王剛

(新汶礦業(yè)集團有限責任公司華豐煤礦醫(yī)院，山東泰安271413)

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不同給藥方案治療急性冠脈綜合征患者氯吡格雷反應低下情況觀察

王剛

(新汶礦業(yè)集團有限責任公司華豐煤礦醫(yī)院，山東泰安271413)

目的觀察不同給藥方案治療的急性冠脈綜合征患者氯吡格雷反應低下情況。方法112例急性冠脈綜合征患者隨機分為觀察組和對照組各56例，兩組均常規(guī)口服阿司匹林100 mg/d，觀察組300 mg頓服后當天繼續(xù)口服75 mg/d，對照組氯吡格雷75 mg/d口服，連續(xù)5 d。觀察組在服藥第2天、對照組在連續(xù)用藥5天后抽取次肘靜脈血，繪制血栓彈力圖(TEG)，比較兩組凝血因子水平(R值)、纖維蛋白原時間(K值)、凝固角(α角)、最大血塊強度(MA)、凝血綜合指數(shù)(CI)等TEG指標，觀察兩組氯吡格雷反應低下(二磷酸腺苷誘導的血小板聚集率≥70%)情況，觀察氯吡格雷反應正常和不正常者不良心血管事件發(fā)生情況。結果觀察組R值、K值高于對照組，α角、MA值、CI值均低于對照組，P均<0.05。觀察組和對照組氯吡格雷反應低下發(fā)生率分別為10.7%(6/56)、51.8%(29/56)，觀察組氯吡格雷反應低下發(fā)生率明顯低于對照組(P<0.05)。112例氯吡格雷反應正常者77例，不良心血管事件發(fā)生率3.9%；氯吡格雷反應低下者35例，不良心血管事件發(fā)生率為22.9%，兩組不良心血管事件發(fā)生率比較差異有統(tǒng)計學意義(P<0.01)。結論與100 mg/d阿司匹林聯(lián)合氯吡格雷75 mg/d 口服者比較，100 mg/d阿司匹林聯(lián)合375 mg氯吡格雷頓服治療的急性冠脈綜合征患者氯吡格雷反應低下發(fā)生情況少、且不良心血管事件較少。

急性冠脈綜合征；阿司匹林；氯吡格雷；氯吡格雷抵抗；氯吡格雷反應低下

急性冠脈綜合征是由于不穩(wěn)定冠脈粥樣斑塊破裂，形成血栓，導致血管的完全或不完全阻塞。血小板的聚集和活化在其的發(fā)生發(fā)展中起重要作用，阿司匹林及氯吡格雷雙聯(lián)抗血小板治療已經(jīng)成為急性冠脈綜合征的重要手段。氯吡格雷是一種抗血小板聚集藥物，在臨床急性冠脈綜合征主要應用標準劑量75 mg/d連續(xù)5 d，但有部位的患者對氯吡格雷無反應或未達到預期抗血小板效果。因此有學者[1]提出“氯吡格雷反應低下”的概念，二磷酸腺苷(ADP)誘導的血小板聚集率≥70%即可判為出現(xiàn)氯吡格雷反應低下。目前臨床對于氯吡格雷的用量仍未達成共識[2]。本研究觀察了100 mg/d阿司匹林聯(lián)合氯吡格雷75 mg/d 口服與100 mg/d阿司匹林聯(lián)合375 mg氯吡格雷頓服治療急性冠脈綜合征患者氯吡格雷反應低下的發(fā)生情況，旨在為氯匹格雷的臨床應用劑量的選擇提供依據(jù)。

1　資料與方法

1.1臨床資料選擇2011年5月～2014年10月間在我院進行治療的急性冠脈綜合征患者112例，其中男62例，女50例，年齡46～73(56.5±7.3)歲；其中不穩(wěn)定心絞痛52例，非ST段抬高型心肌梗死41例，ST段抬高型心肌梗死19例。均符合急性冠脈綜合征的診斷標準[3]，排除嚴重心力衰竭、肝腎功能障礙、凝血功能障礙者。112例患者隨機分為觀察組和對照組各56例，兩組年齡、性別比例、病情等指標比較差異無統(tǒng)計學意義。

1.2治療方法兩組均采用營養(yǎng)心肌、降糖、降脂、降壓、硝酸酯類等治療，常規(guī)口服阿司匹林100 mg/d。觀察組300 mg頓服后當天繼續(xù)口服75 mg/d，對照組氯吡格雷75 mg/d口服，連續(xù)5 d。

1.3血栓彈力圖TEG繪制方法觀察組在服藥第2天、對照組在連續(xù)用藥5天后空腹抽取肘靜脈血3 mL，采用TEG5000型凝血監(jiān)測系統(tǒng)(Haemoscope公司)，枸櫞酸化高嶺土激活全血測試，置于高嶺土管內1 mL 枸櫞酸化凝血，靜置5 min，取上樣340 μL，加氯化鈣20 μL，激活劑為高嶺土促進劑，復鈣劑為CaCl2；ADP通道檢測：肝素抗凝血360 μL+10 μL激活劑ADP，合成測試圖得出氯吡格雷相關血小板抑制率。

1.4觀察方法觀察兩組TEG 凝血因子水平(R值)、纖維蛋白原時間(K值)、凝固角(α角)、最大血塊強度(MA)、凝血綜合指數(shù)(CI)等指標，觀察兩組氯吡格雷反應低下(2 μmoL/L ADP誘導的血小板聚集率≥70%[3])情況。隨訪1年，觀察氯吡格雷反應正常和不正常者不良心血管事件(死亡、心肌梗死、靶病變血管出現(xiàn)血運重建)發(fā)生情況，計算不良心血管事件發(fā)生率。

