方法和轉晶動力學方程能夠為亞穩(wěn)態(tài)晶型7的生產(chǎn)和儲存提供理論和數(shù)據(jù)支持，以便控制和保證晶型7的質(zhì)量。

關鍵詞：吉非替尼；X-射線粉末衍射；定量檢測多晶型；固態(tài)轉晶；動力學分析

藥物多晶型是一個化合物在固體形態(tài)下存在多種晶型，最近的研究報道有機化合物多晶型現(xiàn)象是很常見的，大概超過一半的藥物化合物存在多晶型現(xiàn)象[1-3]。由于化合物不同的晶型具有不同的形態(tài)、穩(wěn)定性、溶解度和溶出度，所以不同的晶型可能影響生物利用度[4,5]。

藥物多晶型一般按照其穩(wěn)定性的不同分為三類：穩(wěn)定型晶型、亞穩(wěn)定型晶型、不穩(wěn)定型晶型[6]。藥物產(chǎn)品一般選擇穩(wěn)定型晶型[7]，但由于亞穩(wěn)態(tài)晶型具有溶解度大、生物利用度高等特點，使得選擇亞穩(wěn)態(tài)晶型作為原料成為解決藥物產(chǎn)品溶出慢、生物利用度低的一種方式[7-10]。因為亞穩(wěn)態(tài)晶型具有更高活化能，其在儲存和生產(chǎn)過程中會向穩(wěn)態(tài)晶型轉晶，所以雖然亞穩(wěn)態(tài)晶型相比不穩(wěn)定型晶型更穩(wěn)定，但在研發(fā)生產(chǎn)過程中仍需要考慮并且控制亞穩(wěn)態(tài)晶型轉晶問題。

吉非替尼(結構式見圖1)是用于治療既往接受過化學治療的局部晚期或轉移性非小細胞肺癌，屬于生物藥劑學分類系統(tǒng)(BCS)Ⅱ類藥物[11]。原研產(chǎn)品吉非替尼原料是穩(wěn)定型晶型1[12]，亞寶北京藥物研究院研究開發(fā)了一種吉非替尼亞穩(wěn)態(tài)晶型(晶型7)[13],晶型7與最近Thorat等[14]報道的吉非替尼晶型一致。

為了考察亞穩(wěn)態(tài)晶型的轉晶現(xiàn)象，需要相應的晶型定量檢測方法準確記錄其在儲存生產(chǎn)過程中的轉晶情況。藥物多晶型定量分析技術包括X射線粉末衍射(PXRD)、傅里葉變換紅外光譜(FTIR)、熱分析和拉曼光譜等[15-21]。定量分析固體藥物多晶型需要考察每種檢測技術的適用性，PXRD由于其使用樣品量少、不破壞樣品、操作快速方便等特點成為定量分析的常用方法[15,18,19]。利用晶型的定量檢測方法可以研究其轉晶動力學進而揭示晶體轉晶規(guī)律，用于產(chǎn)品原料儲存和生產(chǎn)過程的晶型質(zhì)量控制[10]。

圖1　吉非替尼結構式Figure 1　Chemical structure of gefitinib

本研究內(nèi)容包括吉非替尼晶型7與晶型1的表征以及溶解度的測定，并利用X-射線粉末衍射法開發(fā)定量檢測吉非替尼晶型1和7的方法。篩選了光照、濕度、溫度、時間對吉非替尼晶型7轉晶為晶型1的影響，并在此基礎上研究吉非替尼亞穩(wěn)態(tài)晶型7的轉晶動力學，用于指導吉非替尼晶型7的生產(chǎn)和質(zhì)量控制。

1材料

1.1藥品與材料

吉非替尼晶型7(晶體粒徑D90=30.52 μm)依據(jù)專利CN103896863A實驗室制備，經(jīng)PXRD檢測圖譜對比專利驗證[13]；吉非替尼晶型1(晶體粒徑D90=32.39 μm)實驗室轉晶制備，經(jīng)PXRD檢測圖譜對比原研專利WO 0372108A1驗證[12]。

