張　起張蕾穎

（1.國(guó)家知識(shí)產(chǎn)權(quán)局專利局醫(yī)藥生物發(fā)明審查部，北京　100088；2.中國(guó)科學(xué)院遺傳與發(fā)育生物學(xué)研究所，北京　100101）

中國(guó)基因治療專利分析

張起1張蕾穎2

（1.國(guó)家知識(shí)產(chǎn)權(quán)局專利局醫(yī)藥生物發(fā)明審查部，北京100088；
2.中國(guó)科學(xué)院遺傳與發(fā)育生物學(xué)研究所，北京100101）

基因治療是指基于修飾活細(xì)胞遺傳物質(zhì)而進(jìn)行的醫(yī)學(xué)干預(yù)，雖然在安全性問(wèn)題上受到質(zhì)疑，但其高效、特異的優(yōu)點(diǎn)使其在腫瘤、遺傳病、心腦血管疾病等疾病的治療中有著良好的應(yīng)用前景。作者采用在分類號(hào)和

檢索的基礎(chǔ)上人工進(jìn)一步篩選和標(biāo)引檢索結(jié)果的方式，檢索了中國(guó)專利檢索系統(tǒng)文摘數(shù)據(jù)庫(kù)（CPRSABS）中基因治療專利申請(qǐng)，并分析了其申請(qǐng)年代、申請(qǐng)人、載體類型、疾病分類等方面信息，為我國(guó)基因治療研究和專利申請(qǐng)?zhí)峁┝藚⒖肌?/p>

基因治療；載體；專利

1　背景

按照美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）1993年的定義，基因治療是指“基于修飾活細(xì)胞遺傳物質(zhì)而進(jìn)行的醫(yī)學(xué)干預(yù)。細(xì)胞可以體外修飾，隨后注入患者體內(nèi)，或者將基因治療產(chǎn)品直接注入患者體內(nèi)，使細(xì)胞內(nèi)發(fā)生遺傳學(xué)改變，這種遺傳學(xué)操縱的可能會(huì)起預(yù)防、治療、治愈、診斷或緩解人類疾病的作用”。自1990年美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院（NIH）批準(zhǔn)進(jìn)行第一例重度聯(lián)合免疫缺陷綜合癥基因治療臨床試驗(yàn)后，截止2012年已進(jìn)行的基因治療臨床實(shí)驗(yàn)超過(guò)2000例，相關(guān)論文有近20000篇。目前已經(jīng)有兩種基因治療藥物——今又生?/Gendicine?和Glybera?被中國(guó)和德國(guó)批準(zhǔn)上市，其中今又生?/Gendicine?的使用者已經(jīng)超過(guò)15000名。

基因治療技術(shù)的發(fā)展與相關(guān)專利保護(hù)密不可分，研究基因治療相關(guān)專利的情況對(duì)于基因治療技術(shù)的研究和產(chǎn)業(yè)的發(fā)展均有重要參考價(jià)值。由于多數(shù)國(guó)家和地區(qū)將疾病治療方法列入不授予專利權(quán)的主題，基因治療類專利的主要保護(hù)對(duì)象為基因治療中使用的藥物、載體、核酸元件等產(chǎn)品及其某些用途。

雖然IPC分類體系中有基因治療專門(mén)的分類號(hào)A61K48，但由于基因治療專利涉及領(lǐng)域復(fù)雜、技術(shù)交叉較多，其分類號(hào)標(biāo)引經(jīng)常出現(xiàn)不準(zhǔn)確的情況，例如，大量涉及新發(fā)現(xiàn)或修飾蛋白的專利，只要提及過(guò)相應(yīng)核酸導(dǎo)入體內(nèi)、用于基因治療等關(guān)鍵詞，就被分入A61K48的分類號(hào)，實(shí)際上此類申請(qǐng)僅是初步提及了一個(gè)可能的用途而未提供具體技術(shù)方案，可以認(rèn)為其與基因治療基本無(wú)關(guān)。此外，由于申請(qǐng)文件中僅提及而未提供具體技術(shù)方案的載體和疾病種類往往較多，在載體種類、所治療疾病方面僅以關(guān)鍵詞和A61P分類號(hào)篩選也容易導(dǎo)致不準(zhǔn)確。因此，之前基于分類號(hào)和關(guān)鍵詞檢索所做的專利分析在專利數(shù)量、專利分布、申請(qǐng)人統(tǒng)計(jì)等方面均存在較大的誤差，有必要人工對(duì)檢索結(jié)果進(jìn)行進(jìn)一步篩選和標(biāo)引，以獲得更為準(zhǔn)確的專利分析結(jié)果。

