焦偉杰，高天曙，陳團(tuán)營(yíng)，侯瑞英，李雪靜，伏　曉（河南省中醫(yī)院/河南中醫(yī)藥大學(xué)第二附屬醫(yī)院，鄭州450002）

·基本藥物應(yīng)用·

注射用阿奇霉素致兒童不良反應(yīng)危險(xiǎn)因素分析

焦偉杰＊，高天曙，陳團(tuán)營(yíng)，侯瑞英，李雪靜，伏曉#（河南省中醫(yī)院/河南中醫(yī)藥大學(xué)第二附屬醫(yī)院，鄭州450002）

目的：探討注射用阿奇霉素致兒童不良反應(yīng)的危險(xiǎn)因素。方法：回顧性收集428例靜脈注射用阿奇霉素的患兒資料、用藥情況，并采用Logistic回歸方法對(duì)可能發(fā)生不良反應(yīng)的危險(xiǎn)因素進(jìn)行分析。結(jié)果：428例患兒中，共有98例發(fā)生不良反應(yīng)，發(fā)生率為22.9%，其中胃腸道不良反應(yīng)53例（12.4%），注射部位疼痛22例（5.1%），靜脈炎12例（2.8%），皮膚瘙癢4例（0.9%），皮疹2例（0.5%），肝功能異常3例（0.7%），血小板減少1例（0.2%），嗜睡1例（0.2%）。按不良反應(yīng)診斷標(biāo)準(zhǔn)分為肯定24例，很可能23例，可能51例。Logistic回歸分析顯示，低齡［OR=0.811，95%CI（0.754，0.842），P=0.000］、長(zhǎng)療程［OR=0.1.357，95%CI（1.212，1.519），P=0.000］是發(fā)生不良反應(yīng)的危險(xiǎn)因素。結(jié)論：低齡、使用療程較長(zhǎng)是導(dǎo)致患兒靜脈注射用阿奇霉素后發(fā)生不良反應(yīng)的可能危險(xiǎn)因素，兒童用藥時(shí)應(yīng)嚴(yán)密觀察，控制療程，以降低不良反應(yīng)的發(fā)生。

阿奇霉素；兒童；不良反應(yīng)；危險(xiǎn)因素

阿奇霉素為大環(huán)內(nèi)酯類抗菌藥物，臨床主要用于治療化膿性鏈球菌、肺炎鏈球菌、肺炎支原體等所致的上呼吸道感染、肺炎等疾病，也是治療兒童上述疾病的一線藥物［1-2］。隨著阿奇霉素尤其是注射用阿奇霉素在兒科的廣泛應(yīng)用，不良反應(yīng)時(shí)有報(bào)道［3-4］。然而，國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局（CFDA）批準(zhǔn)的注射用阿奇霉素的說(shuō)明書(shū)中無(wú)兒童用藥的具體用法用量；進(jìn)口注射用阿奇霉素說(shuō)明書(shū)提示在16歲以下兒童和少年中應(yīng)用的安全性尚未確立。為進(jìn)一步了解注射用阿奇霉素用于兒童的安全性，在本研究中筆者探討了注射用阿奇霉素致兒童不良反應(yīng)的危險(xiǎn)因素，以期為臨床用藥提供參考。

1　資料與方法

1.1資料來(lái)源

收集2014年1-6月我院收治的428例靜脈使用注射用阿奇霉素的患兒資料，其中男性223例，女性205例；年齡2～16歲，平均（8.8±3.7）歲；急性咽喉炎39例，鼻竇炎12例，化膿性扁桃體炎117例，皮膚軟組織感染24例，化膿性中耳炎15例，肺炎及支氣管肺炎221例。

1.2納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）年齡2～16歲；（2）靜脈用藥；（3）確診細(xì)菌感染有使用阿奇霉素指證。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）患兒所患疾病不在阿奇霉素適應(yīng)癥范圍；（2）用藥前未進(jìn)行肝腎功能檢查；（3）有阿奇霉素和其他大環(huán)內(nèi)酯類藥物過(guò)敏史；（4）用法用量不符合說(shuō)明書(shū)要求；（5）存在其他不合理用藥現(xiàn)象。

1.3方法

采用回顧性分析方法對(duì)患兒資料進(jìn)行查閱，對(duì)患兒性別、年齡、合并用藥品種數(shù)、療程、過(guò)敏史、肝腎功能等指標(biāo)進(jìn)行分析。

1.4不良反應(yīng)判定標(biāo)準(zhǔn)

不良反應(yīng)判定符合國(guó)家《藥品不良反應(yīng)報(bào)告和監(jiān)測(cè)管理辦法》的相關(guān)規(guī)定和藥品不良反應(yīng)評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)［5］，將不良反應(yīng)分為肯定、很可能、可能。