1.2儀器

METTLER TOLEDO ab204-l分析天平(梅特勒-托利多，瑞士)；X-射線粉末衍射儀(PXRD) PANalytical X’Pert PRO PW3040/60 X-ray (帕納科, 荷蘭) 采用Cu靶，工作電壓40 kV，電流40 mA，2θ角為4°-40°，波長1.540 60 ?，步長(2θ)0.017°。粉末樣品(約135 mg)裝在樣品池厚度約1 mm的玻璃樣品架中，數(shù)據(jù)分析使用X’Pert HighScore軟件；傅里葉變換紅外光譜(FTIR) Varian 640-IR(Varian 美國)，采用KBr壓片法，掃描范圍400-4 000 cm-1，分辨率4 cm-1；差示掃描量熱法(DSC)DSC 1(梅特勒-托利多，瑞士) 樣品質(zhì)量4 mg；升溫速率10 ℃/min；N2氣流量50 ml/min；熱重分析(TGA) TGA/DSC 1 (梅特勒-托利多，瑞士) 氧化鋁坩堝放置，升溫速率10 ℃/min；N2氣流量50 ml/min；粒徑測定儀 BT-9300S(百特儀器有限公司，丹東市)；發(fā)射掃描電子顯微鏡(SME)Hitachi S-4800(日立，日本)15 kV加速電壓；烘箱 101-3AB (泰思特，天津)；冰箱KK25V61TI (西門子，德國)；恒溫恒濕箱 CLIMACELL707 (MMM 德國)。

2方法和結果

2.1吉非替尼晶型1和7的表征研究和溶解度測定

晶型1和7的溶解度測定采用平衡法，分別加入過量的晶型1和晶型7于兩份相同的磷酸鹽緩沖液中(pH 4.5；0.05 mol/L)，保持在37 ℃攪拌1 h，靜置0.5 h，用0.2 μm的微孔濾膜過濾，濾液經(jīng)過適當?shù)南♂尳?jīng)高效液相色譜法測定含量。結果顯示實驗條件下晶型7和晶型1的平衡溶解度分別是 0.326 mg/ml和0.249 mg/ml，符合亞穩(wěn)態(tài)晶型比穩(wěn)態(tài)晶型溶解度大的一般規(guī)律。

本實驗通過電子顯微鏡觀察吉非替尼晶型1和7表征可知，晶型7呈現(xiàn)薄片狀，而晶型1呈現(xiàn)不規(guī)則塊狀(見圖2)，兩種晶型形態(tài)差異大，易于區(qū)分。

圖2　晶型7和晶型1的電鏡圖Figure 2　SEM micrographs of form 7 and form 1

熱分析表征實驗結果見圖3，差示掃描量熱(DSC)圖譜中向下的峰為放熱峰，向上的峰為放熱峰。首先根據(jù)兩個晶型的熱重分析(TGA)圖譜在全段升溫過程中無失重，確認兩種晶型非含溶劑晶型，圖3A中DSC圖譜結果顯示晶型7快速持續(xù)升溫過程中在99-116 ℃范圍內(nèi)出現(xiàn)吸熱峰，這段時間晶型7轉晶為晶型1。晶型7的DSC圖中有兩個放熱峰：大的放熱峰(194 ℃)與晶型1的熔點一致，說明晶型7轉晶為晶型1，小的放熱峰(約170 ℃)為快速升溫過程中少量殘留晶型7的熔點。

圖3　晶型7和晶型1的差示掃描量熱(DSC)與熱重分析(TGA)圖Figure 3　DSC and TGA curves of gefitinib form 7 and form 1

本研究通過傅里葉紅外表征圖譜發(fā)現(xiàn)，晶型7在波數(shù)2 000-2 500 cm-1段有倒峰，為制樣過程中水分的影響導致(見圖4)，而熱分析結果顯示兩種晶型都無結晶水，所以晶型1和晶型7的紅外圖譜差別小，只有部分峰的強度有很小差異。

