王亦丹，徐友娣

(南京醫(yī)科大學附屬南京醫(yī)院產(chǎn)科，江蘇 南京210006)

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妊娠期亞臨床甲減者TPOAb與妊娠結(jié)局相關(guān)性分析

王亦丹，徐友娣

(南京醫(yī)科大學附屬南京醫(yī)院產(chǎn)科，江蘇 南京210006)

目的研究妊娠期亞臨床甲減的甲狀腺激素替代治療與妊娠結(jié)局的相關(guān)性，并探究妊娠早期亞臨床甲減中甲狀腺過氧化物酶抗體(TPOAb)陽性與妊娠結(jié)局的關(guān)系。方法選取2012年10月至2014年10月在南京市第一醫(yī)院產(chǎn)科常規(guī)產(chǎn)檢并分娩單胎孕婦，根據(jù)孕晚期入院后TSH及FT4水平將其分為亞臨床甲減治療組(67例)、亞臨床甲減未治療組(38例)，對其增加TPOAb檢測，予同期產(chǎn)檢甲狀腺功能正常的孕婦中隨機抽取99例作為對照組，比較妊娠結(jié)局。同時根據(jù)TPOAb檢測結(jié)果及是否進行加甲狀腺激素替代治療分為TPOAb陽性治療組、TPOAb陽性未治療組、TPOAb陰性治療組及TPOAb陰性未治療組。結(jié)果亞臨床甲減未治療組、治療組及對照組3組在年齡、孕次及分娩孕周上無明顯差別。未治療組妊娠期貧血的發(fā)病率、胎兒宮內(nèi)窘迫的發(fā)病率均高于治療組(15.8% vs 3.0%，P=0.025；15.8% vs 4.5%，P=0.047)，未治療組妊娠期糖尿病發(fā)生率、早產(chǎn)發(fā)生率均高于對照組(29.0% vs 14.4%，P=0.024；13.1% vs 3.0%，P=0.045)。妊娠期高血壓疾病、產(chǎn)后出血、胎膜早破、臀位的發(fā)生率在三組間無統(tǒng)計學差異，但未治療組與對照組相比其發(fā)生率均有一定增高，差異未見統(tǒng)計學意義，考慮與樣本量相關(guān)，擴大樣本量后進一步研究。對亞臨床甲減孕婦均進行了抗體檢查，TPOAb陽性率為43.8%，SCH孕婦TPOAb陽性者中未治療組的妊娠期糖尿病、妊娠期高血壓疾病發(fā)生率較治療組明顯增高且差異有統(tǒng)計學意義(61.5%vs25%，P=0.039；30.7% vs 6.25%，P=0.049)，TPOAb陰性者中治療組與未治療組相比較，早產(chǎn)發(fā)生率有統(tǒng)計學意義(0% vs 20%，P=0.011)。結(jié)論妊娠期亞臨床甲狀腺功能減退可能與早產(chǎn)、妊娠期貧血、胎兒宮內(nèi)窘迫、妊娠期糖尿病等妊娠不良結(jié)局相關(guān)，亞臨床甲減合并TPOAb陽性可能與妊娠期高血壓疾病、妊娠期糖尿病等不良妊娠結(jié)局相關(guān)，通過及時有效的甲狀腺激素替代治療可明顯降低其發(fā)生率。妊娠早期應普查TSH及TPOAb等甲狀腺功能，發(fā)現(xiàn)異常應積極進行干預，改善妊娠結(jié)局。

