王亞敏俞傳明*何人寶

醫(yī)藥化工

（R）-1-[3，5-雙（三氟甲基）苯基]乙醇的合成與拆分

王亞敏1，俞傳明1*，何人寶2

（1.浙江工業(yè)大學(xué)藥學(xué)院長三角綠色制藥協(xié)同創(chuàng)新中心，浙江杭州 310014;

2.浙江永太科技股份有限公司，浙江臨海317016）

報(bào)道了一種用 Pd/C或 NaBH4作還原試劑，制備得到高純度消旋化的(R)-1-[3，5-雙（三氟甲基）苯基]乙醇的方法。比較分析了兩種還原方法的優(yōu)缺點(diǎn)，并經(jīng)過篩選得到1種高效高選擇性動(dòng)力學(xué)拆分脂肪酶：Novozym 435，經(jīng)過后期的分離純化，成功制得e.e.值大于99%的產(chǎn)物。

（R）-1-[3，5-雙（三氟甲基）苯基]乙醇；還原；拆分

0　前言

（R）-1-[3，5-雙（三氟甲基）苯基]乙醇是合成止吐藥阿瑞匹坦（Aprepitant）的重要手性中間體，阿瑞吡坦是 2003年美國食品和藥物管理局（FDA）批準(zhǔn)上市的減少嘔吐和延遲性嘔吐的藥物[1]，同時(shí)該醇也是NK1受體拮抗劑和合成抗抑郁藥的重要手性中間體[2-4]，目前已經(jīng)報(bào)道的關(guān)于（R）-1-[3，5-雙（三氟甲基）苯基]乙醇的合成方法主要有化學(xué)法與生物法兩類，盡管上述兩種方法都取得了比較好的結(jié)果，但是這兩類方法仍存在很多缺點(diǎn)。對(duì)于化學(xué)法，要使用空氣敏感的催化劑，操作難度大；對(duì)于生物法，使用生物細(xì)胞發(fā)酵的方法不利于后期的分離純化，并且轉(zhuǎn)化率也不高[5]；另外，使用酶法制備得到（R）-1-[3，5-雙（三氟甲基）苯基]乙醇需要添加價(jià)格昂貴的輔酶。為解決上述問題，本文介紹了一種化學(xué)-生物合成拆分的方法，可采用較廉價(jià)的試劑及酶，在條件溫和的情況下反應(yīng)，即可得到高光學(xué)純度的產(chǎn)物。

本文以3，5-雙三氟甲基苯乙酮為原料，Pd/C 或NaBH4還原得到外消旋的3，5-雙三氟甲基苯乙醇，再利用酶法動(dòng)力學(xué)拆分，最終得到了產(chǎn)物e.e.值大于99%的（R）-1-[3，5-雙（三氟甲基）苯基]乙醇，剩余（S）-1-[3,5-雙（三氟甲基）苯基]乙醇還可以重新氧化成酮進(jìn)行回收再利用，此化學(xué)-生物合成拆分方法為該醇制備提供了新方法。

1　試劑及儀器

3，5-雙三氟甲基苯乙酮 （AR）、硼氫化鈉（AR）、氫氧化鈉（AR）、鹽酸（AR）、甲醇（AR），乙酸乙烯酯（AR）、正己烷（AR）、脂肪酶；Büchi B-540熔點(diǎn)儀、Varian-400（400 MHz）核磁共振儀、Thermo Finnigan LCQ Advantage（EI）質(zhì)譜儀。

2　實(shí)驗(yàn)結(jié)果與討論

2.1外消旋3，5-雙（三氟甲基）苯乙醇的兩種合成路線

圖一

方法一a NaBH4，2%NaOH，CH3OH，icebath

b HCl，pH=7.0

方法二Pd/C，CH3OH，rt

反應(yīng)過程為：

方法一：將3，5-雙三氟甲基苯乙酮溶解在甲醇中，冰浴下，滴加2%硼氫化鈉的氫氧化鈉溶液，反應(yīng)2 h后，用鹽酸調(diào)至無氣泡冒出，蒸餾除去甲醇溶劑，冷卻后用二氯甲烷萃取，干燥濃縮后即可得到外消旋產(chǎn)物。

方法二：在高壓釜內(nèi)，將3，5-雙三氟甲基苯乙酮溶解在甲醇中，室溫下，加入5 wt%Pd/C，用量為5 wt%，在壓力2.5 MPa下反應(yīng)4 h，過濾除掉鈀碳，旋蒸除掉溶劑后也可得到外消旋產(chǎn)物。

2.2兩種合成方法的比較

兩種合成方法產(chǎn)率均在95%以上，硼氫化鈉還原法試劑廉價(jià)易得，但后處理萃取操作較Pd/C還原法復(fù)雜且損失大，產(chǎn)物中有較多硼酸雜質(zhì)不易除去，硼酸的存在，加大了含量等分析難度，并影響后續(xù)拆分酶的效果。Pd/C還原法操作及后處理簡便，催化劑價(jià)格較硼氫化鈉貴，設(shè)備用到了高壓釜，但所得產(chǎn)物較純，考慮到后續(xù)分析及拆分，為排除產(chǎn)物不純對(duì)拆分的影響，實(shí)驗(yàn)中采用Pd/C還原法制備得到的外消旋的3，5-雙三氟甲基苯乙醇進(jìn)行實(shí)驗(yàn)。

