許成芳　劉東連　戴麗珍

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·臨床研究論著·

妊娠期肝衰竭的臨床特點分析

許成芳劉東連戴麗珍

目的探討妊娠期肝衰竭的病因分布，比較妊娠晚期乙型肝炎與妊娠期急性脂肪肝(AFLP)引起的肝衰竭臨床特點差異。方法收集2005至2014 年中山大學(xué)附屬第三醫(yī)院收治的妊娠期肝衰竭患者臨床資料，分析妊娠期肝衰竭的病因分布，比較妊娠晚期乙型肝炎與AFLP引起肝衰竭間一般資料、實驗室檢查結(jié)果、治療方式、母嬰預(yù)后的差異。結(jié)果共納入65例妊娠期肝衰竭患者，病因為乙型肝炎30例(其中晚期妊娠22例)、AFLP 22例(其中晚期妊娠21例)、戊型肝炎3例、自身免疫性肝炎1例，病因不明9例。在晚期妊娠期肝衰竭患者中，AFLP 患者中多胎妊娠、高尿酸血癥者比例和乳酸脫氫酶、白細(xì)胞計數(shù)、血清肌酐升高者比例均高于乙型肝炎患者(P均<0.05)；乙型肝炎患者中ALT升高>10倍者比例高于 AFLP 患者(P<0.05)；乙型肝炎患者的治療方式及母嬰預(yù)后與AFLP比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P均>0.05)。結(jié)論妊娠期肝衰竭的病因以乙型肝炎和AFLP為主，乳酸脫氫酶、白細(xì)胞計數(shù)、血清肌酐、血清尿酸及ALT水平對鑒別乙型肝炎和AFLP引起的妊娠晚期肝衰竭有一定的價值。

妊娠；肝衰竭；乙型病毒性肝炎；妊娠期急性脂肪肝

妊娠期肝衰竭嚴(yán)重威脅母嬰安全，是孕產(chǎn)婦和圍生兒死亡的主要原因之一。目前，我國妊娠期肝衰竭的病因仍以重型肝炎為主，但隨著對疾病認(rèn)識的發(fā)展，其他病因引起的肝衰竭病例逐漸增多，其中以妊娠期急性脂肪肝(AFLP)尤為明顯。由于重癥肝炎和AFLP引起肝衰竭的妊娠終止時機及疾病預(yù)后均有很大區(qū)別，故早期對妊娠期肝衰竭的病因進(jìn)行正確診斷、早期治療，對改善母嬰預(yù)后有重要意義。中山大學(xué)附屬第三醫(yī)院是以診治肝病為特色的綜合性三甲醫(yī)院，在肝病診治方面均有較高水平，吸引了廣東省內(nèi)的大批肝病患者，其中包括眾多妊娠期肝衰竭的患者。對我院妊娠期肝衰竭患者的臨床資料進(jìn)行整理分析，可從一定程度上反映廣東省妊娠期肝衰竭的整體情況。為此，本研究對我院 2005至2014 年收治的妊娠期肝衰竭患者進(jìn)行回顧性研究，探討妊娠期肝衰竭的病因分布，比較乙型肝炎與AFLP引起妊娠晚期肝衰竭的臨床特點及治療方案，尋找妊娠期肝衰竭的發(fā)病規(guī)律及規(guī)范治療方案，以更好地指導(dǎo)妊娠期肝衰竭的臨床診療工作。

對象與方法

一、研究對象

選擇2005年1月至2014年12月我院收治的妊娠期肝衰竭患者作為研究對象。排除：合并嚴(yán)重心、肺疾病或嚴(yán)重感染者，住院資料嚴(yán)重缺失者。

二、診斷標(biāo)準(zhǔn)

1. 妊娠

經(jīng)人絨毛膜促性腺激素(hCG)檢測或B超檢查明確為宮內(nèi)妊娠。

2. 肝衰竭

按照2012年我國肝衰竭指南分為以下幾類。

急性肝衰竭，為急性起病，2周內(nèi)出現(xiàn)Ⅱ度及Ⅲ度以上肝性腦病并有以下表現(xiàn)者：①極度乏力，有明顯厭食、腹脹、惡心等嚴(yán)重消化道癥狀；②短期內(nèi)黃疸進(jìn)行性加深；③出血傾向明顯，凝血酶原活動度(PTA)≤40%或國際標(biāo)準(zhǔn)化比值(INR)≥1.5，且排除其他原因；④肝臟進(jìn)行性縮小。

