陳亮+陳志江+林錦信+鄺建+裴劍浩+陳紅梅

【摘要】 目的 探討維格列汀對(duì)難治性2型糖尿病患者的治療效果。方法 25例使用多種降糖藥物聯(lián)合治療血糖仍控制不佳的難治性2型糖尿病患者， 完成基線評(píng)估后， 在原有降糖方案基礎(chǔ)上加用維格列汀50 mg b.i.d.共治療4周， 治療前后均進(jìn)行空腹血糖（FPG）、餐后2 h血糖（2 h PG）和糖化血紅蛋白（HbA1c）的檢測(cè)。結(jié)果 治療前患者平均FPG（13.5±2.7）mmol/L， 平均2 h PG為（16.9±1.9）mmol/L， 平均HbA1c為（11.5±1.6）%。加用維格列汀治療4周后， 患者FPG及2 h PG均較前顯著下降（P<0.05）， HbA1c亦有下降的趨勢(shì)， 但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。結(jié)論 維格列汀對(duì)難治性2型糖尿病患者具有良好的降糖效果， 并且具有良好的安全性。

【關(guān)鍵詞】 2型糖尿??；難治性；血糖；維格列汀

DOI：10.14163/j.cnki.11-5547/r.2016.21.143

最新流行病學(xué)調(diào)查顯示， 我國現(xiàn)有糖尿病患者逾1.139億， 其中超過60%糖尿病患者的血糖控制未能達(dá)到指南推薦的降糖目標(biāo)[1]。隨著病程的進(jìn)展， 2型糖尿病患者胰島功能失調(diào)逐漸加重， 胰島β細(xì)胞功能衰竭及餐后胰高血糖素不適當(dāng)升高同時(shí)存在[2， 3]， 往往聯(lián)用多種降糖藥物也難以獲得滿意的療效。如何有效降低這些患者的血糖水平， 減少遠(yuǎn)期并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)， 是糖尿病管理的一大挑戰(zhàn)。

近年來， 維格列汀等T細(xì)胞表面抗原CD26（DPP-4）抑制劑被廣泛用于2型糖尿病的降糖治療。DPP-4抑制劑通過抑制腸促胰素的降解來提高其血濃度， 從而葡萄糖依賴性地刺激β細(xì)胞分泌胰島素， 并抑制餐后胰高血糖素的水平[4]。該類藥物已被我國最新的2型糖尿病防治指南推薦， 可用于單藥或多藥聯(lián)合治療血糖控制仍不佳的2型糖尿病患者[5]。本研究在多種降糖藥物聯(lián)合仍無法降糖達(dá)標(biāo)的2型糖尿病患者中， 探討加用維格列汀治療的有效性及安全性， 以進(jìn)一步指導(dǎo)臨床實(shí)踐。

1 資料與方法

1. 1 一般資料 選取本院2015年1～12月在廣東省人民醫(yī)院內(nèi)分泌門診就診的2型糖尿病患者25例， 已確診為2型糖尿病， 均有規(guī)律性復(fù)診， 均符合難治性糖尿病范疇。在接受維格列汀治療前， 所有患者均對(duì)研究流程充分知情， 并告知患者可能存在的超說明書使用的注意事項(xiàng)， 并簽署知情同意書。所有患者均于清晨空腹10 h后采血檢測(cè)FPG及HbA1c， 并在進(jìn)食早餐后采靜脈血檢測(cè)2 h PG。完成基線檢查后， 給予維格列汀50 mg b.i.d.， 共4周。初次復(fù)診時(shí)間為1～4周， 完成4周治療后， 重復(fù)進(jìn)行上述FPG、2 hPG及HbA1c檢測(cè)。記錄整個(gè)研究中的不良事件。

1. 2 難治性糖尿病標(biāo)準(zhǔn)[6] 已采用多種降糖藥物血糖仍控制不佳：已聯(lián)用3種口服降糖藥或2種口服藥+1種及以上胰島素或聯(lián)用2種及以上口服降糖藥， 但調(diào)整頻率在3次/4周或以上。所用口服藥物劑量均為中、大劑量， 胰島素>40 U/d。

4周內(nèi)檢測(cè)持續(xù)血糖升高， FPG>10 mmol/L， 餐后血糖>14 mmol/L，

8周內(nèi)連續(xù)2次HbA1c>9%。

1. 3 難治性糖尿病排除標(biāo)準(zhǔn) 已診斷1型糖尿病， 糖尿病酮癥酸中毒等急性并發(fā)癥， 嚴(yán)重感染， 妊娠， 大手術(shù)圍手術(shù)期， 心腦卒中， 嚴(yán)重肝腎功能損害， 社交環(huán)境重大應(yīng)激事件， 藥物長(zhǎng)期漏服、變質(zhì)以及胰島素注射技術(shù)錯(cuò)誤等藥物因素。