3?。≧）-1-[3，5-雙（三氟甲基）苯基]乙醇的拆分

生物脂肪酶拆分。

（圖二）

反應(yīng)過程為：

于三角瓶中加入外消旋的底物、?；瘎┮宜嵋蚁ゼ叭軇┱和?，溶解后，加入固定化酶Novozym 435，放在恒溫?fù)u床上，轉(zhuǎn)速120 r/min，溫度40℃，反應(yīng)10 h后旋蒸除去正己烷及產(chǎn)生的乙醛，過凝膠柱或硅膠柱分離純化，收集 （R）-3，5-雙三氟甲基苯乙醇乙酸酯，再將其用10% LiOH的甲醇水溶液進(jìn)行酯水解，HCl調(diào)pH=7，乙酸乙酯萃取，旋干后即可得到e.e.值為99.9%的（R）-1-[3，5-雙（三氟甲基）苯基]乙醇。

數(shù)據(jù)表征：mp:51℃～53℃（文獻(xiàn)[7]m.p.54℃）；=＋22.9o（c=1.00，MeOH）[文獻(xiàn)[7]=＋22o（c=1.04，MeH）]（c=1.04，MeOH）；1H NMR（400 MHz，CDCl3）；δ7.84（s，2H），7.79（s，1H），5.03（q.J= 6.5，1H），2.20（br s，1H），1.54（d，J=6.5，3H）;13C NMR（100MHz，CDCl3）δ 148.1，131.7（q，J= 33.6），125.5（m），123.2（q，J=272.5），121.2（sep，J=3.9），69.2，25.4.ESI-MS（m/z）:259[M＋H]＋。

4　結(jié)論

由3，5-雙三氟甲基苯乙酮出發(fā)，經(jīng)過Pd/C還原，制備得到外消旋的3，5-雙（三氟甲基）苯乙醇。再用脂肪酶Novozym 435進(jìn)行拆分，經(jīng)過后期的分離純化，成功制備得到了e.e.值大于99%的（R）-1-[3，5-雙（三氟甲基）苯基]乙醇。

[1]聶映，畢小玲，尤啟東.阿瑞吡坦能預(yù)防所有實(shí)驗(yàn)性致吐刺激物（包括順鉑）導(dǎo)致的嘔吐[J].中國新藥雜志，2006，15（3）:238-239.

[2]Wang N Q，Huang J，Wang P，et al.Purification and characterization of a new carbonyl reductase from Leifsonia xyli HS0904 involved in stereoselective reduction of 3，5-bis（trifluoromethyl）acetophenone[J].Journal of Molecular Catalysis B:Enzymatic，2013，92:1-6.

[3]吳沁航，李建其，王旻.3，5-雙三氟甲基苯乙醇的手性毛細(xì)管電泳拆分[J].中國現(xiàn)代應(yīng)用藥學(xué)雜志，2007，24 （4）:256-259.

[4]王普，蘇會(huì)貞，何軍邀，等.離子液體/緩沖液兩相體系中熱帶假絲酵母不對(duì)稱還原制備（S）-1-[3，5-雙（三氟甲基）苯基]乙醇[J].高?；瘜W(xué)工程學(xué)報(bào)，2012，2（26）: 279-284.

[5]Wang P，Cai J B，He J Y，et al.Asymmetric biocatalytic reduction of 3，5-bis（trifluoromethyl）Acetophenone to（1R）-[3，5-bis（trifluoromethyl）phenyl]ethanol us-ing whole cells of newly isolated Leifsonia xyli HS090 4[J]. Appl.Microbiol.Biotechnol.，2011，90:1897-1904.

[6]Vankawala P J，Kolla N，Elati C R，et al.Efficient synthesis of（1R）-[3，5-bis（trifluoromethyl）phenyl] ethanol，a key intermediate for aprepitant，an NK-1 receptor antagonist[J].Synthetic Communications，2007，37: 3439-3446.

[7]Karel M J B，Joseph F P，Jonathan D，et al.Efficient Synthesis of NK1 Receptor Antagonist Aprepitant Using a Crystallization-Induced Diaster-selectiveTransformation[J]. J.am.Chem.Soc.，2003，125，2129-2135.

The Synthesis and Resolution of（R）-（3，5-Bis（trifluoromethyl）phenyl）ethanol-1-ol

WANG Ya-min1，YU Chuan-ming1*，HE Ren-bao2
（1.Collaborative Innovation Center of Yangtze River Delta Region Green Pharmaceuticals，College of Pharmaceutical Science，Zhejiang University of Technology，Hangzhou，Zhejiang 310014，China; 2.Zhejiang Yongtai Technology Co.，Ltd.，Linhai，Zhejiang 317016，China）

A new method was reported for synthesis of high purity racemization of（R）-（3，5-Bis（trifluoromethyl）phenyl）ethanol-1-ol by using Pd/C or NaBH4as reductant，Comparative analysis of the advantages and disadvantages of the two reduction methods，we get one kind of high efficiency and high selectivity kinetic Lipase by screening some resolving agents:Novozym 435，after later isolated and purified，we successfully prepared a product which can afford>99%e.e.，after later separation and purification.

（R）-3，5-bis-trifluoromethyl-benzyl alcohol;reduction;resolution

1006-4184（2016）4-0019-03

2015-11-23

王亞敏（1989-），女，碩士研究生，主要從事藥物及中間體的合成。

俞傳明(1961-)，主要從事藥物及中間體的合成。E-mail：ycm@zjut.edu.cn。