陳文倩，杜雯雯，王曉星，李朋梅，王曉雪，崔　剛，張相林

(中日友好醫(yī)院藥學(xué)部，北京　100029)

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糖皮質(zhì)激素在器官移植中的臨床應(yīng)用進(jìn)展Δ

陳文倩*，杜雯雯，王曉星，李朋梅，王曉雪，崔剛，張相林#

(中日友好醫(yī)院藥學(xué)部，北京100029)

糖皮質(zhì)激素已在臨床應(yīng)用60余年，由于其抗炎-免疫作用強(qiáng)大，雖然各領(lǐng)域新藥相繼被研發(fā)，但至今其仍作為治療方案中的重要部分在臨床廣泛用于治療過敏、哮喘、自身免疫病、膿毒癥和器官移植等疾病，在對癥治療及危急重癥治療方面發(fā)揮著不可替代的作用。在器官移植術(shù)后免疫抑制治療中，糖皮質(zhì)激素是聯(lián)合用藥方案中的重要組成部分。鈣調(diào)酶抑制劑(環(huán)孢霉素A/他克莫司/西羅莫司)+霉酚酸酯(mycophenolate mofetil，MMF)+糖皮質(zhì)激素[潑尼松(hydroprednisone，PRED)/潑尼松龍(prednisolone，PREDL)]組成的三聯(lián)療法是目前權(quán)威的器官移植免疫抑制治療用藥方案，聯(lián)用的各藥作用于淋巴細(xì)胞激活的不同時期而發(fā)揮著協(xié)同作用，研究結(jié)果顯示，停用糖皮質(zhì)激素后的排斥反應(yīng)發(fā)生率明顯升高[1-2]。盡管新的免疫抑制劑陸續(xù)上市，糖皮質(zhì)激素在免疫抑制治療中仍占據(jù)重要地位。2009年美國器官獲取與移植網(wǎng)絡(luò)及移植受者科學(xué)登記處報(bào)道，66.9%的腎移植患者處方用藥中包含PRED/PREDL[3]。我國也有較大比例的腎移植患者使用PRED/PREDL進(jìn)行免疫抑制治療，2010年1月—2012年3月中日友好醫(yī)院泌尿外科行免疫抑制劑治療藥物監(jiān)測的腎移植患者中，約40%患者的免疫抑制治療方案中包含PRED/PREDL。但是，目前糖皮質(zhì)激素的研究及其應(yīng)用仍存在諸多盲區(qū)。糖皮質(zhì)激素作用環(huán)節(jié)復(fù)雜、靶點(diǎn)多，其藥理機(jī)制仍未完全闡明，因此，長期或大劑量應(yīng)用糖皮質(zhì)激素可導(dǎo)致多種不良反應(yīng)，包括皮膚變薄和紫癜，類庫欣表現(xiàn)和體質(zhì)量增加、睡眠障礙和心境改變，糖尿病，心血管疾病風(fēng)險增加，血壓升高，骨質(zhì)疏松、骨折風(fēng)險增加、骨質(zhì)壞死、肌病等。這些不良反應(yīng)一直未得到有效控制，而大多數(shù)不良反應(yīng)與給藥劑量和持續(xù)時間密切相關(guān)，但有研究結(jié)果顯示，即使給予較低劑量的糖皮質(zhì)激素，仍可能產(chǎn)生如骨質(zhì)流失等不良反應(yīng)[3]。在器官移植的免疫抑制治療方案中，需長期給予糖皮質(zhì)激素以防止發(fā)生排斥反應(yīng)，目前國內(nèi)外器官移植患者中的糖皮質(zhì)激素的給藥方案均為醫(yī)師憑經(jīng)驗(yàn)制訂，不同的醫(yī)療機(jī)構(gòu)往往存在差異，其給藥劑量、給藥頻率及撤回時間尚存爭議。現(xiàn)對糖皮質(zhì)激素在器官移植中的臨床應(yīng)用進(jìn)行綜述，明確糖皮質(zhì)激素免疫抑制作用機(jī)制，闡述其臨床應(yīng)用現(xiàn)狀，以探索其在免疫抑制治療中的合理應(yīng)用。

