倪　娟　虞梅▲梅　琪　徐祥勇　沙紅芳翟凌云韓瑩瑩張　菁.上海市徐匯區(qū)大華醫(yī)：超聲影像科，上海0037；.上海市徐匯區(qū)大華醫(yī)：肝科，上海0037

超聲造影監(jiān)測肝硬化增生結節(jié)和發(fā)現(xiàn)非常早期肝癌的應用價值

倪娟1虞梅1▲梅琪1徐祥勇1沙紅芳1翟凌云1韓瑩瑩1張菁2
1.上海市徐匯區(qū)大華醫(yī)：超聲影像科，上海200237；2.上海市徐匯區(qū)大華醫(yī)：肝科，上海200237

目的探討肝臟超聲造影監(jiān)測肝硬化增生結節(jié)和發(fā)現(xiàn)非常早期肝癌（HCC）的臨床應用價值。方法選擇2007年2月～2015年11月上海市徐匯區(qū)大華醫(yī)：就診的122例乙型肝炎肝硬化患者213個肝硬化增生結節(jié)進行定期常規(guī)超聲檢查，根據(jù)肝內(nèi)結節(jié)在常規(guī)超聲中大小、形態(tài)的改變，進行追蹤目標定位的肝超聲造影檢查鑒別診斷其良惡性。結果超聲造影監(jiān)控中213個肝硬化增生結節(jié)中在不同時間段內(nèi)發(fā)現(xiàn)非常早期HCC病灶33個（直徑≤2 cm），異型增生結節(jié)21個。33例HCC中，男75.8%（25例），女24.2%（8例），外源性乙肝感染者72.7%（24例），母嬰感染乙肝史27.3%（9例），肝癌家族史21.2%（7例），外源性乙肝感染者的HCC發(fā)病率顯著高于母嬰感染乙肝者和肝癌家族史，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。其中＜1 cm占27.3%（9個），“快進慢出”型發(fā)生率66.7%（6/9）明顯高于“快進快出”型33.3%（3/9），差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）；1～2 cm占73.7%（24個），“快進快出”型發(fā)生率75.0%（18/24）明顯高于“快進慢出”型25.0%（6/24），差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。結論超聲造影可對肝硬化增生結節(jié)進行長期的跟蹤監(jiān)測，以達到發(fā)現(xiàn)非常早期肝細胞肝癌的目的。

肝硬化；超聲造影；監(jiān)測；非常早期肝癌

[Abstract]Objective To investigate the c1inica1 va1ue of contrast-enhanced u1trasound(CEUS)in monitoring and detecting the very ear1y hepatoce11u1ar carcinoma(HCC).Methods From February 2007 to November 2015,in Dahua Hospita1 of Xuhui District,122 HBV-re1ated hepatocirrhosis patients with 213 dysp1astic nodu1e 1esions were routine1y examined and fo11owed up by conventiona1 u1trasound(US)and CEUS for monitoring suspicious HCC 1esions,differentia1 diagnosis of benign or ma1ignant hepatic 1esions was made on the basis of its appearances on conventiona1 u1trasound and CEUS.Results There were 33 very ear1y HCCs(sma11er than 2.0 cm)and 21 dysp1astic nodu1es among 213 suspicious 1esions detected and diagnosed with CEUS.They were 75.8%(25 cases)ma1es and 24.2%(8 cases)fema1es. Among 33 very ear1y HCC patinets,there were 72.7%(24 cases)cases with extrinsic infected hepatitis B,27.3%(9 cases) cases with mother-to-chi1d infection and 21.2%(7 cases)cases with fami1y history of HCC.The incidence of HCC in extrinsic infected hepatitis group was significant1y higher than that in mother-to-chi1d infection and fami1y history groups,the difference was statistica11y significant(P＜0.05).Among 9(27.3%)HCC patinets sma11er than 1 cm,the type of“quick wash-in and s1ow wash-out”appeared in 66.7%(6/9)cases on CEUS,which was significant1y higher than the type of“quick wash-in and quick wash-out”cases of 33.3%(3/9),the differences were statistica11y significant (P＜0.05).Among 24 HCC(73.7%)patinets sized 1～2 cm,the type of“quick wash-in and quick wash-out”appeared in 75.0%(18/24)cases on CEUS,which was significant1y higher than the type of“quick wash-in and s1ow wash-out”cases of 25.0%(6/24),the differences were statistica11y significant(P＜0.05).Conclusion CEUS p1ays an important ro1e in the monitoring patients with cirrhotic nodu1es to detect very ear1y HCC.