2　中國(guó)基因治療專利概況

由于人工篩選、標(biāo)引能力所限，本文基因治療專利檢索的范圍限定為在中國(guó)申請(qǐng)的基因治療專利（含PCT申請(qǐng)進(jìn)入中國(guó)國(guó)家階段的專利），檢索的數(shù)據(jù)庫(kù)為中國(guó)專利檢索系統(tǒng)文摘數(shù)據(jù)庫(kù)（CPRSABS），使用分類號(hào)A61K48、A61P以及關(guān)鍵詞基因治療、基因修復(fù)、基因增強(qiáng)、基因干擾、基因?qū)?、病毒載體等進(jìn)行檢索，檢索截止日期為2016年2月26日。檢索結(jié)果為4633件，經(jīng)人工去除與基因治療無(wú)關(guān)的申請(qǐng)以及僅簡(jiǎn)單提及基因治療而未提供具體技術(shù)方案的申請(qǐng)后，共得到基因治療相關(guān)專利申請(qǐng)2452件，對(duì)這些申請(qǐng)進(jìn)一步人工標(biāo)引載體種類、治療疾病以及腫瘤靶點(diǎn)等信息。

2.1中國(guó)基因治療專利趨勢(shì)分析

根據(jù)數(shù)據(jù)庫(kù)中國(guó)別地區(qū)代碼統(tǒng)計(jì)，2452件申請(qǐng)中國(guó)內(nèi)申請(qǐng)人申請(qǐng)1670件，國(guó)外申請(qǐng)人申請(qǐng)782件。最早的此類申請(qǐng)申請(qǐng)日在1992年，略微落后于國(guó)內(nèi)外基因治療方案最早出現(xiàn)的時(shí)間，這應(yīng)與當(dāng)時(shí)國(guó)內(nèi)的政策與社會(huì)環(huán)境相關(guān)。由于延遲公開(kāi)的原因，2016年的此類申請(qǐng)沒(méi)有檢索到，2015年的此類申請(qǐng)僅檢索到41件，2014年的申請(qǐng)量，尤其是國(guó)外人申請(qǐng)量應(yīng)該也低于實(shí)際申請(qǐng)量。

分析1992-2015年國(guó)內(nèi)外申請(qǐng)人申請(qǐng)量隨年度的變化可見(jiàn)，國(guó)外申請(qǐng)人申請(qǐng)量首先從1992年的7件穩(wěn)步上升至2003年的峰值72件，隨后逐漸回落到30件左右的水平；而在這段時(shí)間內(nèi)國(guó)內(nèi)申請(qǐng)人申請(qǐng)量則一直保持快速增長(zhǎng)，從1996年的2件增長(zhǎng)至近200件的水平，在2005年首次超過(guò)國(guó)外申請(qǐng)人申請(qǐng)量后，至2013年已經(jīng)達(dá)到國(guó)外申請(qǐng)人申請(qǐng)量的6倍。

圖1： 中國(guó)基因治療專利申請(qǐng)年代、申請(qǐng)人趨勢(shì)

分析上述趨勢(shì)的原因，國(guó)外申請(qǐng)人申請(qǐng)量的增長(zhǎng)與回落與90年代后期高科技泡沫的興起和破裂，特別是人類基因組研究熱潮的開(kāi)始和消退相關(guān)，隨著科學(xué)家和公眾關(guān)注程度的下降以及各國(guó)對(duì)基因治療的持續(xù)保持謹(jǐn)慎態(tài)度，國(guó)外申請(qǐng)人對(duì)此類申請(qǐng)更趨于理性。國(guó)內(nèi)申請(qǐng)人申請(qǐng)量的增長(zhǎng)則與我國(guó)經(jīng)濟(jì)的發(fā)展和科研投入的增加密不可分，2000年之后，我國(guó)基因組學(xué)和分子生物學(xué)研究水平快速提高，無(wú)論在設(shè)備數(shù)量和先進(jìn)程度，還是在研究者數(shù)量和素質(zhì)上，都逐漸趕上甚至超過(guò)了國(guó)際水平，這些進(jìn)步為國(guó)內(nèi)申請(qǐng)人申請(qǐng)量的增長(zhǎng)提供了良好的基礎(chǔ)。