1　糖皮質(zhì)激素的免疫抑制作用機(jī)制

糖皮質(zhì)激素的免疫抑制機(jī)制主要是通過激活或抑制多種細(xì)胞因子、細(xì)胞因子受體、細(xì)胞凋亡因子、趨化因子、黏附因子、T細(xì)胞增殖等，產(chǎn)生抗炎-免疫反應(yīng)[4]。其中，細(xì)胞因子是維持免疫系統(tǒng)平衡的重要介質(zhì)，細(xì)胞因子網(wǎng)絡(luò)提供的局部環(huán)境決定著T淋巴細(xì)胞的分化方向。雖然目前免疫抑制劑的藥效學(xué)監(jiān)測靶點(diǎn)多集中于T淋巴細(xì)胞活化和增殖[5-6]，但是，近年來越來越多的研究結(jié)果顯示，細(xì)胞因子水平與免疫排斥的發(fā)生具有相關(guān)性，其是可能用于預(yù)警排斥反應(yīng)發(fā)生的生物標(biāo)志物。糖皮質(zhì)激素產(chǎn)生的免疫抑制作用主要以基因組機(jī)制調(diào)控抗炎基因和前炎癥基因的表達(dá)[7]。基因組機(jī)制需經(jīng)過耗時的信使核糖核酸轉(zhuǎn)錄和翻譯過程，目前機(jī)制途徑較為明確?；蚪M機(jī)制包括轉(zhuǎn)錄激活和轉(zhuǎn)錄抑制(見圖1)[8]，均需要糖皮質(zhì)激素受體(glucocorticoid receptor，GR)的參與。游離的糖皮質(zhì)激素通過被動轉(zhuǎn)運(yùn)途徑進(jìn)入細(xì)胞質(zhì)中與GR結(jié)合形成復(fù)合物，GR-激素復(fù)合物解離熱休克蛋白(HSP90)后進(jìn)入細(xì)胞核，并形成二聚體，與被稱為糖皮質(zhì)激素反應(yīng)元件(glucocorticoid response element，GRE)的特異DNA序列結(jié)合，激活目的基因的表達(dá)，產(chǎn)生轉(zhuǎn)錄激活作用。對進(jìn)入細(xì)胞核內(nèi)的激素-GR復(fù)合物可與促炎轉(zhuǎn)錄因子核因子-κB(nuclear factor kappa B，NF-κB)和AP-1相互作用，NF-κB在脫去IκB后進(jìn)入細(xì)胞核，與DNA結(jié)合調(diào)控多種免疫炎癥相關(guān)因子的表達(dá)，GR與活性NF-κB結(jié)合使其失活，從而抑制這些因子的表達(dá)，產(chǎn)生轉(zhuǎn)錄抑制作用，而GR與AP-1的作用機(jī)制目前尚不完善。目前的研究結(jié)果表明，通過上述作用途徑，糖皮質(zhì)激素可誘導(dǎo)白細(xì)胞介素(interleukin，IL)-10、轉(zhuǎn)化生長因子β等抗炎細(xì)胞因子和抑制IL-1、 IL-2、IL-6、IL-12、γ-干擾素(interferon-γ,IFN-γ)等前炎癥細(xì)胞因子的表達(dá)，進(jìn)而影響免疫平衡狀態(tài)。其中，在動物模型中很早就證實(shí)IFN-γ轉(zhuǎn)錄和表達(dá)水平的升高與免疫排斥相關(guān)[9]。最新的研究結(jié)果顯示，IFN-γ及CD4+細(xì)胞中的IL-2水平與肝移植患者發(fā)生急性排斥反應(yīng)顯著相關(guān)，其是進(jìn)行藥效學(xué)監(jiān)測的重要標(biāo)志物[10]。此外，外周血及移植器官中的IL-10水平與移植后排斥反應(yīng)的發(fā)生有關(guān)，如兒科肝移植術(shù)后4周出現(xiàn)排斥反應(yīng)的患者血液循環(huán)中IL-10的表達(dá)和轉(zhuǎn)錄都顯著低于正?；颊遊11]。因此，多種細(xì)胞因子受糖皮質(zhì)激素調(diào)節(jié)，并可作為免疫抑制作用效果相關(guān)的潛在生物標(biāo)示物，是評價糖皮質(zhì)激素免疫抑制效果的重要指標(biāo)。