圖4　晶型1和7的紅外譜圖Figure 4　FTIR spectra of gefitinib form 1 and 7

本實驗通過X射線粉末衍射儀表征得兩種晶型合并的PXRD圖譜，結果顯示晶型1和7的PXRD圖譜差異明顯，晶型7的特征峰如圖中箭頭所示包括最強峰6.42°(I/I0=100%),以及12.89°,14.01°和15.27°等(見圖5)。晶型1的特征峰如圖中箭頭所示包括最強峰7.09°(I/I0=100%),以及15.82°和19.33°等(見圖5)。結果顯示晶型1圖譜符合專利WO 0372108A1，晶型7圖譜符合專利CN103896863。最終通過比較選擇PXRD用于晶型7的定量計算。

2.2吉非替尼晶型7轉晶的影響因素

本研究考察了不同時間光照(隔絕方法鋁箔包裹)、濕度(隔絕方法壓鋁蓋密閉)、溫度對晶型7轉晶的影響，實驗設計5個實驗組見表1。

實驗結果顯示30 d內(nèi)實驗組1中粉末由白色逐漸變?yōu)闇\黃色，實驗組2，3，4，5顏色無明顯變化。PXRD圖譜顯示實驗組1，2，5中晶型7有相同的極微量轉晶約1%-2%。實驗組3和4發(fā)現(xiàn)明顯的轉晶現(xiàn)象，并且隨著溫度升高，轉晶速度越快，隨著時間持續(xù)，轉晶程度越大。根據(jù)實驗組1和2與實驗組5空白組的結果相比，說明雖然光照影響亞穩(wěn)態(tài)晶型的顏色，但不影響轉晶速率，濕度對轉晶同樣沒有影響。根據(jù)實驗組3，4，5結果說明溫度是轉晶的影響因素。

圖5　吉非替尼晶型1和7的PXRD譜圖Figure 5　PXRD patterns of gefitinib form 1 and form 7

表1不同影響因素對晶型的影響設計方案

Table 1The design on effect of different factors on crystal

實驗組光照相對濕度溫度溫度1(4500±500)lx干燥密閉常溫常溫2避光92.5% 常溫常溫3避光干燥密閉60℃常溫4避光干燥密閉常溫80℃5避光干燥密閉常溫常溫

常溫：25℃±2℃

2.3定量檢測標準曲線的繪制

吉非替尼晶型1分別按質(zhì)量百分比(0，0.1%，0.2%，0.4%，0.6%，0.8%，1%，2%，4%，6%，8%，10%，20%，40%，60%，80%，100%)分別與晶型7在穩(wěn)定環(huán)境下[(18±2)℃;40%±5%RH(相對濕度)]混合制備。稱量每份樣品約135 mg于樣品槽中，于X射線粉末衍射儀中重復檢測三次，分別取其平均值。由于分析計算時圖譜峰面積比圖譜峰強度更準確，所以本實驗選取峰面積用于標準曲線的繪制[18,19]。選擇晶型1的2θ=7.09°特征峰面積用于指示晶型7轉晶量。結果顯示標準曲線顯示出良好的線性關系，線性方程為y=7.071 2x+0.067 4，R2=0.999 7(見圖6)。

2.4分析方法的驗證和誤差分析

分別制備質(zhì)量百分比30%，50%，70%晶型1檢測3次驗證準確度，分別制備質(zhì)量百分比20%，40%，60%晶型1檢測6次驗證精密性，檢測限(LOD)和定量限(LOQ)分別通過公式LOD=3.3σ/S，LOQ=10σ/S(σ為標準曲線的標準誤，S為標準曲線的斜率)計算求得，結果與譜圖一致。

制備50%晶型1，不重新填裝樣品檢測6次驗證儀器重復性。每次重新填裝樣品檢測6次驗證制樣重復性。1日內(nèi)重新填裝檢測6次檢測驗證日內(nèi)操作重復性。6日間重新填裝檢測6次驗證日間操作重復性。分析方法的驗證結果見表2，最終晶型7的定量測定標準曲線線性范圍為6%-100%。

圖6　利用PXRD檢測混合粉末中晶型1含量的標準曲線Figure 6　Calibration curve for content of gefitinib polymorphic form 1 in mixed powder by PXRD