[Key words]Liver cirrhosis;Contrast-enhanced u1trasound;Monitoring;Very ear1y hepatoce11u1ar carcinoma

針對非常早期肝細胞癌（hepatoce11u1ar carcinoma，HCC）的防治研究方興未艾，常規(guī)的超聲檢查結合血清甲胎蛋白盡管被列為首選篩查手段，但對病變的定性仍存在困難，而近年來出現(xiàn)的肝臟超聲造影（contrast-enhanced u1trasound，CEUS）技術則顯著提高了對肝內(nèi)小病灶的鑒別診斷能力[1]。早期發(fā)現(xiàn)HCC能顯著改善患者的預后，在早期HCC里，中華醫(yī)學會外科學分會肝臟外科學組于2001年將直徑≤2 cm的肝癌定義為非常早期肝癌[2]。本研究擬通過針對肝硬化增生結節(jié)進行定期常規(guī)超聲檢查并結合CEUS檢查，利用CEUS特異性非線性成像技術敏感地檢測肝內(nèi)病灶內(nèi)部微血管分布和不同時相的灌注特征，探討CEUS在肝硬化增生結節(jié)監(jiān)控中發(fā)現(xiàn)并診斷非常早期HCC的臨床應用價值。

1　資料與方法

1.1一般資料

選擇2007年2月～2015年11在上海市徐匯區(qū)大華醫(yī)：診治的122例乙型肝炎后肝硬化患者213個肝硬化增生結節(jié),所有患者均進行定期隨訪，結節(jié)均經(jīng)CT或MRI檢查為非惡性，并進行常規(guī)超聲結合CEUS監(jiān)控。122例患者中男74例，女48例，年齡11～82歲，平均（55.93±15.38）歲。本研究是經(jīng)醫(yī)：醫(yī)學倫理委員會審核批準，所有受檢者均簽署知情同意書。

1.2儀器與方法

CEUS使用SIEMENS S2000超聲診斷儀，腹部探頭4C1，常規(guī)檢查時探頭頻率2.0～5.0 MHz，超聲造影時選擇的頻率為1.5 MHz。配備對比脈沖序列造影程序（contrast pu1se sequencing，CPS）造影特定成像技術，超聲造影劑為意大利Bracco公司生產(chǎn)的SonoVue（六氟化硫微泡）。造影時經(jīng)外周靜脈團注，每次2.0 mL微泡混懸液，隨即推注5 mL 0.9%NaC1。

對入組的122例患者進行定期3個月1次常規(guī)超聲檢查，不定期的CEUS，如果在常規(guī)超聲中發(fā)現(xiàn)肝內(nèi)增生結節(jié)大小、形態(tài)、回聲及血流信號等發(fā)生改變則加做超聲造影檢查。常規(guī)步驟先行二維超聲和彩色多普勒超聲對肝內(nèi)結節(jié)檢查，鎖定目標后再切換至CPS成像模式，從推注造影劑起即刻記時，動態(tài)圖像錄制從第15秒開始，連續(xù)觀察病灶及周圍肝組織造影像6 min。為防止肝內(nèi)等回聲結節(jié)的遺漏，每次須增做無目標的肝左右葉CEUS觀察，在整個造影期間連續(xù)觀察約6 min判斷肝內(nèi)是否有造影劑異常增強區(qū)，如果在門脈期或延遲期發(fā)現(xiàn)肝內(nèi)有低增強區(qū)，鎖定目標部位后再次進行CEUS觀察分析。1.3圖像分析

