尹曉剛, 吳小云, 王　野, 陳治明, 陳　卓

(貴州師范大學(xué) 化學(xué)與材料科學(xué)學(xué)院，貴州省功能材料化學(xué)重點實驗室，貴州 貴陽　550001)

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·快遞論文·

超聲法合成3,4-二氫嘧啶-2(1H)-酮衍生物

尹曉剛, 吳小云, 王野, 陳治明, 陳卓*

(貴州師范大學(xué) 化學(xué)與材料科學(xué)學(xué)院，貴州省功能材料化學(xué)重點實驗室，貴州 貴陽550001)

以取代芳醛(1a～1h)，乙酰乙酸乙酯(2)和脲(3)為原料，MMT/CuCl2為催化劑，乙醇為溶劑，在超聲條件下經(jīng)Beginelli反應(yīng)合成了8個3,4-二氫嘧啶-2(1H)-酮衍生物(4a～4h)，其結(jié)構(gòu)經(jīng)1H NMR和IR確證。以4a為例，分別采用單因素法和正交實驗法研究了催化劑、溶劑、反應(yīng)溫度、超聲時間和物料比r[n(1a) ∶n(2) ∶n(3)]對4a產(chǎn)率的影響。結(jié)果表明：在最優(yōu)反應(yīng)條件(1a 2.4 mol,r=1.2 ∶1.0 ∶1.0, MMT/CuCl220 mol%, EtOH 1 mL,于90 ℃超聲15 min)下，4a產(chǎn)率88.4%。 MMT/CuCl2循環(huán)使用3次，產(chǎn)率基本不變。

3,4-二氫嘧啶-2(1H)-酮衍生物; Biginelli反應(yīng); 超聲合成； 正交實驗; 循環(huán)性能

3,4-二氫嘧啶-2(1H)-酮衍生物(4)具有良好的生理活性，如抗病毒、抗菌、抗癌、消炎、降血壓等。此外，4作為鈣離子通道拮抗劑，也有廣泛應(yīng)用[1-3]。4主要通過取代芳醛(1)、乙酰乙酸乙酯(2)和脲(3)的Biginelli反應(yīng)合成[4]。該方法雖然操作簡單，但反應(yīng)時間較長(18 h)，產(chǎn)率較低(20%～50%)，強(qiáng)酸催化劑腐蝕性較強(qiáng)。

超聲波可以在溶劑中產(chǎn)生空化效應(yīng)，為有機(jī)反應(yīng)提供特殊的反應(yīng)環(huán)境，在縮短反應(yīng)時間，降低能耗的同時，還可以有效的提高反應(yīng)收率[5-8]。超聲合成二氫嘧啶酮衍生物具有良好的效果，如丁欣宇[9]、孫淑琴[10]、廖德仲[11]、任鳳蘭[12]等利

Scheme 1

用超聲化Biginelli反應(yīng)，于75～90 ℃反應(yīng)45～90 min，二氫嘧啶酮衍生物產(chǎn)率78%～98.4%。王勤等[13]研究了超聲條件下，草酸催化合成二氫嘧啶酮衍生物的反應(yīng)，收率78%～92%。以上方法雖然提高了產(chǎn)率，但存在催化劑用量較大，設(shè)備要求高，回收利用率低等缺點，亟需改進(jìn)。

本文以1a～1h， 2和3為原料，MMT/CuCl2為催化劑，乙醇為溶劑，在超聲條件下反應(yīng)合成了4a～4h(Scheme 1)，其結(jié)構(gòu)經(jīng)1H NMR和IR確證。以4a為例，分別用單因素法和正交實驗法研究了催化劑、溶劑、反應(yīng)溫度、超聲時間和物料比r[n(1a) ∶n(2) ∶n(3)]對4a產(chǎn)率的影響。

1　實驗部分

1.1儀器與試劑

X-6型顯微熔點儀；ZF-I型三用紫外分析儀；AVANCE III型核磁共振儀(DMSO-d6為溶劑，TMS為內(nèi)標(biāo))；IS-5型紅外光譜儀(KBr壓片)；PS-40T型超聲儀。

所用試劑均為分析純。

1.2合成

(1) MMT/MClx的制備(以MMT/ZnCl2為例)[14]

在反應(yīng)瓶中加入ZnCl25.44 g和無水甲醇50 mL，攪拌使其溶解；加入MMT 10.00 g，于室溫攪拌1 h。減壓蒸除溶劑，殘余物于120 ℃活化4 h得淡灰色固體MMT/ZnCl2，放入干燥器備用。

以AlCl3, CuCl2, FeCl3和NiCl2替代ZnCl2，用類似的方法制得淡灰色固體MMT/AlCl3,淡綠色固體MMT/CuCl2,鐵紅色固體MMT/FeCl3和淡綠色固體MMT/NiCl2。