2.2中國(guó)基因治療專利疾病類型分析

圖2： 中國(guó)基因治療專利申請(qǐng)疾病類型分類

從中國(guó)基因治療專利申請(qǐng)涉及的疾病類型上來(lái)看（涉及多種疾病的取首要列出的種類或根據(jù)醫(yī)藥領(lǐng)域常識(shí)判斷的最相關(guān)種類），占總量28%的申請(qǐng)僅涉及基因治療載體或方法本身而不涉及具體疾病種類，占總量40%的申請(qǐng)涉及腫瘤治療，其次為占總量12%和10%的涉及心腦血管疾?。ㄖ饕ㄐ乃ァ?dòng)脈粥樣硬化、血栓等）和人畜傳染?。ㄖ饕鞲?、艾滋病、非典型肺炎、結(jié)核病、口蹄疫等）的申請(qǐng)，此外還有占總量10%的涉及神經(jīng)系統(tǒng)疾病、糖尿病等其他疾病的申請(qǐng)，而涉及遺傳?。ㄖ饕ㄑ巡?、地中海貧血、舞蹈癥等）的申請(qǐng)僅占2%。對(duì)于腫瘤的基因治療，主要靶點(diǎn)包括p53基因、表皮生長(zhǎng)因子受體（EGFR）、腫瘤壞死因子（TNF）、轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子（TGF）、端粒酶逆轉(zhuǎn)錄酶（TERT）。

無(wú)論在市場(chǎng)價(jià)值還是科學(xué)研究投入上，腫瘤、心血管、抗感染藥物均是占比最高的三個(gè)領(lǐng)域，與其他種類藥物申請(qǐng)一樣，基因治療的大多數(shù)申請(qǐng)均集中在這些領(lǐng)域，所占比例遠(yuǎn)超過(guò)基因治療最初所針對(duì)的疾病——遺傳病，我國(guó)唯一已經(jīng)批準(zhǔn)上市的基因治療藥物——今又生?/Gendicine?也是用于治療腫瘤的藥物。值得注意的是，在基因治療的安全性受到質(zhì)疑，各國(guó)對(duì)批準(zhǔn)此類藥物態(tài)度謹(jǐn)慎的情況下，許多國(guó)外大型藥企基因治療藥物的開(kāi)發(fā)重點(diǎn)又有轉(zhuǎn)向傳統(tǒng)療法難治愈且費(fèi)用昂貴的遺傳病的趨勢(shì)，如已經(jīng)在德國(guó)上市的Glybera?治療疾病為脂蛋白酶缺乏遺傳病，其全療程價(jià)格超過(guò)100萬(wàn)歐元，被醫(yī)療領(lǐng)域行業(yè)觀察者預(yù)測(cè)2016年有望批準(zhǔn)在美國(guó)上市的首種基因治療藥物（Bluebird Bio.），也是用于治療地中海貧血。2011年后國(guó)外申請(qǐng)人申請(qǐng)了近20件治療血友病和舞蹈癥的基因治療申請(qǐng)，占同期國(guó)外申請(qǐng)人申請(qǐng)量的近20%，遠(yuǎn)高于涉及此類疾病申請(qǐng)?jiān)诳偵暾?qǐng)量中所占比例，此趨勢(shì)在國(guó)內(nèi)申請(qǐng)人申請(qǐng)中尚未體現(xiàn)出來(lái)（同期在國(guó)內(nèi)申請(qǐng)人申請(qǐng)量遠(yuǎn)超國(guó)外申請(qǐng)人申請(qǐng)量的情況下，針對(duì)此類疾病的申請(qǐng)僅有5件）。此外，神經(jīng)退行性疾病，如阿爾茨海默癥和糖尿病等患病群體大，治療時(shí)間長(zhǎng)，費(fèi)用高的疾病的基因治療開(kāi)發(fā)也值得國(guó)內(nèi)研究者關(guān)注。

2.3中國(guó)基因治療專利載體類型分析

圖3： 中國(guó)基因治療專利申請(qǐng)載體類型分析

分析中國(guó)基因治療專利載體類型可見(jiàn)，病毒載體在基因治療載體中占近80%，其中腺病毒載體又占了一半以上，腺相關(guān)病毒和逆轉(zhuǎn)錄病毒分別占總申請(qǐng)量的20% 和11%，剩下的病毒載體種類主要包括痘病毒、皰疹病毒、慢病毒。非病毒載體所占比例也較高，超過(guò)了逆轉(zhuǎn)錄病毒，與腺相關(guān)病毒接近，其主要種類有脂質(zhì)體、天然高分子、陽(yáng)離子多聚物、納米顆粒等。傳統(tǒng)的裸DNA、基因槍、電穿孔物理導(dǎo)入方法僅在3%的申請(qǐng)中出現(xiàn)。