妊娠期亞臨床甲狀腺功能減退；妊娠結(jié)局；TPOAb；替代治療

[Abstract]Objectve To study the correlation between thyroid hormones replacement therapy and pregnancy outcomes of patients with subclinical hypothyroidism (SCH) and the relationship between thyroid peroxidase antibody (TPOAb) positive and pregnancy outcomes. Methods The pregnant women with single birth who visited the obstetrics department of Nanjing Hospital Affiliated to Nanjing Medical University from October 2012 to October 2014 were selected in research group. According to TSH and FT4 levels, the cases were divided into three groups, SCH treatment group (67 cases) and SCH no treatment group (38 cases) undergoing TPOAb detection as well as control group (99 cases) with normal thyroid function to compare pregnancy outcomes. Based on TOPAb detection results and whether thyroid hormone replacement therapy was given, the cases were grouped into TPOAb positive treatment group, TPOAb positive no treatment group, TPOAb negative treatment group and TPOAb negative no treatment group. Results The differences in age, gravidity and gestational week at delivery were not significant among SCH no treatment group, treatment group and control group. In no treatment group, the incidence of anemia during pregnancy and fetal distress were significantly higher than in treatment group (15.8% vs 3.0%,P=0.025; 15.8% vs 4.5%,P=0.047), and that of gestational diabetes mellitus and preterm birth was higher than in the control group (29.0% vs 14.4%,P=0.024; 13.1% vs 3.0%,P=0.045). The incidence of gestational hypertension diseases, postpartum hemorrhage, premature rupture of membranes and breech presentation showed no significant difference among three groups, but it increased in the no treatment group compared to the control group without statistical significance. Considering the results correlated with samples, further studies were needed with larger samples. Antibody chemiluminescence immunoassay was conducted for all SCH patients, and the positive rate of TPOAb was 43.8%. For TPOAb positive cases in no treatment group, the incidences of gestational diabetes mellitus and gestational hypertensive diseases increased remarkably and they were significantly higher than the treatment group (61.5% vs 25%,P=0.039; 30.7% vs 6.25%,P=0.049). Among the cases with TPOAb negative, the premature birth rate was statistically different between treatment group and no treatment group (0% vs 20%,P=0.011). Conclusion Gestational SCH might be related to adverse pregnancy outcomes such as premature birth, anemia, fetal distress and gestational diabetes mellitus. Timely and effective thyroid hormone replacement therapy can reduce its incidence. TSH and TPOAb should be detected at early gestational stage, and active intervention should be taken if any abnormality found so as to improve adverse pregnancy outcomes.

[Key words]gestational subclinical hypothyroidism; pregnancy outcome; thyroid peroxidase antibody (TPOAb); replacement therapy

妊娠使母體甲狀腺處于應激狀態(tài)，如果機體不能適應這一系列的生理變化，孕婦將出現(xiàn)甲狀腺功能異常，尤其是合并了甲狀腺自身抗體陽性者。近年來大量研究證實臨床甲減對母兒健康產(chǎn)生不良影響[1]，而妊娠期亞臨床甲減及合并甲狀腺過氧化物酶抗體(thyroid peroxidase antibody，TPOAb)陽性是否對妊娠結(jié)局產(chǎn)生不良影響還存在爭議。現(xiàn)階段大部分研究認為妊娠期亞臨床甲減增加了不良妊娠結(jié)局發(fā)生的風險。Casey等[2]回顧性研究中發(fā)現(xiàn)未經(jīng)治療的亞臨床甲減孕婦的不良妊娠結(jié)局風險升高,治療后妊娠期糖尿病及死胎風險仍無明顯改善。我國2012年妊娠和產(chǎn)后甲狀腺疾病診治指南推薦對有高危因素孕婦進行甲狀腺功能篩查[3]，而對于無明顯癥狀及高危因素的亞臨床甲減孕婦來說是否需要在孕早期進行甲狀腺篩查及激素替代治療為近期國內(nèi)外討論熱點。本研究擬通過觀察妊娠期亞臨床甲減治療組、未治療組及甲功正常對照組妊娠結(jié)局，探討妊娠期亞臨床甲減甲狀腺激素替代治療及TPOAb與妊娠結(jié)局的相關(guān)性。