圖1　糖皮質(zhì)激素的基因組機(jī)制模式圖(其中包括與GRE合的轉(zhuǎn)錄激活作用和與轉(zhuǎn)錄因子NF-κB結(jié)合產(chǎn)生的轉(zhuǎn)錄抑制作用)

2　糖皮質(zhì)激素在免疫抑制聯(lián)合治療中的應(yīng)用

免疫抑制治療可分為誘導(dǎo)治療方案和維持治療方案。誘導(dǎo)治療在移植術(shù)前或術(shù)中開始，其用藥包括生物抗體、鈣調(diào)磷酸酶抑制劑、抗代謝藥或抗增殖藥，以及糖皮質(zhì)激素；維持治療方案包括糖皮質(zhì)激素、鈣調(diào)磷酸酶抑制劑和1種抗增殖藥或抗代謝藥(如硫唑嘌呤或嗎替麥考酚酯)。全身照射在實(shí)體器官移植受者中是誘導(dǎo)免疫抑制的最早治療策略之一。隨后，從20世紀(jì)60年代至80年代早期，腎移植受者主要使用硫唑嘌呤聯(lián)合皮質(zhì)類固醇激素作為維持治療方案，這種治療方案的結(jié)局是同種異體移植腎1年存活率為50%，患者生存率為80%～90%。20世紀(jì)80年代后期，一些試驗(yàn)結(jié)果顯示環(huán)孢素A能改善同種異體移植腎存活率后，上述方案出現(xiàn)了改變。此后MMF、他克莫司和西羅莫司的相繼問世使大量免疫抑制劑組合被用于維持治療。目前，器官移植術(shù)后常規(guī)三聯(lián)免疫抑制劑(他克莫司、MMF、PRED)仍是主要的抗排斥方案，多中心、隨機(jī)、對照試驗(yàn)和Meta分析結(jié)果顯示，三聯(lián)免疫抑制方案治療的患者，其術(shù)后1年同種異體移植腎存活率>90%，且急性排斥反應(yīng)發(fā)生率<20%。

PRED用于防止器官移植排斥反應(yīng)的一般用法為：口服給藥，術(shù)前1～2 d開始給藥，1日100 mg，術(shù)后1周改為1日60 mg，以后逐漸減量。關(guān)于腎移植術(shù)后皮質(zhì)類固醇激素的最佳劑量或維持方案尚無共識，Uptodate數(shù)據(jù)庫推薦的用法為：三聯(lián)免疫抑制方案中，移植術(shù)后最初3 d給予口服PRED 1 mg/(kg·d)，隨后第1周減量至20 mg/d；此后日劑量每周減少5 mg，15 mg/d給藥1周，10 mg/d給藥1周，最后為5 mg/d給藥。在沒有急性排斥反應(yīng)發(fā)生的情況下，一般在腎移植術(shù)后1個月將皮質(zhì)類固醇激素減量至5 mg/d。國內(nèi)的用藥方案為：糖皮質(zhì)激素通常在移植術(shù)后逐漸減量至0.25 mg/kg，然后長期維持；腎移植后第1年一般不完全停用糖皮質(zhì)激素，大部分用量為5～10 mg/d，發(fā)生排斥反應(yīng)時可增加用量至10～15 mg/d，一般不超過20 mg/d[1]。發(fā)生急性排斥反應(yīng)的一線治療為糖皮質(zhì)激素沖擊治療，給予3～5 d甲潑尼龍1 g或500 mg的沖擊治療，然后改為口服PRED 1.0～0.5 mg/(kg·d)，逐漸減量至沖擊前的劑量。

為了最大程度降低毒性和減少總免疫抑制劑的用量，國內(nèi)外器官移植中心已嘗試緩慢減量并最終撤除皮質(zhì)類固醇激素。僅患者出現(xiàn)不可控制的不良反應(yīng)(包括血糖控制惡化或高膽固醇血癥、血壓控制困難、嚴(yán)重的易激惹性或躁狂障礙)且移植情況穩(wěn)定時，才可考慮停用或改為隔日使用皮質(zhì)類固醇激素。然而，沒有研究證實(shí)隔日使用糖皮質(zhì)激素能減少其相關(guān)不良反應(yīng)。與持續(xù)使用PRED 5 mg/d相比，撤除皮質(zhì)類固醇激素不能改善胰島素敏感性[12]。撤除皮質(zhì)類固醇激素可能會放大硫唑嘌呤、MMF或霉酚酸的骨髓抑制作用，需監(jiān)測白細(xì)胞計(jì)數(shù)。糖皮質(zhì)激素的撤除需逐步減量，撤除前PREDL的用量為10～15 mg/d，第1次減少至5 mg/d，2～4周后第2次減為2.5～5 mg/d，至2.5 mg/d時，繼續(xù)應(yīng)用4周，然后改為2.5 mg隔日服用，再用4周后可以撤除。撤除糖皮質(zhì)激素后，應(yīng)調(diào)整其他免疫抑制劑的用量。