(2) 4a～4h的合成(以4a為例)

攪拌下，在反應(yīng)瓶中依次加入2 2 mol, 3 2 mol，苯甲醛(1a)2.4 mol， MMT/CuCl220 mol%和乙醇1 mL，于90 ℃超聲15 min。冷卻至室溫，離心分離MMT/CuCl2，沉淀用少量二氯甲烷洗滌，收集合并上層清液及洗液，靜置過夜。旋蒸除溶，殘余物依次用冰水(5 mL)和50%冰乙醇(3×3 mL)洗滌，抽濾，濾餅用無水乙醇重結(jié)晶得白色針狀晶體產(chǎn)物4a。

用類似的方法合成白色晶體4b～4h。

4a: m.p.202～204 ℃(204～205 ℃[15]);1H NMRδ: 1.08(t,J=6.0 Hz, 3H), 2.24(s, 3H), 3.99(q,J=6.0 Hz, 2H), 5.12(d,J=0.8 Hz, 1H), 7.21～7.34(m, 5H, ArH), 7.73(s, 1H, NH), 9.20(s, 1H, NH); IRν: 3 245, 3 117, 1 725, 1 700, 1 648, 1 222, 1 091, 757, 698 cm-1。

4b: m.p.205～208 ℃(205～206 ℃[15]);1H NMRδ: 1.08(t,J=6.0 Hz, 3H), 2.23(s, 3H), 3.95(q,J=6.0 Hz, 2H), 5.05(d,J=0.8 Hz, 1H), 6.86～6.70(m, 4H, ArH), 7.69(s, 1H, NH), 9.15(s, 1H, NH); IRν: 3 246, 3 118, 2 920, 1 723, 1705, 1 648, 1 223, 1089, 788 cm-1。

4c： m.p.244～245 ℃(245～246 ℃[16]);1H NMRδ: 0.96(t,J=6.1 Hz, 3H), 2.23(s, 3H), 3.57(q,J=6.1 Hz, 2H), 5.45(d,J=0.5 Hz, 1H), 7.15～7.22(m, 4H, ArH), 7.21(s, 1H, NH), 9.01(s, 1H, NH); IRν: 3 219, 3 106, 2 966, 1 708, 1 689, 1 630, 1 224, 1 088, 816, 795 cm-1。

4d: m.p.223～225 ℃(224～226 ℃[15]);1H NMRδ: 0.99(t,J=5.9 Hz, 3H), 2.29(s, 3H), 3.87(q,J=5.9 Hz, 2H), 5.62(d,J=0.8 Hz, 1H), 7.28～7.42(m, 4H, ArH), 7.73(s, 1H, NH), 9.29(s, 1H, NH); IRν: 3 230, 3 115, 2 977, 1 695, 1 640, 1 228, 1 096, 745 cm-1。

4e: m.p.214～216 ℃(212～214 ℃[16]);1H NMRδ: 1.09(t,J=6.1 Hz, 3H), 2.23(s, 3H), 3.95(q,J=6.1 Hz, 2H), 5.16(d,J=0.9 Hz, 1H), 7.21(d,J=1.2 Hz, 2H, ArH), 7.35(d,J=8.3 Hz, 2H, ArH), 7.74(s, 1H, NH), 9.20(s, 1H, NH); IRν: 3 245, 3 112, 2 980, 1 724, 1 648, 1 222, 1 089, 782 cm-1。

4f: m.p.260～262 ℃(261～262 ℃[15]);1H NMRδ: 1.08(t,J=5.9 Hz, 3H), 2.19(s, 3H), 3.89(q,J=5.9 Hz, 2H), 5.16(d,J=1.2 Hz, 1H), 7.31～7.52(m, 4H, ArH), 7.13(s, 1H, NH), 9.21(s, 1H, NH); IRν: 3 257, 3 111, 2 958, 1 725, 1 701, 1 636, 1 598, 1 487, 1 463, 1 216, 1 026, 787, 763 cm-1。

4g: m.p.204～206 ℃(201～202 ℃[16]);1H NMRδ: 1.10(t,J=6.0 Hz, 3H), 2.18(s, 3H), 3.94(q,J=6.0 Hz, 2H), 5.05(d,J=1.1 Hz, 1H), 6.89～7.13(m, 4H, ArH), 7.13(s, 1H, NH), 9.11(s, 1H, NH); IRν: 3 245, 3 114, 2 956, 1 724, 1 705, 1 651, 1 612, 1 513, 1 458, 1 223, 1 089, 1 032, 791 cm-1。