1資料及方法

1.1研究對象

2012年10月至2014年10月在南京市第一醫(yī)院產(chǎn)科產(chǎn)檢及分娩單胎孕婦，孕6～8周行外周血甲狀腺功能檢查，根據(jù)促甲狀腺激素(thyroid stimulating hormone，TSH)及游離甲狀腺素(free thyroxine，F(xiàn)T4)水平篩查出亞臨床甲減(subclinical hypothyroidism，SCH)患者，并對其增加TPOAb檢測。入組標準：①所有病例均在南京市第一醫(yī)院婦產(chǎn)科門診就診，并于我院分娩；②病例資料完整；③初診時接受甲狀腺功能檢測，孕周<12周并經(jīng)超聲證實符合停經(jīng)天數(shù)，異常者自愿孕中晚期繼續(xù)接受甲狀腺功能監(jiān)測；④既往無慢性代謝性疾病，無免疫性疾病史，無慢性心肝腎等嚴重內(nèi)外科并發(fā)癥。根據(jù)入組標準將篩查出的105例SCH孕婦，孕期予左旋甲狀腺素片替代治療，其中嚴格遵醫(yī)囑治療將甲功控制于正常范圍內(nèi)者67例，設(shè)為治療組，拒絕甲狀腺激素替代治療者38例，設(shè)為未治療組，同期分娩的甲狀腺功能正常孕婦中隨機抽取99例設(shè)為對照組。同時根據(jù)TPOAb檢測結(jié)果及是否進行加甲狀腺激素替代治療分為TPOAb陽性治療組、TPOAb陽性未治療組、TPOAb陰性治療組及TPOAb陰性未治療組。

1.2研究方法

抽取孕婦清晨空腹靜脈血3mL，靜置2h，3 000r/min離心，取血清至離心管，予4℃冰箱保存、備用。血清TSH、FT3、FT4、TPOAb均由全自動化學發(fā)光免疫測定法測定，所測數(shù)值組間變異系數(shù)均<10%，操作過程嚴格按照說明書檢測標本。

1.3診斷標準

參照中華醫(yī)學會內(nèi)分泌學分會所提出的《妊娠和產(chǎn)后甲狀腺疾病診治指南》中的亞臨床甲減診斷標準[3]，TSH正常范圍為：早孕期0.1～2.5mIU/L，中孕期0．2～3．0mIU/L，晚孕期0．3～3．0mIU/L。FT4正常范圍為本地區(qū)5%～95%區(qū)間內(nèi)，TPOAb陽性判定標準：滴度超過試劑盒提供的參考范圍值的上限，本研究中為TPOAb>34IU/mL判定陽性。亞臨床甲狀腺功能減退：孕早期TSH>2.5mIU/L，F(xiàn)T4正常；孕中、晚期TSH>3.0mIU/L，F(xiàn)T4正常。

妊娠期糖尿病、妊娠期高血壓、胎兒宮內(nèi)窘迫、產(chǎn)后出血、早產(chǎn)等妊娠并發(fā)癥的診斷標準參加見第8版《婦產(chǎn)科學》。

1.4治療藥物

左甲狀腺素(藥品注冊證號：H20100523，50ug)本研究中治療組孕婦給予優(yōu)甲樂替代治療，劑量為50～200μg，調(diào)整優(yōu)甲樂劑量至實驗室檢查指標正常，或終止妊娠。同時囑患者用藥清晨空腹頓服，避免與妊娠時補充的鐵劑、鈣劑和維生素等同時服用，需間隔至少2h，以防形成不利于左甲狀腺素吸收的化合物。

1.5統(tǒng)計學方法

采用EXCEL軟件收集數(shù)據(jù)，應用SPSS 17．0軟件處理數(shù)據(jù)，建立數(shù)據(jù)庫。計量資料數(shù)據(jù)符合正態(tài)分布時，采用t檢驗，單因素方差分析和LSD法兩兩比較。計數(shù)資料采用2×2或R×C表,行χ2檢驗分析，當理論頻數(shù)<5或樣本總數(shù)<40時采用Fisher確切概率法計算，定義P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2結(jié)果

2.1一般情況

本院兩年間共分娩3 145人，妊娠期SCH發(fā)生率為3.34%。本次研究中共篩查了符合入組標準的SCH孕婦105例，排除孕前診斷SCH孕婦32例，病因包括慢性甲狀腺炎27例，甲狀腺腫術(shù)后3例，131I治療后2例。治療組：愿意簽署知情同意并嚴格遵循醫(yī)囑并于孕晚期將TSH控制于正常值范圍內(nèi)者67例，未治療組：拒絕甲狀腺素替代療法，未能將TSH控制于正常范圍內(nèi)者38例。治療組孕婦平均孕次(1.9±1.5)次，未治療組孕婦平均孕次(2.3±1.4)次，對照組為(2.1±1.3)次，未治療組分別與治療組及對照組比較，差異均無統(tǒng)計學意義。治療組孕婦年齡23～41歲，平均年齡(30.0±4.1)歲，未治療組孕婦年齡24～40歲，平均年齡(29.6±3.9)歲，對照組孕婦年齡20～44歲，平均年齡(27.9±4.4)歲，3組差異無統(tǒng)計學意義。治療組、未治療組、對照組3組入組時均無妊娠期糖尿病、妊娠期高血壓、貧血、胎膜早破、胎兒宮內(nèi)窘迫、臀位、臍帶繞頸等并發(fā)癥。所有SCH孕婦均進行了抗體檢查，TPOAb陽性率43.8%。