1. 4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS19.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)量資料以均數(shù) ± 標(biāo)準(zhǔn)差（ x-±s）表示， 采用t檢驗(yàn)。P<0.05表示差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2. 1 25例患者中男20例， 女15例。平均年齡（51±12）歲， 糖尿病病程（4.8±2.9）年。治療前患者平均FPG為（13.5±2.7）mmol/L， 平均2 h PG為（16.9±1.9）mmol/L， 平均HbA1c為（11.5±1.6）%。加用維格列汀治療4周后， 患者FPG及2 h PG均較前顯著下降（P<0.05）， HbA1c亦有下降的趨勢(shì)， 但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。見表1。

2. 2 在整個(gè)治療過程中， 患者對(duì)維格列汀的耐受性良好。4周治療期間， 無低血糖、胃腸道反應(yīng)、過敏、心血管事件等不良事件的報(bào)告。

3 討論

多種藥物聯(lián)合治療都無法控制的“難治性”2型糖尿病是2型糖尿病處理的難點(diǎn)。血糖的頑固性升高有兩方面的原因：①患者自身可能存在一些影響降糖效果的因素， 如服藥依從性不足或胰島素注射技術(shù)欠缺、生活方式干預(yù)貫徹不佳、伴隨疾病或服用影響血糖的藥物等等[7]；②則可能由于糖尿病本身的進(jìn)展， 胰島β功能逐年衰竭、胰高糖素分泌不當(dāng)升高， 胰島素抵抗和肝糖輸出增多， 導(dǎo)致患者對(duì)傳統(tǒng)口服降糖藥物的反應(yīng)性降低。

以維格列汀為代表的DPP-4抑制劑是眾多口服降糖藥中唯一具有調(diào)控胰島α細(xì)胞分泌胰高糖素作用的新型降糖藥物。DPP-4抑制劑通過升高腸促胰素， 尤其是GLP-1的濃度， 具有促進(jìn)β細(xì)胞分泌胰島素及抑制α細(xì)胞不適當(dāng)分泌胰高糖素的雙重調(diào)節(jié)作用， 在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中維格列汀還顯示出增加胰島β細(xì)胞增殖、抑制其凋亡的作用[4， 8]。DPP-4抑制劑具有血糖依賴性的降血糖的特點(diǎn)， 研究發(fā)現(xiàn)， 在血糖<3.9 mmol/L時(shí)， DPP-4抑制劑會(huì)刺激胰島α細(xì)胞分泌胰高糖素， 因此具有抵抗低血糖風(fēng)險(xiǎn)的作用。而使用容易產(chǎn)生低血糖的藥物也是難治性糖尿病的重要原因之一， 由于DPP-4抑制劑減少低血糖風(fēng)險(xiǎn)的作用， 難治性糖尿病的治療難點(diǎn)可謂迎刃而解。另外， DPP-4抑制劑不增加2型糖尿病患者體重， 這對(duì)于難治性糖尿病的治療也具有重要意義。因?yàn)槭褂萌菀自黾芋w重的降糖藥， 如胰島素和磺脲類， 使患者的胰島素抵抗增強(qiáng)， 也是難治性糖尿病的原因之一。而患者的個(gè)體化差異導(dǎo)致一些降糖藥物如二甲雙胍引起體重驟降， 導(dǎo)致血糖不穩(wěn)， 也是難治性糖尿病的原因之一。由此可見， 維格列汀多重作用靶點(diǎn)的特征使其在難治性高血糖患者的治療中具有獨(dú)到的療效。潘長(zhǎng)玉等在一項(xiàng)隨機(jī)雙盲安慰劑對(duì)照研究中證實(shí)， 加用維格列汀50 mg b.i.d.可使二甲雙胍治療失效患者的HbA1c下降約0.5%， FPG和2HPG降低分別0.7、1.5 mmol/L。說明維格列汀的降糖效果呈現(xiàn)出葡萄糖依賴性的特征， 在顯著高血糖患者中， 可望獲得良好的效果[10]。

DPP-4抑制劑的另一大優(yōu)勢(shì)在于其良好的安全性。大型的薈萃分析顯示， 維格列汀長(zhǎng)期治療的耐受性良好， 低血糖、胃腸道反應(yīng)、感染、肝臟及胰腺不良事件發(fā)生率等指標(biāo)與對(duì)照藥或安慰劑相類似[10， 11]。在本研究中， 也未觀察到與治療相關(guān)的胃腸道、低血糖及其他不良事件。維格列汀良好的安全性和可耐受性， 在用藥繁多、特別需要關(guān)注用藥安全性的難治性高血糖病例中， 顯得極具價(jià)值。

門診治療患者中多藥聯(lián)合血糖仍控制不佳的案例日漸增多， 40多年前歐美已有人提出這一觀念[6]。如何在當(dāng)今的醫(yī)療環(huán)境中最有效地利用門診的有限資源， 把降糖藥物治療做到最優(yōu)化， 仍然是有重要意義值得去不斷探索完善的問題。本文通過真實(shí)世界研究， 顯示出維格列汀對(duì)門診難治性糖尿病患有相當(dāng)出色的治療效果。

綜上所述， 在多種降糖藥物治療仍然無法達(dá)標(biāo)的患者中， 維格列汀具有優(yōu)秀的有效性和安全性， 可以作為此類患者治療升級(jí)的首選用藥之一。

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[收稿日期：2016-04-15]