表2分析方法驗證參數(shù)匯總

Table 2Validation of parameters

驗證項驗證參數(shù)準確度(%)97.0-102.0精密度RSD(%)1.5-3.5檢測限(%)2.0定量限(%)6.0儀器穩(wěn)定性RSD(%)1.0制樣重復性RSD(%)2.1日內(nèi)操作重復性RSD(%)3.0日間操作重復性RSD(%)6.0

2.5不同溫度下吉非替尼晶型7的轉晶程度

由于晶型7轉晶影響因素實驗發(fā)現(xiàn)在較寬的溫度范圍內(nèi)晶型7都轉晶，所以考察晶型7純品在(-20，-10，0，10，20，30，40，60，80，100 ℃)條件下分別在5，10，15，20，25，30，35，40 d的轉晶情況。-20，-10，0，10 ℃實驗樣品分別放置于冰箱中;20，30 ℃樣品分別放置于加速實驗箱;40，60，80，100 ℃樣品分別放置于烘箱中。通過定量檢測方法計算各溫度條件下不同時間段的轉晶率。

實驗結果顯示-20，-10，0，10，20 ℃條件下晶型7在40 d內(nèi)沒有檢測到轉晶，30 ℃及以上溫度越高轉晶速度越快，晶型7在不同溫度條件下轉晶率結果見表3。

表3不同時間段晶型7轉晶度

Table 3The rate of transformation of polymorph 7 at different temperatures

溫度晶型1的含量(%)5d10d15d 20d25d30d35d40d30℃1.86*2.122.37*2.402.542.802.892.9140℃1.892.17*2.472.632.782.923.043.1660℃2.25*2.883.654.685.205.275.556.3680℃11.3621.4535.6345.0450.5857.2458.7163.60100℃96.80102.86100.02102.95*100.50103.5997.80*102.08

*三次檢測數(shù)據(jù)差異>10%

2.6吉非替尼晶型7的轉晶動力學

研究晶型7在不同溫度條件下轉晶動力學，可以將表3的數(shù)據(jù)擬合文獻[22-24]報道中總結的不同固體晶型轉晶動力學方程，篩選最佳動力學方程，結果見表4。

表4固態(tài)反應機理的動力學方程的相關系數(shù)(R2)

Table 4Correlation coefficient of different kinetic model(R2)

動力學方程30℃40℃60℃80℃lnα/(1-α)=kt0.9380.9340.9080.895[-ln(1-α)]1/2=kt0.9500.9520.9360.970[-ln(1-α)]1/3=kt0.9460.9460.9280.951-ln(1-α)=kt0.9580.9660.9550.9791-α=kt0.9580.9650.9630.9381-(1-α)1/2=kt0.9580.9650.9540.9611-(1-α)1/3=kt0.9580.9650.9540.968α2=kt0.9690.9860.9690.985(1-α)ln(1-α)+α=kt0.9580.9640.9530.900[1-(1-α)1/3]2=kt0.9690.9860.9680.989

α(%)：晶型1的含量；k(%/d)：反應速率常數(shù)；t(d)：轉晶時間；R2：相關系數(shù)

根據(jù)表4可知公式[1-(1-α)1/3]2=kt的擬合效果最好，將表3數(shù)據(jù)代入公式，得到各溫度點轉晶速率方程，結果見表5。

現(xiàn)已求得30，40，60，80 ℃條件下晶型7的轉晶動力學方程，根據(jù)轉晶動力學求算晶型7在30，40，60，80 ℃條件下一年有效期的轉晶情況，結果見表6。結果顯示晶型7在1年后30 ℃和40 ℃條件下轉晶量低于10%，仍然有效，當高于60 ℃轉晶量則超過10%，產(chǎn)品失效。

表5晶型7在不同溫度下的轉化動力學方程

Table 5The transformation kinetic equation of form 7 at different temperatures

溫度動力學方程30℃[1-(1-α)1/3]2=1.67×10-6t+3.36×10-540℃[1-(1-α)1/3]2=2.05×10-6t+3.42×10-560℃[1-(1-α)1/3]2=1.13×10-5t-3.64×10-680℃[1-(1-α)1/3]2=2.37×10-3t-1.45×10-2