圖4： 中國(guó)基因治療專利申請(qǐng)主要申請(qǐng)人

腺病毒是最早用于基因治療的病毒載體，相關(guān)技術(shù)成熟，研究人員應(yīng)用熱情較高，已經(jīng)上市的今又生?/Gendicine?即采用了腺病毒載體。腺相關(guān)病毒和逆轉(zhuǎn)錄病毒的特點(diǎn)在于高轉(zhuǎn)錄效率和安全性，從已有報(bào)道來(lái)看其實(shí)際臨床試驗(yàn)中的應(yīng)用數(shù)量超過(guò)腺病毒。雖然在臨床上的應(yīng)用還不多，但非病毒載體由于其在容量、安全性和制備成本上具有的優(yōu)勢(shì)，近年來(lái)受到廣泛關(guān)注，國(guó)內(nèi)許多單位對(duì)此類載體進(jìn)行了廣泛研究，如中山大學(xué)申請(qǐng)了19件脂質(zhì)體和天然高分子載體專利，復(fù)旦大學(xué)申請(qǐng)了18件納米顆粒載體專利，浙江大學(xué)申請(qǐng)了18件脂質(zhì)體和陽(yáng)離子多聚物專利。

3　中國(guó)基因治療專利申請(qǐng)人分析

中國(guó)基因治療專利排名前10的主要申請(qǐng)人申請(qǐng)量差別不大，第1與第10位的差距也沒(méi)有超過(guò)兩倍，沒(méi)有列在圖4中的申請(qǐng)人里也有10余個(gè)申請(qǐng)量超過(guò)了20件。排名前10的主要申請(qǐng)人中僅有兩個(gè)國(guó)外申請(qǐng)人，即加利福尼亞大學(xué)董事會(huì)和株式會(huì)社載體研究所，國(guó)內(nèi)申請(qǐng)人以高校為主，另有一位個(gè)人申請(qǐng)人以及一家研究所。

中國(guó)基因治療專利申請(qǐng)人分布沒(méi)有出現(xiàn)特別集中的情況，各申請(qǐng)人均有自己擅長(zhǎng)的研究領(lǐng)域，如株式會(huì)社載體研究所的病毒載體和腫瘤治療，復(fù)旦大學(xué)的非病毒載體，浙江大學(xué)、四川大學(xué)的腫瘤和傳染病治療等。國(guó)內(nèi)基因治療研究的主力為高校，這種情況一方面源于基因治療研究需要較高的生物醫(yī)藥領(lǐng)域綜合研究條件，高校在綜合技術(shù)能力和臨床實(shí)驗(yàn)條件上具有明顯的優(yōu)勢(shì)；另一方面，由于國(guó)家對(duì)此類藥物和療法的審批態(tài)度謹(jǐn)慎，基因治療研發(fā)的高風(fēng)險(xiǎn)和長(zhǎng)回報(bào)時(shí)間使得其更適合有科研經(jīng)費(fèi)支持的高校和研究所來(lái)進(jìn)行。

除了列于圖4中的主要申請(qǐng)人之外，我國(guó)其他申請(qǐng)人也在基因治療領(lǐng)域做出了許多有特色的研究成績(jī)，如中國(guó)疾病預(yù)防控制中心在病毒載體改造方面申請(qǐng)了19項(xiàng)專利，中山大學(xué)附屬第一醫(yī)院在陽(yáng)離子多聚物、納米顆粒載體方面申請(qǐng)了10項(xiàng)專利，中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤研究所在腫瘤基因治療方面申請(qǐng)了11項(xiàng)專利，中國(guó)藥科大學(xué)在陽(yáng)離子多聚物和天然高分子載體載體方面申請(qǐng)了9項(xiàng)專利，中國(guó)疾病預(yù)防控制中心寄生蟲(chóng)病研究所和病毒病預(yù)防控制所在人畜傳染病方面分別申請(qǐng)了6項(xiàng)和9項(xiàng)專利。這些從事基因治療中某些專項(xiàng)研究的申請(qǐng)人同樣值得在相關(guān)統(tǒng)計(jì)、研究以及應(yīng)用中關(guān)注。

4　總結(jié)