組別例數(shù)(n)年齡(歲)孕次(次)TSH水平(mIU/L)TPOAb陽性率孕前診斷(n)孕期診斷(n)治療組6730.0±4.11.9±1.51.9±0.729(43.3)4126未治療組3829.6±3.92.3±1.44.7±1.317(44.7)1820對照組9927.9±4.42.1±1.3----Pa0.7490.3160.0011.000--Pb0.0320.338----

注：a治療組與未治療組相比，b未治療組與對正常照組相比。

2.2治療組、未治療組及對照組3組間妊娠結(jié)局比較

未治療組與對照組比較，妊娠期糖尿病發(fā)生率明顯增加(29.0% vs 14.1%，P<0.05)，其中8例為飲食控制，3例行胰島素治療。未治療組早產(chǎn)發(fā)生率也較其他兩組明顯增加(13.1% vs 2.9%，13.1% vs 3.0%，P<0.05)。未治療組中產(chǎn)后出血發(fā)生率較對照組及治療組均升高(15.9% vs 5.1%，15.9% vs 7.4%)，但差異無統(tǒng)計學意義。未治療組中妊娠期貧血發(fā)生率及胎兒宮內(nèi)窘迫的發(fā)生率較治療組均升高(15.8% vs 3.0%，P<0.05；15.8% vs 4.5%，P<0.05)，差異有統(tǒng)計學意義。其他妊娠結(jié)局包括胎膜早破、臀位、妊娠期高血壓疾病等以及分娩方式、分娩孕周、新生兒體重、新生兒性別及臍帶繞頸均無顯著差異。

表2　　亞臨床甲減組與對照組妊娠結(jié)局的比較[n(%)]

注：a未治療組與治療組比較P<0.05；b未治療組與對照組比較P<0.05。

2.3 TPOAb與妊娠結(jié)局相關(guān)性

SCH孕婦TPOAb陽性者中未治療組的妊娠期糖尿病、妊娠期高血壓疾病發(fā)生率較治療組相明顯增高且差異有統(tǒng)計學意義(61.5%vs 25%，30.7% vs 6.25%，P<0.05)，見表3。TPOAb陰性者中治療組與未治療組相比較，早產(chǎn)發(fā)生率有統(tǒng)計學意義(0% vs 20%，P<0.05)，見表4。

表3TPOAb陽性中治療組與未治療組妊娠結(jié)局的比較[n(%)]

Table 3 Comparison of pregnancy outcomes between treatment group and no treatment group in TPOAb positive cases[n(%)]

妊娠結(jié)局治療組未治療組P妊娠期糖尿病6(25.00)8(61.50)0.039妊娠期高血壓疾病2(6.25)4(30.70)0.049產(chǎn)后出血3(10.10)2(15.40)0.630貧血2(5.70)2(15.40)1胎膜早破3(9.30)01早產(chǎn)2(7.41)1(7.70)1胎兒宮內(nèi)窘迫2(9.09)3(27.30)1臀位3(9.44)1(8.33)1

表4TPOAb陰性中治療組與未治療組妊娠結(jié)局的比較[n(%)]

Table 4Comparison of pregnancy outcomes between treatment group and no treatment group in TPOAb negative cases [n(%)]

妊娠結(jié)局治療組未治療組P妊娠期糖尿病13(54.10)3(25.00)0.157妊娠期高血壓疾病2(6.45)00.157產(chǎn)后出血2(6.25)4(21.10)0.509貧血04(21.10)0.179胎膜早破2(6.25)5(21.70)0.116早產(chǎn)04(20.00)0.011胎兒宮內(nèi)窘迫1(23.80)3(13.60)0.113臀位1(3.20)01