由2名有經(jīng)驗的超聲醫(yī)師擔當，記錄病灶的增強開始時間和消退時間、增強水平及隨時相的變化。造影時相與CECT相似，動脈期8～30 s，門靜脈期31～120 s、延遲期121～360 s[3]。典型HCC的CEUS診斷標準為動脈期病灶高增強，門靜脈期或延遲期消退為低增強[4-5]；該增強模式稱為“快進快出”型；不典型HCC的CEUS增強方式為動脈期病灶區(qū)快速增強、門脈期及延遲期無明顯減退，則該增強模式稱“快進慢出”型；異型增生結節(jié)的CEUS增強方式為動脈期病灶慢于肝實質(zhì)增強，門脈期與延遲期呈與肝實質(zhì)同步等增強，或延遲期快于肝實質(zhì)廓清，則該增強模式稱“慢進同出或慢進快出”型[5]。

1.4統(tǒng)計學方法

采用SPSS 17.0統(tǒng)計軟件，正態(tài)分布的計量資料以均數(shù)±標準差（x±s）表示，兩組間比較采用t檢驗；計數(shù)資料以率表示，采用χ2檢驗。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2　結果

122例患者的213個肝硬化增生結節(jié)定期超聲和CEUS監(jiān)測中，CEUS診斷非常早期HCC 33個，所有肝癌病灶直徑均≤2 cm，且均經(jīng)手術后病理證實。非常早期HCC患者男25例，女性8例，年齡11～82歲，平均（56.8±0.1）歲。

2.1 HCC患者病史資料

33例HCC中，男75.8%（25例），女24.2%（8例），外源性乙肝感染者72.7%（24例），母嬰感染乙肝史27.3%（9例），肝癌家族史21.2%（7例）；其中5例患者在不同時間段先后發(fā)現(xiàn)11個HCC病灶。從中可以得出，33例HCC患者中發(fā)病率男性明顯高于女性，外源性乙肝感染者的HCC發(fā)病率顯著高于母嬰感染乙肝者和肝癌家族史，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。

2.2非常早期HCC造影模式比較

33個HCC中＜1 cm有9個占27.3%，其中“快進快出”型占33.3%（3/9），“快進慢出”型66.7%（6/9）；1～2 cm HCC有24個占73.7%，其中“快進快出”型占75%（18/33），“快進慢出”型占25%（6/24）。＜1 cm的HCC中“快進慢出”型發(fā)生率明顯高于“快進快出”型，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）；1～2 cm的HCC中“快進快出”型明顯高于“快進慢出”型，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）；不同回聲HCC的“快進快出”與“快進慢出”造影增強模式比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。見表1。

表1　不同大小及回聲類型的非常早期HCC病灶的造影表現(xiàn)（個）

2.3肝硬化增生結節(jié)演變方式

良性結節(jié)逐漸演變?yōu)榉浅Ｔ缙贖CC病灶共9個，超聲造影增強模式從三期等增強逐步過渡到表現(xiàn)為典型HCC的增強模式（圖1）；在肝硬化增生結節(jié)中經(jīng)超聲造影后直接診斷為非常早期HCC病灶24個，沒有捕捉到其演變的過程。

A～B：2012年7月超聲檢查；A：二維圖像肝右葉內(nèi)未見明顯病灶（箭頭所示）；B超聲造影20 s肝右葉未見明顯異常增強區(qū)（箭頭所示）。C～D：2013年11月超聲檢查；C：二維圖像見肝右葉內(nèi)低回聲區(qū)（箭頭所示）；D：超聲造影20 s肝右葉見動脈期高增強區(qū)（箭頭所示）。E～F：2013年11月增強CT；E：動脈期肝右葉低密度灶呈輕中度強化區(qū)（箭頭所示）；F：門脈期肝右葉病灶明顯低于周圍肝實質(zhì)（箭頭所示）圖1　肝硬化增生結節(jié)超聲及CT

2.4異型增生結節(jié)超聲造影增強模式

213個肝硬化增生結節(jié)在監(jiān)測中發(fā)現(xiàn)有21個異型增生結節(jié)，其中16個造影模式為慢進同出型，5個造影模式為慢進快出型；其中有9個逐步演變成非常早期HCC。