雖然近10余年來(lái)基因治療發(fā)展過(guò)程中遇到一些阻礙，但隨著技術(shù)手段的進(jìn)步和臨床證據(jù)的不斷積累，其仍然在向積極的方向穩(wěn)步發(fā)展。由于良好的預(yù)期療效和回報(bào)，國(guó)內(nèi)外科研機(jī)構(gòu)和藥企仍然對(duì)這種方法相當(dāng)重視，從深圳賽百諾、美國(guó)pope資產(chǎn)管理公司、發(fā)明人彭朝暉三方之間圍繞今又生?/Gendicine?專利長(zhǎng)達(dá)十年的訴訟糾紛也可以看出國(guó)內(nèi)企業(yè)、研究者對(duì)基因治療研究和商業(yè)開(kāi)發(fā)的熱情。

國(guó)內(nèi)申請(qǐng)人基因治療相關(guān)專利產(chǎn)出量較大，在中國(guó)專利申請(qǐng)數(shù)量上已經(jīng)占據(jù)絕對(duì)優(yōu)勢(shì)，根據(jù)一些研究統(tǒng)計(jì)，在德溫特世界專利索引數(shù)據(jù)庫(kù)（WPI）收錄的基因治療專利中，國(guó)內(nèi)申請(qǐng)人申請(qǐng)數(shù)量也僅略低于美國(guó)，居第二位。在基因治療的某些方面，如非病毒載體上，國(guó)內(nèi)許多申請(qǐng)人也作出了有特色的研究成果。我國(guó)醫(yī)藥企業(yè)和研究機(jī)構(gòu)一方面應(yīng)立足現(xiàn)有優(yōu)勢(shì)進(jìn)一步發(fā)展自己的特色技術(shù)，另一方面應(yīng)及時(shí)跟蹤國(guó)外大型藥企研究方向，優(yōu)選疾病研究方向，制定更適合的研發(fā)計(jì)劃，在適應(yīng)市場(chǎng)的同時(shí)為未來(lái)我國(guó)基因治療領(lǐng)域的全面發(fā)展奠定良好的基礎(chǔ)。

［1］趙曉宇.基因治療相關(guān)專利的現(xiàn)狀及趨勢(shì)分析［J］.中國(guó)新藥雜志，2004，（15）：1387-1390.

［2］朱鏡羲，馮曉亮.我國(guó)病毒載體相關(guān)基因治療專利技術(shù)發(fā)展?fàn)顩r分析［J］.中國(guó)發(fā)明與專利，2012增刊：50-53.

［3］刁勇，王廣基，許瑞安.基因治療研究進(jìn)展［J］.藥學(xué)進(jìn)展，2001，（01）：12-16.

［4］鄧洪新，田聆，魏于全.基因治療的發(fā)展現(xiàn)狀、問(wèn)題和展望［J］.生命科學(xué)，2005，（03）：196-199.

［5］沈其梅.基因治療專利制度研究［D］.復(fù)旦大學(xué)，2008.

［6］張燕舞.我國(guó)腫瘤基因治療的專利分析及相應(yīng)發(fā)展對(duì)策研究［D］.中南大學(xué)，2003.

［7］高越，張敬之.臨床基因治療及其載體的研究進(jìn)展［J］.國(guó)際遺傳學(xué)雜志，2014，（01）：29-35.

［8］唐鳳，賈鶴鵬.基因治療爭(zhēng)端難息［J］.科學(xué)新聞，2011，（01）：45-46.

［9］Samantha L.Ginn.Gene therapy clinical trials worldwide to 2012-an update［J］.J Gene Med，2013，（15）：65-77.

Analysis of Chinese Patent Application in Gene Therapy

Zhang Qi1Zhang Leiying2
（1.The Patent office SIPO，Beijing 100088；2.Institute of Genetics and Developmental Biology Chinese Academy of Science，Beijing 100101）

Gene therapy is medical intervention based on modified genetic material of living cells.Gene therapy is queried for its safety，however，its advantages in efficiency and specificity have made good prospect in the treatment of tumor，genetic disease and cardiovascular diseases.Authors searched patent applications in gene therapy in CPRSABS through further artificial screen and index based on a search by IPC class number and keywords，and analysed information on years，applicants，typies of vehicle，disease etc.，which provides reference for research and patent application in gene therapy in China.

gene therapy；vehicle；patent

張起（1982-），男，主任科員，研究方向：醫(yī)藥專利審查；張蕾穎（1984-），女，高級(jí)工程師，研究方向：生物信息學(xué)。

R450；F416.72

A

1003-5168（2016）03-0066-04

2016-2-20