韓金娥， 惠人杰，馮柏年

(江南大學(xué)藥學(xué)院，江蘇　無錫　214122)

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科學(xué)實(shí)驗(yàn)

鄰氯苯甘氨酸甲酯的綠色合成工藝研究*

韓金娥， 惠人杰，馮柏年

(江南大學(xué)藥學(xué)院，江蘇無錫214122)

以鄰氯苯甘氨酸為原料，在乙酰氯與甲醇制成的氯化氫甲醇溶液中，進(jìn)行原位氯化氫催化酯化，綠色合成了標(biāo)題化合物。通過正交實(shí)驗(yàn)研究各因素(物料比、反應(yīng)溫度、反應(yīng)時(shí)間)對產(chǎn)率的影響，找到了最佳合成工藝條件。該反應(yīng)最佳工藝條件是：物料比為1:3，反應(yīng)溫度為45 ℃，反應(yīng)時(shí)間為10 h，收率高達(dá)95.6%。與文獻(xiàn)相比，該反應(yīng)條件溫和，環(huán)境友好，收率較高。目標(biāo)產(chǎn)物通過MS和1H NMR進(jìn)行了結(jié)構(gòu)表征。

鄰氯苯甘氨酸；原位氯化氫催化；綠色合成；鄰氯苯甘氨酸甲酯

鄰氯苯甘氨酸甲酯(2-Chlorophenylglycine methyl ester)，化學(xué)名為2-氨基-(2-氯苯基)乙酸甲酯，具有R型和S型兩種對映體構(gòu)型，是制備高效抗血小板聚集藥物氯吡格雷(Clopidogrel)的一種重要中間體[1]。

鄰氯苯甘氨酸甲酯的合成路線已有文獻(xiàn)報(bào)道[2-6]，以鄰氯苯甘氨酸和甲醇為原料，主要分為SOCl2法[2-4]和H2SO4催化法[5-6]。然而，采用H2SO4催化法時(shí)，產(chǎn)生的三廢量多，對設(shè)備腐蝕嚴(yán)重，并且收率較低；采用SOCl2法時(shí)，雖然收率較高，但會產(chǎn)生大量二氧化硫和氯化氫氣體，嚴(yán)重腐蝕設(shè)備和污染環(huán)境，且SOCl2有強(qiáng)烈刺激氣味，毒性較大。近幾年，隨著氯吡格雷成為全球暢銷藥物之一，鄰氯苯甘氨酸甲酯的需求量也日益增加，故探索其綠色合成工藝意義重大。

參考氨基酸酯化的常用方法，當(dāng)采用無水HCl催化法時(shí),經(jīng)典的方法是向反應(yīng)體系中通入過量的HCl氣體，考慮到此方法存在工藝復(fù)雜，操作繁瑣，腐蝕設(shè)備等缺點(diǎn)[7]，本文采用Yeom. C E等[8-9]的方法制備氯化氫：由乙酰氯與甲醇原位生成氯化氫和乙酸甲酯，綠色合成氯化氫的甲醇溶液。本文成功地將該方法運(yùn)用到鄰氯苯甘氨酸甲酯的合成中，提供了一條溫和、高效的綠色合成工藝路線，并且未曾有其他文獻(xiàn)報(bào)導(dǎo)，合成路線如圖1所示。本研究還設(shè)計(jì)了三因素三水平正交實(shí)驗(yàn)，考察鄰氯苯甘氨酸與乙酰氯的摩爾比，加入鄰氯苯甘氨酸后的反應(yīng)溫度，反應(yīng)時(shí)間等因素對產(chǎn)品產(chǎn)率的影響，并根據(jù)極差原理通過補(bǔ)充實(shí)驗(yàn)確定了最佳反應(yīng)條件。

圖1　鄰氯苯甘氨酸甲酯的合成路線

1　實(shí)　驗(yàn)

1.1主要儀器與試劑

儀器：Micromass Platform LCZ型質(zhì)譜儀，美國Waters公司；AVⅢ 400M核磁共振儀，德國 Bruker公司；Waters 1525高效液相色譜儀，美國Waters公司；旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀，上海亞榮生化儀器廠；智能數(shù)顯磁力攪拌電熱套，上海越眾儀器設(shè)備有限公司。

試劑：鄰氯苯甘氨酸(工業(yè)級，>99%)，乙酰氯(化學(xué)純)，甲醇(分析純)，二氯甲烷(分析純)，無水硫酸鎂(分析純)，國藥集團(tuán)化學(xué)試劑有限公司。

1.2實(shí)驗(yàn)方法及產(chǎn)物表征

向裝有攪拌子、溫度計(jì)和恒壓滴液漏斗的三口燒瓶中加入50 mL甲醇，控制溫度在0～5 ℃之間，緩慢滴加7.8 g(0.1 mol)乙酰氯，滴畢后保溫反應(yīng)1.5 h，加入9.25 g(0.05 mol)鄰氯苯甘氨酸，加熱至45 ℃，反應(yīng)15 h，減壓旋蒸除去大部分溶劑，析晶，抽濾得到產(chǎn)品的鹽酸鹽固體。將該固體溶于水中，加入二氯甲烷，用氨水調(diào)節(jié)pH到7.5，用二氯甲烷萃取水層，合并有機(jī)層，用飽和食鹽水洗至中性，無水硫酸鎂干燥，抽濾，減壓旋蒸除去溶劑，得到無色透明油狀物9.21 g，收率高達(dá)92.6%，HPLC純度99.1%，MS(m/z)：200.08[M+H]+，1H-NMR (400 MHz，CDCl3)：δ 7.31，7.29，7.18，7.16(m，4H，Ar-H)，4.94 (s，1H，Ar-CH)，3.62(s，3H，-OCH3)，1.89(s，2H，-NH2)。