4h: m.p.255～257 ℃(253～255 ℃[16]);1H NMRδ: 1.08(t,J=6.0 Hz, 3H), 2.20(s, 3H), 2.85(s, 3H), 3.94(q,J=6.0 Hz, 2H), 5.01(d,J=1.0 Hz, 1H), 6.62～7.03(m, 4H, ArH), 7.55(s, 1H, NH), 9.04(s, 1H, NH); IRν: 3 245, 3 116, 2 976, 1 721, 1 702, 1 648, 1 618, 1 526, 1448, 1 228, 1 093, 785 cm-1。

2　結(jié)果與討論

2.1反應(yīng)條件優(yōu)化

以4a的合成為例，分別用單因素法和正交實驗法研究了催化劑、溶劑、反應(yīng)溫度、超聲時間和物料比r[n(1a) ∶n(2) ∶n(3)]對4a產(chǎn)率的影響。

(1) 催化劑和溶劑

1a 2 mol,r=2.0 ∶2.0 ∶3.0,于80 ℃超聲5～15 min，其余反應(yīng)條件同1.2(2)，研究催化劑和溶劑對4a產(chǎn)率的影響，結(jié)果見表1。

由表1可見，No.1～No.7為催化劑對4a產(chǎn)率的影響，結(jié)果表明：MMT/CuCl2作催化劑，4a產(chǎn)率最高(No.2, 66.8%)，其可能原因為：FeCl3, ZnCl2和AlCl3酸性過強(qiáng)，不利于反應(yīng)進(jìn)行。因此，選用MMT/CuCl2為催化劑。No.8～No.15為溶劑對4a產(chǎn)率的影響，結(jié)果表明：以質(zhì)子性溶劑(乙醇和甲醇)為反應(yīng)溶劑，產(chǎn)率較高(60.3%和56.1%)，其余溶劑體系，4a產(chǎn)率均低于60%。其可能原因在于：該反應(yīng)為非均相反應(yīng)，1a和2在水等溶劑中溶解性不好，不利于與3反應(yīng)。因此，選用乙醇為溶劑。

表1　催化劑和溶劑對4a產(chǎn)率的影響*

*1a 2 mol,r=2.0 ∶2.0 ∶3.0,于80 ℃超聲5～15 min，其余反應(yīng)條件同1.2(2)。

(2)r

MMT/CuCl220 mol%, EtOH 1 mL,于80 ℃超聲5 min,其余反應(yīng)條件同2.1(1)，以1a, 2和3用量為三因素，設(shè)計L9(3)4正交實驗表，研究r對4a產(chǎn)率的影響，結(jié)果見表2～表4。

由表3可知，RA>RB>RC，故各因素的影響次序為：A>B>C，即1a>2>3。由表4可知，1a, 2和3的用量對產(chǎn)率均無顯著性影響。綜上，最佳r=1.2 ∶1.0 ∶1.0。

表2正交實驗因素與水平

Table 2Orthogonal experiment factors and levels

水平因素ABCD1a23空白11.01.01.021.21.21.231.51.51.5

表3　直觀分析表

表4　方差分析

為驗證上述擬合條件，進(jìn)行了三組平行驗證實驗，結(jié)果見表5。結(jié)果表明：在平行實驗條件下，4a平均產(chǎn)率77.1%，高于表3值，故反應(yīng)條件為：1a 2.4 mol,r=1.2 ∶1.0 ∶1.0, MMT/CuCl220 mol%, EtOH 1 mL,于80 ℃超聲5 min。

表5　最佳條件驗證實驗*

*1a 2.4 mol,r=1.2 ∶1.0 ∶1.0, MMT/CuCl220 mol%, EtOH 1 mL,于80 ℃超聲5 min，其余反應(yīng)條件同表1。

(3) 反應(yīng)溫度和超聲時間

1a 2.4 mol,r=1.2 ∶1.0 ∶1.0, MMT/CuCl220 mol%, EtOH 1 mL,其余反應(yīng)條件同2.1(1)，研究反應(yīng)溫度和超聲時間對4a收率的影響，結(jié)果見表6。

由表6可見，No.1～No.4為反應(yīng)溫度對4a產(chǎn)率的影響，結(jié)果表明：反應(yīng)溫度升高，產(chǎn)率上升，當(dāng)反應(yīng)溫度為90 ℃時，產(chǎn)率77.1%。由于反應(yīng)受水浴條件和2分解溫度(<95 ℃)等因素限制，反應(yīng)溫度不宜過高。

因此，最佳反應(yīng)溫度為90 ℃。 No.4～No.10為超聲時間對4a產(chǎn)率的影響，結(jié)果表明：超聲時間延長，產(chǎn)率上升，當(dāng)超聲時間為15 min時，產(chǎn)率最高(88.4%)，繼續(xù)延長反應(yīng)時間，產(chǎn)率反而下降。因此，最佳超聲時間為15 min。其可能原因為：隨著反應(yīng)進(jìn)行，副反應(yīng)(如2的分解反應(yīng))增加，導(dǎo)致產(chǎn)率下降。