2　結果

觀察組和對照組氯吡格雷反應低下發(fā)生率分別為10.7%(6/56)、51.8%(29/56),觀察組氯吡格雷反應低下發(fā)生率明顯低于對照組(P<0.05)。氯吡格雷反應正?；颊?7例，不良心血管事件發(fā)生率3.9%；氯吡格雷反應低下患者35例，不良心血管事件發(fā)生率為22.9%，兩組不良心血管事件發(fā)生率比較有明顯差異(P<0.01)。 兩組R值、K值、α角、MA值、CI值比較見表1。觀察組R值、K值高于對照組，α角、MA值、CI值均低于對照組(P均<0.05)。

表1　兩組R、K、MA、CI值及α角

3　討論

急性冠脈綜合征是以冠狀動脈粥樣硬化斑塊破裂或侵襲，繼發(fā)完全或不完全閉塞性血栓形成為病理基礎的一組臨床綜合征，其發(fā)生發(fā)展是由于在冠脈斑塊內皮損傷時，血小板發(fā)生激活黏附，在ADP、膠原組織、腎上腺素和凝血酶等作用下，血小板發(fā)生聚集，同時在ADP、腎上腺素、血栓素等作用下，血小板聚集越來越多，形成白色血栓[4]。不穩(wěn)定粥樣斑塊破裂，從而引發(fā)完全或不完全血栓形成，冠狀動脈血栓事件發(fā)生的減少與血小板受抑制程度和持續(xù)時間有密切的關系[5]。急性冠脈綜合征患者明顯存在血小板過度激活的現(xiàn)象[6,7]。

氯吡格雷是不可逆ADP受體拮抗劑，可通過選擇性的抑制ADP與其血小板膜受體的結合，不可逆的抑制血小板聚集。研究證實[8]，氯吡格雷和阿司匹林聯(lián)用較單獨使用阿司匹林，可減少急性冠狀動脈綜合征和PCI患者早期和長期嚴重心血管事件的發(fā)生。目前氯吡格雷反應低下的確切機制尚不明確，個體差異、血小板受體的基因多態(tài)性、患者的基礎疾病狀態(tài)、胰島素反應低下狀態(tài)、與他汀類藥物的相互作用都可能導致患者出現(xiàn)氯吡格雷抵抗現(xiàn)象。本研究認為給藥劑量不足可能是其中的一個重要原因,氯吡格雷抗血小板效果是劑量依賴性的，增加氯吡格雷的負荷劑量和維持劑量可能會獲得更快、更強的抗血小板作用，減少氯吡格雷抵抗的發(fā)生率。研究顯示[9]，氯吡格雷首次服藥劑量為300 mg時抗血栓形成作用較強，且可在90 min內發(fā)揮療效，藥效的穩(wěn)定性在用藥后 6 h內可以完成，可以快速抵抗血小板聚集，其有效率可以達到70%左右。但是，對于氯吡格雷實用后凝血變化的監(jiān)測是保證藥效的關鍵。常規(guī)凝血功能檢測不能反映整個凝血過程，是凝血過程中的一個階段。有學者研究顯示[10]，在冠心病患者中進行常規(guī)凝血功能的的檢測，結果顯示其各項指標的改變均不明顯，患者的早期凝血狀態(tài)的改變不能被很好的反映出來。

TEG可測定凝血到纖溶的全過程，血液凝固以高嶺土作為激活劑進行，其凝血狀態(tài)從血凝塊強度大小及形成的快慢而反映出來。啟動凝血后，儀器自動監(jiān)測從纖維蛋白的起始形成、纖維蛋白織網(wǎng)并與血小板結合到血塊溶解的全過程，共可以產生近20個參數(shù)，最常用的包括R值、α角、MA值等[11]，R值主要反映凝血因子活性，K相當于凝血酶生成時間，α角代表凝血酶形成的速度，MA值與血小板的質、量和纖維蛋白原的量均有密切關系。當血液凝固性增高時，MA值和α角增大，R、K值減小，反之血液凝固性降低[12]。TEG通過將各階段的凝血情況進行測量，可以進一步分析出凝血系統(tǒng)是否平衡[13]，較以往血小板聚集率檢測，TEG能夠將血栓形成和血栓溶解的信息更好地反映出來[14]。劉玲等[15]在顱內外動脈支架置入術后，指導患者術后抗血小板藥物的個體化調整，采用TEG評估患者服用阿司匹林和氯吡格雷后血小板抑制情況。本研究顯示，觀察組R、K值明顯高于對照組；觀察組α角、MA值、CI值均低于對照組，說明觀察組抗凝血效果更理想。觀察組氯吡格雷反應低下有6例，發(fā)生率為10.7%；對照組氯吡格雷反應低下有29例，發(fā)生率為51.8%。觀察組發(fā)生率明顯低于對照組(P<0.01)，因此，采用負荷劑量的氯吡格雷可以減少抗血小板反應低下的發(fā)生率[16]。

綜上所述，與100 mg/d阿司匹林聯(lián)合氯吡格雷75 mg/d 口服者比較，100 mg/d阿司匹林聯(lián)合375 mg氯吡格雷頓服治療的急性冠脈綜合征患者氯吡格雷反應低下發(fā)生情況少、且不良心血管事件較少。

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