3　糖皮質(zhì)激素的撤除

由于糖皮質(zhì)激素的不良反應(yīng)明顯，影響長期用藥患者的生活質(zhì)量，多項(xiàng)研究對避免使用或及時撤除糖皮質(zhì)激素后的有效性和安全性進(jìn)行了評價。研究數(shù)據(jù)表明，成人腎移植患者術(shù)后早期(前幾周內(nèi))停用糖皮質(zhì)激素可增加急性排斥風(fēng)險，并且可能降低同種異體移植物長期存活時間[13]。權(quán)威指南并不推薦在腎移植患者中使用這種撤藥方案[20]，糖皮質(zhì)激素是否可在移植后早期(前幾周內(nèi))安全地撤除或徹底避免使用尚存爭議[13-14]。多項(xiàng)隨機(jī)對照試驗(yàn)結(jié)果表明，不使用糖皮質(zhì)激素的免疫抑制治療使急性排斥風(fēng)險增加，但在5年期隨訪中，患者生存率與使用糖皮質(zhì)激素患者相近[15-19]。一項(xiàng)循證研究結(jié)果顯示，急性排斥的發(fā)生率方面，撤除糖皮質(zhì)激素的患者較維持性糖皮質(zhì)激素治療的患者高(RR=1.56，95%CI=1.31～1.87，P<0.01)，而2組患者激素抵抗性排斥反應(yīng)發(fā)生率、生存率、移植物存活率等方面的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[20]。但一項(xiàng)納入387例腎臟移植患者的隨機(jī)對照試驗(yàn)結(jié)果顯示，在接受抗體誘導(dǎo)及他克莫司、霉酚酸酯治療的基礎(chǔ)上，撤除糖皮質(zhì)激素比持續(xù)使用糖皮質(zhì)激素的慢性移植腎腎病的患病率更高(10% vs. 4%)[21]。提示撤回糖皮質(zhì)激素對抑制效果的不良影響可能需要長期隨訪才能明確。目前，權(quán)威指南在腎移植患者中不使用糖皮質(zhì)激素或早期撤回方面尚存在爭議。例如，改善全球腎臟病預(yù)后組織2009年的指南中建議，對于免疫排斥風(fēng)險低并同時接受誘導(dǎo)治療的患者，可在移植后第1周停止使用糖皮質(zhì)激素[14]。與之相反，澳大利亞腎病指南委員會指南中則提倡持續(xù)使用低劑量PREDL[22]。2008年美國僅67%的腎臟移植受者出院時醫(yī)師開具了PRED。而2009年澳大利亞/新西蘭98%腎移植受者使用PRED作為初始治療方案，在移植術(shù)后24個月仍有90%患者維持使用此用藥方案。心移植患者中是否撤除糖皮質(zhì)激素的研究情況與腎移植類似，糖皮質(zhì)激素的撤回在短期、中期對患者移植生存率無明顯影響，但長期影響尚不明確。一項(xiàng)納入32例低風(fēng)險心臟移植受者的隨機(jī)對照試驗(yàn)結(jié)果顯示，移植術(shù)后6個月未使用糖皮質(zhì)激素患者的排斥率與使用糖皮質(zhì)激素患者相似，但前者肌肉力量有所改善、骨質(zhì)流失減少，但尚無長期隨訪數(shù)據(jù)[23]。國際心肺移植學(xué)會在對心臟移植患者的護(hù)理指南中指出，糖皮質(zhì)激素的撤回僅應(yīng)用在近期沒有發(fā)生排斥反應(yīng)的情況下(如移植術(shù)后6個月)。肺移植患者急性排斥反應(yīng)的發(fā)生率高于其他器官移植患者，因此，肺移植患者普遍采用包含糖皮質(zhì)激素在內(nèi)的三聯(lián)藥物治療，少見糖皮質(zhì)激素撤回的情況。肝移植免疫原性不如其他固體器官移植，并且糖皮質(zhì)激素被認(rèn)為可增加丙型肝炎病毒復(fù)制，因此，避免使用或撤回糖皮質(zhì)激素在肝移植患者中更為常見[3]。總之，關(guān)于器官移植術(shù)后尤其是腎移植、心臟移植術(shù)后早期撤除糖皮質(zhì)激素是否會導(dǎo)致慢性移植物損害、是否影響長期效果、其利弊關(guān)系究竟如何，應(yīng)至少進(jìn)行5年的大樣本量的研究后方能確定。