(4) MMT/CuCl2循環(huán)次數(shù)

1a 2.4 mol,r=1.2 ∶1.0 ∶1.0, MMT/CuCl220 mol%, EtOH 1 mL,于90 ℃超聲15 min,其余反應(yīng)條件同2.1(1)，研究MMT/CuCl2循環(huán)次數(shù)對4a產(chǎn)率的影響，結(jié)果見表7。

表6　反應(yīng)溫度和超聲時間對4a產(chǎn)率的影響*

*1a 2.4 mol,r=1.2 ∶1.0 ∶1.0, MMT/CuCl220 mol%, EtOH 1 mL,其余反應(yīng)條件同表1。

表7　MMT/CuCl2循環(huán)次數(shù)對4a產(chǎn)率的影響*

*1a 2.4 mol,r=1.2 ∶1.0 ∶1.0, MMT/CuCl220 mol%, EtOH 1 mL,于90 ℃超聲15 min,其余反應(yīng)條件同表1。

由表7可見，MMT/CuCl2循環(huán)使用3次，4a產(chǎn)率基本不變，循環(huán)性較好。

2.2底物適應(yīng)性

在最優(yōu)條件下，考察了底物(1a～1h)的適應(yīng)性(Scheme 1)。結(jié)果表明：4a～4f產(chǎn)率受1a～1f苯環(huán)上取代基的影響較大。4產(chǎn)率由高到低依次為：4a>4e>4b>4f>4h>4d>4c>4g。其可能原因為：1苯環(huán)上有供電子或吸電子基均不利于反應(yīng)進(jìn)行。

以取代芳醛(1a～1h)，乙酰乙酸乙酯(2)和脲(3)為原料，MMT/CuCl2為催化劑，乙醇為溶劑，在超聲條件下合成了3,4-二氫嘧啶-2(1H)-酮衍生物(4a～4h)。以4a為例，分別用單因素法和正交實驗法研究了催化劑、溶劑、反應(yīng)溫度、超聲時間和物料比r[n(1a) ∶n(2) ∶n(3)]對4a產(chǎn)率的影響。結(jié)果表明：在最優(yōu)反應(yīng)條件(1a 2.4 mol,r=1.2 ∶1.0 ∶1.0, MMT/CuCl220 mol%, EtOH 1 mL,于90 ℃超聲15 min)下，4a產(chǎn)率88.4%。 MMT/CuCl2循環(huán)使用3次，收率基本不變。該方法具有反應(yīng)時間短、操作簡單、能耗小等優(yōu)點，符合綠色化學(xué)理念。

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Ultrasonic Synthesis of 3,4-Dihydropyrimidin-2(1H)one Derivatives

YIN Xiao-gang，WU Xiao-yun，WANG Ye，CHEN Zhi-ming，CHEN Zhuo*

(Key Laboratory of Functional Materials Chemistry of Gui Zhou Province,School of Chemistry and Materials Science, Guizhou Normal University, Guiyang 550001, China)

An ultrasound-assisted synthetic method of 3,4-dihydropyrimidin-2(1H)one derivatives was developed, using aromaticaldehyde(1a～1h), ethylacetoacetate(2) and urea(3) as material, MMT/CuCl2as catalyst and EtOH as solvent. The structures were confirmed by1H NMR and IR. Effects of catalysts, solvents, reaction temperature, ultrasonic time and molar ratio{r[n(1a) ∶n(2) ∶n(3)]} on yield of 4a were investigaed by single factor experiment and orthogonal test, respectively. The results indicated that yield of 4a was 88.4% under the optimized conditoins(1a 2.4 mol,r=1.2 ∶1.0 ∶1.0, MMT/CuCl220 mol%, EtOH 1 mL, reaction at 90 ℃ for 15 min). The yield of 4a remain stable after MMT/CuCl2recycling for three times.

3,4-dihydropyrimidin-2(1H)one derivative; Biginelli reaction; ultrasonic synthesis; orthogonal test; recycle property

2015-10-21;

2016-05-25

國家自然科學(xué)基金資助項目(21362006); 貴州省科學(xué)技術(shù)基金資助項目{黔科合J字[2014]2129號}

尹曉剛(1976-)，男，漢族，浙江嘉興人，博士，副教授，主要從事有機(jī)合成的研究。 E-mail: m13885115516@163.com

通信聯(lián)系人： 陳卓，教授， E-mail: chenzhuo19@163.com

O629.32

A

10.15952/j.cnki.cjsc.1005-1511.2016.08.15354