1.5統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 20.0統(tǒng)計(jì)軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行分析。計(jì)量資料以表示，采用t檢驗(yàn)或秩和檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以%表示，采用χ2檢驗(yàn)；采用Logistic回歸對(duì)可能存在的危險(xiǎn)因素進(jìn)行分析。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2　結(jié)果

2.1不良反應(yīng)發(fā)生情況

428例患兒中，共有98例發(fā)生不良反應(yīng)，發(fā)生率為22.9%，其中胃腸道不良反應(yīng)53例（12.4%），注射部位疼痛22例（5.1%），靜脈炎12例（2.8%），皮膚瘙癢4例（0.9%），皮疹2例（0.5%），肝功能異常3例（0.7%），血小板減少1例（0.2%），嗜睡1例（0.2%）。按不良反應(yīng)診斷標(biāo)準(zhǔn)分為肯定24例，很可能23例，可能51例。

2.2發(fā)生不良反應(yīng)與未發(fā)生不良反應(yīng)患兒基本資料比較

發(fā)生不良反應(yīng)的患兒年齡、體質(zhì)量均顯著低于未發(fā)生不良反應(yīng)的患兒，天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶（AST）水平顯著高于未發(fā)生不良反應(yīng)的患兒，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），詳見(jiàn)表1。

表1　發(fā)生不良反應(yīng)與未發(fā)生不良反應(yīng)患兒基本資料比較Tab 1　Comparison of general information in ADR group and non-ADR group

表1　發(fā)生不良反應(yīng)與未發(fā)生不良反應(yīng)患兒基本資料比較Tab 1　Comparison of general information in ADR group and non-ADR group

項(xiàng)目年齡，歲男性/女性，例其他藥物過(guò)敏史，例體質(zhì)量，kg丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶（ALT），U/L AST，U/L總膽紅素（TBIL），μmmol/L肌酐（Cr），μmmol/L發(fā)生不良反應(yīng)（n=98）6.8±3.1 51/47 7 21.7±11.7 20.5±10.2 18.4±9.7 11.2±5.2 43.6±17.1未發(fā)生不良反應(yīng)（n=330）9.4±4.1 172/158 18 24.9±13.2 19.8±9.3 17.5±8.9 10.9±4.0 41.3±14.6 t/χ27.249 2.047 0.392 2.659 1.231 1.986 1.383 0.511 P 0.000 0.152 0.531 0.008 0.219 0.048 0.169 0.610

2.3發(fā)生不良反應(yīng)與未發(fā)生不良反應(yīng)患兒用藥情況比較

發(fā)生不良反應(yīng)的患兒療程顯著長(zhǎng)于未發(fā)生不良反應(yīng)的患兒，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），詳見(jiàn)表2。

表2　發(fā)生不良反應(yīng)與未發(fā)生不良反應(yīng)患兒用藥情況比較Tab 2　Comparison of medication in ADR group and non-ADR group

表2　發(fā)生不良反應(yīng)與未發(fā)生不良反應(yīng)患兒用藥情況比較Tab 2　Comparison of medication in ADR group and non-ADR group

t/χ2P用藥情況劑量，mg/（kg·d）給藥濃度，mg/ml療程，d合并用藥品種數(shù)，種發(fā)生不良反應(yīng)（n=98）10 1 4.6±2.2 1.2±0.7未發(fā)生不良反應(yīng)（n=330）10 1 2.9±2.6 1.3±1.0 5.598 0.077 0.000 0.939

2.4危險(xiǎn)因素分析

對(duì)差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的指標(biāo)進(jìn)行Logistic回歸，結(jié)果顯示年齡、AST、體質(zhì)量、療程是兒童發(fā)生不良反應(yīng)的可能危險(xiǎn)因素，詳見(jiàn)表3。

表3　危險(xiǎn)因素的Logistic回歸分析Tab 3　Logistic regression analysis for risk factors

3　討論

3.1不良反應(yīng)發(fā)生率

國(guó)外一項(xiàng)156例患兒的研究發(fā)現(xiàn)，阿奇霉素口服用于治療兒童呼吸道感染時(shí)，不良反應(yīng)發(fā)生率為11.5%，其中胃腸道不良反應(yīng)發(fā)生率約為9.8%，靜脈炎和靜脈疼痛發(fā)生率約為2.6%［6］。另外一項(xiàng)450例患兒的研究中，口服阿奇霉素用于治療兒童中耳炎時(shí)，不良反應(yīng)發(fā)生率高達(dá)56%，其中胃腸道不良反應(yīng)發(fā)生率為34.3%，皮疹不良反應(yīng)發(fā)生率為5.1%，其他不良反應(yīng)發(fā)生率均低于1.0%［7］。本研究結(jié)果顯示，靜脈使用注射用阿奇霉素患兒的不良反應(yīng)發(fā)生率為22.9%。與上述國(guó)外的同類研究相比差異較大，可能與藥物的給藥途徑不同有關(guān)。有研究認(rèn)為，阿奇霉素的苦味是導(dǎo)致惡心、嘔吐的直接原因［8］，以口服給藥為主要途徑的研究中，僅胃腸道不良反應(yīng)發(fā)生率就高達(dá)34.3%［7］。