3討論

妊娠期孕婦生理狀態(tài)改變，引起甲狀腺激素水平變化，故妊娠期亞臨床甲減的診斷標準有別于非孕狀態(tài)。本研究旨在研究南京地區(qū)妊娠期SCH及TPOAb陽性對妊娠結(jié)局的影響，了解妊娠期嚴格激素替代治療對于SCH孕婦妊娠結(jié)局的影響。

3.1妊娠期亞臨床甲減的患病率

近年來由于對妊娠期SCH的重視程度增加和早孕期的篩查力度加大，報道中妊娠期SCH發(fā)病率不斷提高。在本次研究中未治療組、治療組及對照組3組孕婦在年齡、孕次上無明顯差異。目前國內(nèi)還沒有對妊娠期SCH總體患病率的大規(guī)模篩查及報道，待統(tǒng)一篩查標準后進一步深入研究。

3.2妊娠期亞臨床甲減對妊娠結(jié)局的影響

嚴重的育齡期甲減婦女往往難以受孕，未治療的甲減孕婦不良孕產(chǎn)并發(fā)癥的風險較一般孕婦增加。妊娠期亞臨床甲減的孕婦通常病情輕微，是否對母體和胎兒產(chǎn)生不良影響一直存在較大爭議。

妊娠期SCH與妊娠期糖尿病有密切關(guān)系。近期研究發(fā)現(xiàn)，隨著TSH水平的升高，妊娠期糖尿病發(fā)生的風險隨之升高，在排除了母親年齡、種族、體重等混雜因素后，這一發(fā)現(xiàn)仍有顯著意義[4]。在本次研究中，SCH未治療組孕婦妊娠期糖尿病發(fā)生率(29.0% vs 14.1%,P<0.05)明顯高于對照組，差異有統(tǒng)計學意義。妊娠期SCH孕婦易患糖代謝異常的機制推測可能與甲狀腺自身抗體及葡萄糖毒性有關(guān)。隨著孕周增加胰島素抵抗愈加明顯，而在糖代謝方面甲狀腺激素與妊娠過程具有相似的作用，因此可以提出這樣一種假設(shè)：TSH水平升高增加了糖尿病的可能。有文獻報道表明SCH孕婦激素替代治療可以降低妊娠期糖代謝疾病的發(fā)生率，但本研究未發(fā)現(xiàn)類似結(jié)果。因此孕期優(yōu)甲樂替代治療SCH能否對妊娠期糖代謝疾病產(chǎn)生影響還需要進行大樣本的流行病學調(diào)查及臨床研究。

本次研究中三者比較妊娠期貧血無統(tǒng)計學意義，進一步兩兩比較發(fā)現(xiàn)，SCH未治療組與治療組比較，差異有統(tǒng)計學意義(15.8% vs 3.0%,P=0.046<0.05)。關(guān)于貧血發(fā)生的機制，一般認為甲狀腺素缺乏會使造血功能受到抑制，紅細胞生成素減少，胃酸缺乏，使鐵及維生素B12吸收障礙，Erdogan等[5]指出SCH的貧血與血清鐵、維生素 B12 和葉酸水平低有關(guān)，慢性病性貧血也可能是SCH貧血的常見原因。以上研究支持本次研究結(jié)果，但針對本院就診人群還需考慮未治療組孕婦對藥物依從性及產(chǎn)檢次數(shù)明顯低于治療組，孕期未能得到鐵劑治療也為其發(fā)生率較高的因素之一。本研究結(jié)果顯示，未治療組的早產(chǎn)發(fā)生率較對照組、治療組均升高，未治療組的胎兒宮內(nèi)窘迫發(fā)生率較治療組明顯升高，差異有統(tǒng)計學意義。Thangaratinam等[6]在薈萃分析中指出，SCH孕婦經(jīng)過正規(guī)的激素替代治療后，可以將早產(chǎn)風險降低69%。Reid等[7]也在一項隨機對照研究中證實妊娠期對SCH中TPOAb陽性者予激素治療后可以降低早產(chǎn)及流產(chǎn)發(fā)生率。推測原因可能為孕早期亞臨床甲減對胎盤及胚胎產(chǎn)生不良影響，損害了其對環(huán)境的耐受能力，以至于在孕晚期及分娩過程中易產(chǎn)生胎兒宮內(nèi)窘迫。