3　討論

HCC常在肝硬化的基礎上發(fā)生，其形成過程一般認為是肝硬化良性增生結節(jié)逐漸發(fā)展為不典型增生結節(jié)再發(fā)展高分化的HCC，并進一步生長和分化[7]。研究報道認為，肝癌發(fā)生和發(fā)展同時伴隨著病灶內(nèi)血流動力學的一系列變化[8]。肝硬化結節(jié)與肝實質(zhì)供血相似，由門靜脈和肝動脈雙重供血，以門靜脈供血為主；HCC則相反主要由肝動脈供血。肝硬化結節(jié)向HCC轉(zhuǎn)變以及生長的過程中，門靜脈血供逐漸減少，肝動脈血供逐漸增多并最終成為病灶的主要滋養(yǎng)血管[9-10]。此外，小肝癌的瘤內(nèi)血供還與其分化程度密切相關，門脈供血少者，瘤細胞分化較差，典型HCC造影增強模式呈“快進快出”型；少數(shù)不典型HCC表現(xiàn)“快進慢出”型，多見于門脈供血多者，病灶較小或瘤細胞病理分化程度較高者[11-12]。

肝癌早期起病隱匿，缺乏特異性臨床癥狀和體征。本研究應用具有高靈敏度和更高的分辨率的CEUS對肝硬化增生結節(jié)進行監(jiān)控，對肝硬化增生結節(jié)大小、形態(tài)、回聲及結節(jié)血流灌注等情況可以定期檢測，尤其是對于直徑＜2 cm的非常早期病灶，CEUS可實時動態(tài)觀察其增強廓清的整個過程，鑒別診斷的準確性高于增強CT[13-14]。本研究33個非常早期HCC病灶中，21個（63.6%）HCC的增強模式為“快進快出”型，提示瘤細胞分化較差；12個（36.4%）HCC病灶的增強模式為“快進慢出”型；＜1 cm HCC 9個（27.3%），“快進慢出”型發(fā)生率6個（66.7%）明顯高于“快進快出”型3個（33.3%）；1～2 cm 24個（73.7%），“快進快出”型發(fā)生率18個（75%）明顯高于“快進慢出”型6個（25%）。從統(tǒng)計分析中發(fā)現(xiàn)HCC不同造影增強模式與HCC病灶大小及分化程度有較高的相關性。由此可見，對肝硬化增生結節(jié)應實行定期隨訪監(jiān)控，CEUS技術則能實時不間斷觀察肝內(nèi)結節(jié)病灶增強特點，有助于實時捕捉增強過程中所有的診斷細節(jié)，及時作出鑒別診斷，有助于提高非常早期HCC的診斷率。

肝癌的早期診斷是影響患者預后的最重要因素。目前，國外對于≤1 cm的HCC的影像學診斷準確性尚持有不同意見，且因短期隨訪觀察確診再行治療時也不影響其生存期，故多數(shù)采取暫時曠置定期隨訪觀察權宜措施[15]。本研究組認為對于≤1 cm的非常早期HCC病灶，CEUS監(jiān)測具有很好的診斷價值。因為依靠增強CT、MRI、血管造影等影像方法對微小病灶定性診斷價值有限[16]。超聲造影檢出微小腫瘤數(shù)目方面優(yōu)于常規(guī)超聲和CT，超聲可清晰觀察造影劑灌注肝動脈、門靜脈以及肝實質(zhì)的增強劑廓清，研究證明超聲造影時相較CT稍提前[17-19]，故超聲造影對肝內(nèi)微小病灶進行實時動態(tài)監(jiān)測是一種有效、安全及簡便的方法[20-22]。因此，針對大量的肝硬化增生結節(jié)患者則應采用常規(guī)超聲與CEUS技術結合進行監(jiān)測，發(fā)揮了醫(yī)：在肝炎、肝硬化、肝癌三病防治中的管控作用，起到早期防治的功能。

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Clinical value of contrast-enhanced ultrasound in monitoring regenerative nodules and detecting the very early hePatocellular carcinoma in Patients with liver cirrhosis

NI Juan1YU Mei1▲MEI Qi1XU Xiangyong1SHA Hongfang1ZHAI Lingyun1HAN Yingying1ZHANG Jing2
1.Department of U1trasound,Dahua Hospita1 of Xuhui District,Shanghai200237,China;2.Department of Hepato1ogy, Dahua Hospita1 of Xuhui District,Shanghai200237,China

R575；R445

A

1673-7210（2016）04（a）-0108-04

上海市徐匯區(qū)醫(yī)學科研課題項目（SHXH201217）。

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（2016-01-06本文編輯：蘇暢）