表6晶型在不同溫度條件下1年有效期的轉晶計算值

Table 6The calculated values of transformation of form 7 at different temperature in a year

溫度晶型1的含量(%)30d60d180d360d30℃2.724.015.387.3740℃2.914.375.908.1160℃5.399.2512.9217.9380℃55.7782.9895.4199.94

3討論

由于熱分析實驗中晶型7在升溫過程中轉晶，傅里葉紅外檢測晶型1和7的圖譜相似都不利于定量分析，而差別明顯的晶型1和7的PXRD圖譜適用于定量分析。并且依據(jù)儀器穩(wěn)定性RSD為1.0%，可以確認儀器運行穩(wěn)定，數(shù)據(jù)收集準確。制樣重復性降低是由于晶體在PXRD檢測中正常擇優(yōu)效應的影響，并且日間日內(nèi)重復性的降低除了由于擇優(yōu)效應還有晶型7隨時間轉晶的影響，但誤差分析結果顯示都在可接受范圍內(nèi)。所以選擇PXRD作為吉非替尼晶型定量測定的檢測方法。

根據(jù)DSC實驗圖譜結果顯示，吉非替尼晶型7轉晶溫度低于兩種晶型熔點，所以晶型7的轉晶過程屬于純固相轉晶。同時根據(jù)Thorat等[14]報道中晶型1和7的晶胞結構，可知晶型7轉晶為晶型1屬于重構式晶型轉變，而重構式晶型轉晶速度緩慢[25]與實驗結果符合。為了控制吉非替尼亞穩(wěn)態(tài)晶型7的質(zhì)量，保證其在有效期內(nèi)含量符合標準，其存儲和生產(chǎn)過程應避免高溫，最好控制在30 ℃以下，并且盡量避免直接光照。滿足以上條件后，相比上市晶型1具有高溶解度的吉非替尼晶型7會有更大的應用前景。

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作者簡介：王偉，男，1989-03生，碩士，E-mail:09010901qaz@163.com

收稿日期：2016-04-16

中圖分類號：R969

文獻標志碼：A

文章編號：1007-6611(2016)07-0598-06

DOI：10.13753/j.issn.1007-6611.2016.07.004

Quantification and crystal transformation kinetics of gefitinib metastable polymorph

WANG Wei1,2, LIU Hong1, QIAO Foxiao2， YU Yuhong1,2*

(1CollegeofPharmacy,ShanxiMedicalUniversity,Taiyuan030001,China；2BeijingResearchInstituteofYabaoPharmaceuticalGroup;*Correspondingauthor,E-mail:09010901qaz@163.com)

Abstract：ObjectiveTo establish a quantitative method of a metastable polymorph of gefitinib(form7) and investigate its crystal transformation kinetics. Methods The nature of gefitinib polymorphs was characterized using powder X-ray diffraction, thermal analysis and fourier transform infrared spectroscopy. Method was established to determine the gefitinib polymorphs using powder X-ray diffraction technique. At the same time, the effects of temperature, humidity and light on the transformation of form 7 were examined and the kinetic equation of transformation of form 7 was explored. ResultsThe equilibrium solubility of gefitinib form 7 and form 1 was 0.326 mg/ml and 0.249 mg/ml, respectively. Form 7 showed an excellent linear relationship in the mass fraction of 6%-100%. The temperature was the key factor for the transformation of form 7. The most suitable kinetic equation was [1-(1-α)1/3]2=kt by calculating the rate of transformation of form 7 and fitting it to solid-state reaction models.ConclusionPowder X-ray diffraction technique is feasible for the quantitative analysis of mixtures of gefitinib polymorphs. The quantitative method and crystal transformation kinetics equation can provide a theoretical and computational support for the production and storage of the metastable polymorph of gefitinib(form7) to ensure the quality of form 7.

Key words:gefitinib;powder X-ray diffraction；quantitative analysis of polymorphs;solid-state transformation;kinetic analysis