亞急性肝衰竭，起病較急，在病程第2～26周出現(xiàn)以下表現(xiàn)： ①極度乏力，有明顯的消化道癥狀；②黃疸迅速加深，總膽紅素大于正常值上限10倍或每日上升≥17.1 μmol/L；③伴或不伴肝性腦病；④出血傾向明顯，PTA≤40%(或 INR≥ 1.5)并排除其他原因者。

慢加急性(亞急性)肝衰竭，在慢性肝病基礎(chǔ)上，短期內(nèi)發(fā)生急性或亞急性肝功能失代償?shù)呐R床癥候群，表現(xiàn)為：①極度乏力，有明顯消化道癥狀；②黃疸迅速加深，血清總膽紅素大于正常值上限10倍或每日上升≥17.1 μmol/L；③有出血傾向，PTA≤40%(或 INR≥1.5)，并排除其他原因者；④失代償性腹水；⑤伴或不伴肝性腦病。

慢性肝衰竭：在肝硬化基礎(chǔ)上肝功能出現(xiàn)進(jìn)行性減退和失代償，表現(xiàn)為：①血清總膽紅素明顯升高； ②白蛋白明顯降低；③出血傾向明顯，PTA≤40%(或INR≥1.5)，并排除其他原因者；④ 有腹水或門靜脈高壓等表現(xiàn)；⑤肝性腦病。

三、研究方法

收集妊娠期肝衰竭患者的病歷資料，包括：①基本信息，如入院日期、年齡、發(fā)病孕周、孕期、生育史、是否為多胎妊娠、是否為試管嬰兒、出入院診斷等；②妊娠晚期肝衰竭治療方案，包括子宮全切/次全切除術(shù)、球囊填塞、血漿置換、連續(xù)腎臟替代療法(CRRT)、肝移植等；③實驗室指標(biāo)，參照我院實驗室檢驗標(biāo)準(zhǔn)評價實驗室指標(biāo)異常率，住院期間同一項目有多次檢驗結(jié)果者，統(tǒng)一記錄該項目最早的一次化驗結(jié)果；④妊娠結(jié)局。對于10年間曾多次妊娠出現(xiàn)肝損傷者，僅納入其符合妊娠期肝功能異常標(biāo)準(zhǔn)的第1次妊娠的住院記錄；對于在同一次妊娠階段多次住院者，僅納入肝損害最嚴(yán)重的1次住院記錄。分析各例妊娠期肝衰竭的病因，比較妊娠晚期乙型肝炎和AFLP引起肝衰竭的臨床特點、治療方式及妊娠結(jié)局間的差異。

四、統(tǒng)計學(xué)處理

結(jié)　　果

一、妊娠期肝衰竭的病因分布

研究共納入妊娠期肝衰竭患者65例，肝衰竭主要發(fā)生在妊娠晚期(占77%)；引起妊娠期肝衰竭的病因主要為乙型肝炎(占46%)和AFLP(占34%)，見表1。

二、妊娠晚期乙型肝炎和 AFLP 引起肝衰竭的臨床特點比較

在妊娠晚期肝衰竭患者中， 22例乙型肝炎患者的年齡為(29.4±4.9)歲，21例APLP患者的年齡為(28.4±4.6)歲，2組患者的年齡比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。AFLP患者的多胎妊娠、高尿酸血癥、血清肌酐、乳酸脫氫酶(LDH)及白細(xì)胞升高者比例均高于乙型肝炎患者(P均<0.05)；乙型肝炎患者的ALT升高>10倍者比例高于AFLP患者(P<0.05)，見表2。

表165例妊娠期肝衰竭的病因分布例(%)

病 因早期妊娠中期妊娠晚期妊娠總 體乙型肝炎2(3)6(9)22(34)30(46)戊型肝炎1(2)0(0)2(3)3(5)APLP0(0)1(2)21(32)22(34)自身免疫性肝病1(2)0(0)0(0)1(2)原因不明0(0)4(6)5(8)9(14)合 計4(6)11(17)50(77)65(100)