2　結(jié)果與討論

2.1正交實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)

通過初步實(shí)驗(yàn)，以三個(gè)影響因素：即鄰氯苯甘氨酸與乙酰氯的摩爾比n鄰氯苯甘氨酸:n乙酰氯(A)、加入鄰氯苯甘氨酸后的反應(yīng)溫度(B)、反應(yīng)時(shí)間(C)，設(shè)計(jì)正交表L9(33)進(jìn)行實(shí)驗(yàn)(見表1)。

表1　三因素三水平正交表Table 1　The orthogonal table of three factors at three different levels

2.2正交實(shí)驗(yàn)結(jié)果及分析討論

根據(jù)正交表L9(33)進(jìn)行9次實(shí)驗(yàn)，實(shí)驗(yàn)結(jié)果及分析處理見表2。

表2　正交實(shí)驗(yàn)結(jié)果及分析處理Table 2　The results and analysis of orthogonal experiments

續(xù)表2

933291.7k169.677.577.4k28685.783.8k388.881.383.2R19.28.26.4優(yōu)方案322

由表2可知，隨著乙酰氯的摩爾數(shù)的增大，目標(biāo)化合物產(chǎn)率逐漸增高，當(dāng)摩爾比為1:3時(shí)，收率最高。隨著反應(yīng)溫度的升高，產(chǎn)品的收率呈現(xiàn)先升高后降低，在一定范圍內(nèi)，溫度升高可以加快反應(yīng)，提高收率，而溫度太高，甲醇回流會加速氯化氫逸出，造成收率下降，當(dāng)反應(yīng)溫度為45 ℃時(shí)，收率最高。隨著反應(yīng)時(shí)間的延長，產(chǎn)率先升高后平穩(wěn)，當(dāng)反應(yīng)時(shí)間超過10 h后，收率無明顯提高，從經(jīng)濟(jì)學(xué)角度確定最佳反應(yīng)時(shí)間為10 h。

此外，根據(jù)極差法原理，各因素對產(chǎn)品產(chǎn)率影響大小順序?yàn)椋篈>B>C，即n鄰氯苯甘氨酸: n乙酰氯>反應(yīng)溫度>反應(yīng)時(shí)間。在所選實(shí)驗(yàn)條件下以A3B2C2為最佳組合，即n鄰氯苯甘氨酸: n乙酰氯=1:3，反應(yīng)溫度為45 ℃，反應(yīng)10 h時(shí)鄰氯苯甘氨酸的產(chǎn)率最高。同時(shí)，在此最佳反應(yīng)條件下我們做了補(bǔ)充實(shí)驗(yàn)，三次平行試驗(yàn)的平均產(chǎn)率達(dá)95.6%。

3　結(jié)　論

采用乙酰氯與甲醇原位生成的氯化氫作為催化劑，該工藝綠色無污染，反應(yīng)條件溫和，操作簡便，產(chǎn)物易提純，產(chǎn)率高達(dá)95.6%，為工業(yè)化生產(chǎn)鄰氯苯甘氨酸甲酯提供一條綠色合成的新工藝，具有巨大的應(yīng)用價(jià)值。

[1]陳子明,杜玉民.氯吡格雷合成路線圖解[J].中國醫(yī)藥工業(yè)雜志,2002,33(4):206-208.

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Environmental-friendly Synthesis of 2-chlorophenylglycine Methyl Ester*

HAN Jin-e, HUI Ren-jie, FENG Bai-nian

(School of Pharmaceutics, Jiangnan University, Jiangsu Wuxi 214122, China)

The target compound was environmental-friendly synthesized by in-situ hydrogen chloride catalysis based on 2-chlorophenylglycine as raw material, in the methanol solution of hydrogen chloride prepared by acetyl chloride and methanol. Meanwhile, the effect of factors (material ratio, reaction temperature, reaction time) on the yield were studied by orthogonal experiments, and the optimum synthesis condition was found. The optimum reaction condition was material ratio of 1:3, reaction temperature of 45 ℃, reaction time of 10 h, with a highest yield of 95.6%. Compared with the literature, the synthesis process was mild, environmental-friendly and with a higher yield. Moreover, the structure of the product was confirmed via MS and1H NMR.

2-chlorophenylglycine; in-situ hydrogen chloride catalysis; environmental-friendly synthesis; 2-chlorophenylglycine methyl ester

江蘇省自然科學(xué)基金資助項(xiàng)目(BK20140136)。

韓金娥(1988-)，女，助理實(shí)驗(yàn)師，從事藥物合成的教學(xué)科研輔助工作。

馮柏年(1962-)，男，太湖學(xué)者、特聘教授，主要從事藥物合成、開發(fā)和應(yīng)用。

R914.5

A

1001-9677(2016)013-0057-02