4　糖皮質(zhì)激素的個體化給藥

腎移植術(shù)后糖皮質(zhì)激素的個體化給藥一直是懸而未決的難題。研究結(jié)果顯示，PREDL的藥動學(xué)存在較大個體差異，且長期用藥存在諸多不良反應(yīng)。解決糖皮質(zhì)激素的個體化給藥需從藥效學(xué)指標(biāo)入手。其他免疫抑制劑如環(huán)孢素A、他克莫司、霉酚酸等，臨床均會進(jìn)行常規(guī)血藥濃度監(jiān)測，對暴露量進(jìn)行監(jiān)控；而傳統(tǒng)觀點(diǎn)認(rèn)為糖皮質(zhì)激素的治療窗較寬，并且血藥濃度與效應(yīng)的相關(guān)性尚存爭議，無需對其進(jìn)行血藥濃度監(jiān)測[3]。但是，對藥效學(xué)指標(biāo)的監(jiān)測已逐漸得到重視，有研究結(jié)果表明，即使將免疫抑制劑的血藥濃度控制在有效濃度范圍內(nèi)，仍有一定的移植患者發(fā)生排斥反應(yīng)，而在對細(xì)胞因子進(jìn)行監(jiān)控后，急性排斥反應(yīng)發(fā)生率顯著降低[11]。監(jiān)測移植患者的細(xì)胞因子是避免排斥反應(yīng)發(fā)生的有效手段，但由于缺乏藥物暴露與細(xì)胞因子水平的定量關(guān)系而并未用于個體化給藥。因此，對糖皮質(zhì)激素進(jìn)行藥動學(xué)/藥效學(xué)模型分析、結(jié)合藥效學(xué)監(jiān)測，是實(shí)現(xiàn)糖皮質(zhì)激素個體化給藥的有效途徑。在建立藥物暴露與免疫抑制生物標(biāo)示物之間的定量關(guān)系的基礎(chǔ)上，通過監(jiān)測藥效指標(biāo)，結(jié)合貝葉斯(Bayesian)反饋法能預(yù)測不同給藥方案中PRED/PREDL的藥效學(xué)變化，從而調(diào)整個體化給藥方案。

5　展望

多年來，器官移植術(shù)后糖皮質(zhì)激素的臨床應(yīng)用仍面臨著用藥方案標(biāo)準(zhǔn)不統(tǒng)一、缺乏個體化給藥調(diào)整等問題。尤其是對糖皮質(zhì)激素藥動學(xué)、藥效學(xué)及藥物基因組學(xué)的研究有待深入，其系統(tǒng)的定量關(guān)系尚不完善，因此，其個體化給藥問題多年來懸而未決。而與新藥研發(fā)相比，優(yōu)化“老藥”的臨床應(yīng)用則事半功倍。當(dāng)前新藥研發(fā)成本增幅明顯，而糖皮質(zhì)激素等“老藥”的研究基礎(chǔ)扎實(shí)，優(yōu)化其給藥方案從而最大發(fā)揮其效果，無疑是投入小而臨床應(yīng)用價值巨大的研究模式。

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2016-06-14)

國家自然科學(xué)基金青年項(xiàng)目(No.81302843)

主任藥師，副教授，碩士生導(dǎo)師。研究方向：個體化給藥與臨床藥理學(xué)。E-mail：zryhyyzxl@126.com

R977.1+1

A

1672-2124(2016)07-0871-03

10.14009/j.issn.1672-2124.2016.07.003

*主管藥師。研究方向：治療藥物監(jiān)測、臨床藥動學(xué)和藥效學(xué)。E-mail：chenwq08@126.com