表2　妊娠晚期乙型肝炎和AFLP引起肝衰竭的臨床特點比較　例(%)

續(xù)表

臨床特點乙型肝炎患者(n=22)AFLP患者(n=21)P值白細(xì)胞0.033 ≥20×109/L19(86)12(57) <20×109/L3(14)9(43)尿膽紅素0.001 (-)1(5)3(14) (+)4(18)9(43) (++)5(23)8(38) (+++)12(55)1(5)空腹血糖0.087 <3.3mmol/L4(18)5(24) ≥3.3mmol/L18(82)16(76)

注：aAFLP患者中缺失3例LDH數(shù)據(jù)

三、妊娠晚期乙型肝炎和AFLP引起肝衰竭的治療方案比較

在妊娠晚期合并肝衰竭患者中，乙型肝炎和AFLP患者在子宮切除全切/次全切術(shù)、球囊填塞、血漿置換、CRRT 治療方案的選擇比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P均>0.05)，見表3。

表3　妊娠晚期乙型肝炎和AFLP引起肝衰竭的治療方案比較　例(%)

四、妊娠晚期乙型肝炎和 AFLP 引起肝衰竭的母嬰預(yù)后比較

在妊娠晚期合并肝衰竭患者中，乙型肝炎患者和AFLP患者的早產(chǎn)、胎盤早剝、產(chǎn)后出血、孕產(chǎn)婦死亡、胎兒窘迫、新生兒窒息、低體重兒、圍生兒死亡比例比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P均>0.05)，見表4。

討　　論

妊娠期肝衰竭并不多見，但其病死率非常高，嚴(yán)重威脅著孕產(chǎn)婦及圍生兒的生命安全。據(jù)報道，妊娠期出現(xiàn)肝衰竭的病死率高達(dá)60%～90%，肝衰竭是孕產(chǎn)婦死亡的主要原因之一[2]。本研究中，妊娠期肝衰竭共65 例，其中乙型肝炎者比例最高，其次為AFLP患者，可見在引起肝衰竭的病因中，乙型肝炎占據(jù)主要地位，與國內(nèi)相關(guān)研究相符[3-4]。有學(xué)者認(rèn)為，HBV持續(xù)復(fù)制而誘發(fā)的亢進(jìn)免疫應(yīng)答是乙型肝炎發(fā)生肝衰竭主要的原因[5]。AFLP 是內(nèi)科和產(chǎn)科的急癥，是妊娠期常見的肝衰竭病因[6-7]。本研究中，AFLP引起肝衰竭的22例患者占妊娠期肝衰竭患者的34%，成為妊娠期肝衰竭的第二大病因。另外，妊娠期對戊型肝炎病毒(HEV)的易感性有所增加，據(jù)報道妊娠期感染HEV后發(fā)生急性肝衰竭的比例可高達(dá)20%[8]。本研究中，妊娠期戊型肝炎引起肝衰竭3例，在妊娠期肝衰竭患者中占5%。本研究有1例肝衰竭患者為自身免疫性肝病引起，為合并肝硬化者。肝硬化患者因內(nèi)分泌紊亂通常不能排卵或閉經(jīng)，妊娠后亦容易出現(xiàn)流產(chǎn)，所以肝硬化患者妊娠較少見。另外，有9例為原因不明肝衰竭患者，主要為病原學(xué)陰性，臨床特點與AFLP不同，或者入院病情嚴(yán)重，入院后短期內(nèi)出現(xiàn)孕產(chǎn)婦死亡，尚未能明確病因。

表4　妊娠晚期乙型肝炎和AFLP引起肝衰竭的預(yù)后比較　例(%)