本次研究中未發(fā)現(xiàn)SCH未治療組、治療組及正常對照組在胎膜早破、臀位、妊娠期高血壓疾病等產(chǎn)科并發(fā)癥的發(fā)生率存在顯著差異?？紤]胎膜早破、妊娠期高血壓疾病及臀位的影響因素均較多，可擴大樣本量后進一步深入研究。

綜上研究發(fā)現(xiàn)SCH對妊娠結(jié)局影響的具體表現(xiàn)形式存在多樣性，機制不明確，可能部分與甲狀腺激素直接參與胎盤發(fā)育有關(guān)。根據(jù)本次研究，僅能推測SCH可能會造成不良妊娠結(jié)局，規(guī)范治療后能部分降低某些妊娠并發(fā)癥的發(fā)生率，但SCH與產(chǎn)科并發(fā)癥的直接關(guān)系，還需要更多研究證實。

3.3甲狀腺過氧化物酶抗體與妊娠結(jié)局的相關(guān)性

甲狀腺自身抗體與甲減密切相關(guān)，TPOAb 是反映自身免疫性甲狀腺疾病的特異指標，也是亞臨床甲減病因分析和預后評估的重要指標。TPOAb能夠通過激活補體、抗體依賴細胞介導的細胞毒性作用和致敏 T 細胞殺傷作用引起甲狀腺濾泡損傷。

近年來越來越多的研究認為TPOAb陽性增加了不良妊娠結(jié)局的風險，本研究中SCH孕婦TPOAb陽性者未治療組妊娠期糖尿病、妊娠期高血壓疾病、產(chǎn)后出血、貧血等妊娠不良結(jié)局的發(fā)生率均高于治療組，其中妊娠期糖尿病、妊娠期高血壓疾病的發(fā)生率兩者相比差異有統(tǒng)計學意義，此結(jié)果提示提示TPOAb可能參與了孕早期SCH孕婦某些相關(guān)并發(fā)癥的發(fā)生，尤其是在妊娠期高血壓疾病、妊娠期糖尿病方面，但通過甲狀腺激素替代治療，可明顯改善SCH減伴TPOAb陽性孕婦的妊娠結(jié)局，治療有積極意義。希臘的Karakosta等[8]研究認為TSH水平升高伴TPOAb陽性增加了妊娠期糖代謝異常的發(fā)生率 SCH與妊娠期糖尿病之間存在某種關(guān)聯(lián)機制，可能與自身免疫相關(guān)。TPOAb陰性孕婦接受亞甲減治療后其相關(guān)的妊娠不良結(jié)局較治療前有所降低，其中早產(chǎn)的發(fā)生率較治療前明顯降低，差異有統(tǒng)計學意義。王少為等[9]在薈萃分析中指出妊娠合并甲狀腺自身抗體陽性孕婦發(fā)生早產(chǎn)風險明顯高于對照組(OR=1.47,95%CI:1.27～1.70)。本研究中樣本量較小，考慮為樣本量不足引起統(tǒng)計學差異，缺少直接證據(jù)明確TPOAb陰性接受甲狀腺激素替代治療后對妊娠結(jié)局的影響，有待擴大樣本量后更多的研究證實。

綜上所述，通過本次研究我們發(fā)現(xiàn)SCH在孕期女性中較為常見，早期篩查及定期產(chǎn)檢調(diào)整藥量至關(guān)重要。妊娠期SCH及合并TPOAb陽性與早產(chǎn)、妊娠期高血壓、胎兒宮內(nèi)窘迫、妊娠期糖尿病等妊娠不良結(jié)局相關(guān)，但通過及時有效的替代治療可明顯降低其發(fā)生率，孕期保持SCH孕婦甲功正常有重要意義。

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[專業(yè)責任編輯：游川]

Correlation analysis of TPOAb and pregnancy outcomes of patients with subclinical hypothyroidism

WANG Yi-dan, XU You-di

(Department of Obstetrics, Nanjing First Hospital of Nanjing Medical University, Jiangsu Nanjing 210006, China)

2015-10-13

王亦丹(1988-)，女，住院醫(yī)師，碩士，主要從事產(chǎn)科臨床工作。

徐友娣，主任醫(yī)師。

10.3969/j.issn.1673-5293.2016.03.009

R714.2

A

1673-5293(2016)03-0308-04