妊娠合并肝衰竭患者的臨床表現(xiàn)及癥狀具有非特異性，因此對其病因進(jìn)行及時、正確的診斷仍然存在一定困難。由于各種疾病引起的肝衰竭各有其特點與重點，抓住其特點加以鑒別，對診斷、治療及判斷預(yù)后會有極大的幫助。妊娠合并肝衰竭的鑒別診斷主要是病毒性肝炎導(dǎo)致的重型肝炎(主要為乙型肝炎)和AFLP。AFLP患者終止妊娠后病情可改善，而重型肝炎患者終止妊娠后病情仍會持續(xù)加重，是兩者重要的鑒別點，但部分病情極嚴(yán)重的AFLP患者，即使終止妊娠后仍預(yù)后不良。對于AFLP引起的肝衰竭，無論孕周長短均需及時終止妊娠；其他原因者，若內(nèi)科綜合治療后病情無改善、出現(xiàn)嚴(yán)重并發(fā)癥或產(chǎn)科急癥時亦需及時終止妊娠。臨床上急性重癥病毒性肝炎與AFLP表現(xiàn)非常相似，必須注意鑒別。本研究發(fā)現(xiàn)，AFLP患者的多胎妊娠、高尿酸血癥比例和血清肌酐、LDH、白細(xì)胞升高比例均高于乙型肝炎患者；乙型肝炎患者的ALT升高>10倍者比例均高于AFLP患者。綜合ALT、血清肌酐、血清尿酸、LDH、白細(xì)胞水平，對鑒別乙型肝炎和AFLP引起的妊娠期肝衰竭具有重要臨床指導(dǎo)意義。

目前，對肝衰竭的治療尚缺乏特效藥物和手段，合并妊娠的治療更為棘手。妊娠合并肝衰竭強調(diào)在內(nèi)科綜合治療的基礎(chǔ)上，針對不同病因采取相應(yīng)措施，及時發(fā)現(xiàn)和處理嚴(yán)重并發(fā)癥，積極恰當(dāng)?shù)漠a(chǎn)科處理，適時終止妊娠，必要時考慮肝移植。目前肝衰竭的治療手段主要包括內(nèi)科綜合治療、人工肝支持系統(tǒng)治療、肝移植和干細(xì)胞移植等。終止妊娠的分娩方式包括剖宮產(chǎn)和陰道分娩，為預(yù)防產(chǎn)后出血的措施包括子宮全切/次全切、球囊填塞等。

早期診斷和及時終止妊娠對于治療AFLP十分重要。有報道，AFLP發(fā)病至分娩在1周內(nèi)的患者存活率100%，而2周以上者三分之一為疾病晚期，30%在分娩當(dāng)日或次日即死亡。臨床醫(yī)師根據(jù)臨床表現(xiàn)、生物化學(xué)指標(biāo)，結(jié)合妊娠特點，及時做出診斷并在此基礎(chǔ)上及時終止妊娠，是降低 AFLP母嬰病死率的關(guān)鍵[9]。妊娠合并重型肝炎傾向于短期積極治療后終止妊娠。對于妊娠合并重型肝炎患者，若經(jīng)治療后病情明顯好轉(zhuǎn)，可根據(jù)產(chǎn)科實際情況選擇終止妊娠時機；若治療后病情無好轉(zhuǎn), 改善凝血功能后考慮終止妊娠；若病情惡化出現(xiàn)嚴(yán)重并發(fā)癥考慮終止妊娠。既往認(rèn)為，妊娠晚期合并肝衰竭時，分娩方式選擇剖宮產(chǎn)為宜，但最新研究表明，在分娩前臨床表現(xiàn)和實驗室指標(biāo)均相當(dāng)?shù)那闆r下，母嬰預(yù)后在陰道分娩組和剖宮產(chǎn)組間比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義[10]。至于剖宮產(chǎn)術(shù)中是否行子宮切除術(shù)以及子宮切除術(shù)的指征目前仍存在爭議，尚缺乏明確指引。我院近年使用球囊填塞，CRRT治療的病例增加，是否對有效減少產(chǎn)后出血的發(fā)生，提高肝衰竭產(chǎn)婦的生存率尚需進(jìn)一步的數(shù)據(jù)支持。

在肝衰竭治療方面，近年人工肝支持系統(tǒng)和干細(xì)胞移植取得了較大的進(jìn)展。人工肝主要適用于早、中期肝衰竭者，尤其是AFLP患者，應(yīng)盡早使用。Chu等[11]研究指出，人工肝等對于合并多種并發(fā)癥的AFLP的患者效果顯著。魏緒霞等[12]回顧性分析28例妊娠期重癥肝病患者，血漿置換后治療組的血清總膽紅素、白蛋白、血清肌酐、凝血功能較對照組明顯改善，治療組有效率明顯高于對照組。對中晚期肝衰竭患者原位肝移植是最有效的挽救性治療，國內(nèi)外已有多例肝衰竭孕產(chǎn)婦成功肝移植、以及肝移植后成功妊娠的報道，但因其費用昂貴，肝源難以獲得，難以在臨床上廣泛使用[13-14]。

綜上所述，在引起妊娠期肝衰竭的病因中，乙型肝炎仍占據(jù)主要地位，AFLP次之。ALT、血清肌酐、血清尿酸、LDH、白細(xì)胞水平，對鑒別乙型肝炎和AFLP引起的肝衰竭具有重要臨床指導(dǎo)意義。對于妊娠合并重型肝炎患者，若經(jīng)治療病情明顯好轉(zhuǎn)，可根據(jù)產(chǎn)科實際情況選擇終止妊娠時機；若治療后病情無好轉(zhuǎn), 改善凝血功能后考慮終止妊娠；若病情惡化出現(xiàn)嚴(yán)重并發(fā)癥考慮終止妊娠；對于AFLP患者，及時終止妊娠是降低AFLP母嬰病死率的關(guān)鍵。對于早、中期肝衰竭者，尤其是AFLP患者，應(yīng)盡早使用人工肝。

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(本文編輯：林燕薇)

Clinical characteristics of pregnant women with hepatic failure

Xu Chengfang，Liu Donglian，Dai Lizhen.

Department of Obtetrics, the Third Affiliated Hospital of Sun Yat-sen University，Guangzhou 510630, China

ObjectiveTo investigate the etiology of hepatic failure during pregnancy and compare the clinical characteristics of pregnant women with hepatic failure induced by hepatitis B and acute fatty liver of pregnancy (AFLP) in late pregnancy. MethodsClinical data of pregnant women with hepatic failure in the Third Affiliated Hospital of Sun Yat-sen University between 2005 and 2014 were collected. The etiology of hepatic failure during pregnancy was analyzed. General data, laboratory examination outcomes, clinical treatment and the prognosis of mother and infant were statistically compared between pregnant women with hepatic failure induced by hepatitis B and AFLP in late pregnancy. ResultsSixty five pregnant women with hepatic failure were recruited. Among them, 30 patients with hepatic failure were caused by hepatitis B (22 during the late pregnancy) and 22 induced by AFLP (21 during the late pregnancy), 3 by hepatitis E, 1 by autoimmune hepatitis and 9 by unknown causes. Among the pregnant women with hepatic failure in the late pregnancy, the percentage of multiple pregnancy, hyperuricemia, elevated levels of lactate dehydrogenase, white blood cell and serum creatinine in the AFLP patients was significantly higher compared with that in their counterparts with hepatitis B (all P<0.05). The proportion of hepatitis B patients with a level of alanine aminotransferase increased by more than 10 times was significantly higher than AFLP counterparts (P<0.05). Clinical treatment and the prognosis of mother and infant did not significantly differ between pregnant women with hepatitis B and AFLP (both P>0.05). ConclusionsHepatic failure during pregnancy is mainly caused by hepatitis B and AFLP. Lactate dehydrogenase, white blood cell, serum creatinine, serum uric acid and alanine aminotransferase levels have certain significance in the differential diagnosis of hepatitis B- and AFLP-induced hepatic failure during late pregnancy.

Pregnancy; Hepatic failure; Hepatitis B; Acute fatty liver of pregnancy

10.3969/j.issn.0253-9802.2016.08.009

2015年吳階平醫(yī)學(xué)基金會臨床科研專項資助基金(320.6755.15031)

510630 廣州，中山大學(xué)附屬第三醫(yī)院產(chǎn)科(許成芳，戴麗珍)；511500 清遠(yuǎn)，清遠(yuǎn)市人民醫(yī)院消化內(nèi)科(劉東連)

2016-06-24)