張春紅［9］回顧性分析了患兒靜脈使用注射用阿奇霉素的安全性，在納入的9 661例患兒中，不良反應(yīng)發(fā)生率為12.41%，其中消化系統(tǒng)反應(yīng)（惡心、嘔吐、腹痛、腹瀉、上腹部不適、食欲不振）952例（9.85%），皮疹82例（0.85%），注射部位疼痛65例（0.67%）?？浊锴鄣龋?0］研究發(fā)現(xiàn)，阿奇霉素靜脈用于治療兒童支氣管肺炎時(shí)，不良反應(yīng)發(fā)生率約為15.0%。本研究中，胃腸道不良反應(yīng)53例（12.4%），靜脈炎12例（2.8%），皮疹2例（0.4%），肝功能異常3例（0.7%），血小板減少1例（0.2%），嗜睡1例（0.2%）。

注射用阿奇霉素的說(shuō)明書(shū)中顯示，在治療社區(qū)獲得性肺炎時(shí)，最常見(jiàn)的不良反應(yīng)為胃腸道反應(yīng)，發(fā)生率約為12.3%，約12.0%的患者可發(fā)生注射部位疼痛和局部炎癥反應(yīng)；在盆腔炎性疾病患者的臨床試驗(yàn)中，成年女性最常見(jiàn)不良反應(yīng)為胃腸道反應(yīng)，發(fā)生率約為18.9%，皮疹和瘙癢發(fā)生率約為1.9%，其他不良反應(yīng)的發(fā)生率均低于1%。《新編藥物學(xué)》顯示，阿奇霉素致不良反應(yīng)總發(fā)生率為12.0%，其中胃腸道不良反應(yīng)發(fā)生率約為9.6%，且顯示女性胃腸道不良反應(yīng)的發(fā)生率略高于男性［11］。

考慮到2歲以下患兒語(yǔ)言功能尚未完善，腹痛、靜脈刺激痛等不良反應(yīng)有失訪可能，因此本研究未納入2歲以下患兒。有研究認(rèn)為，其他藥物過(guò)敏史與阿奇霉素過(guò)敏存在明顯相關(guān)性［12］，而本研究未發(fā)現(xiàn)既往藥物過(guò)敏史與阿奇霉素過(guò)敏存在相關(guān)性。

3.2危險(xiǎn)因素分析

本研究結(jié)果顯示，低齡是患兒發(fā)生不良反應(yīng)的危險(xiǎn)因素。阿奇霉素主要通過(guò)肝臟代謝排泄，半衰期約為40 h，連續(xù)給藥易產(chǎn)生藥物蓄積，低齡患兒肝功能尚未發(fā)育完全，更易發(fā)生不良反應(yīng)；此外，阿奇霉素可致胃動(dòng)素水平升高，從而引起腹痛、腹瀉等不良癥狀，是導(dǎo)致胃腸道不良反應(yīng)高發(fā)的原因［13］。這提示，年齡越小的患兒使用阿奇霉素越易發(fā)生不良反應(yīng)。本研究結(jié)果雖然顯示體質(zhì)量偏低是不良反應(yīng)發(fā)生的危險(xiǎn)因素，但2～16歲兒童處于生長(zhǎng)發(fā)育期，體質(zhì)量隨年齡的增長(zhǎng)而增加，本研究納入的所有患兒均以體質(zhì)量計(jì)算用藥劑量，單位每kg體質(zhì)量用藥劑量在發(fā)生與未發(fā)生不良反應(yīng)患兒中無(wú)差異，因此體質(zhì)量不能作為預(yù)測(cè)不良反應(yīng)發(fā)生的危險(xiǎn)因素?；純嚎诜⑵婷顾氐挠昧恳话阃扑]3日療法［即總量為30 mg/kg，10 mg/（kg·d）連用3 d，或第1天10 mg/（kg·d），以后5 mg/（kg·d），共用5 d］［14］。本研究中未發(fā)生不良反應(yīng)的患兒平均療程為2.9 d，總量與推薦用量接近，而發(fā)生不良反應(yīng)的患兒平均療程接近4.6 d，總量高于推薦用量，可能是造成不良反應(yīng)發(fā)生的原因。這提示，療程每增加1 d，不良反應(yīng)發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加1.4倍。AST水平的Logistic回歸結(jié)果顯示，AST水平是患兒發(fā)生不良反應(yīng)的危險(xiǎn)因素。但由于納入患兒用藥前均無(wú)嚴(yán)重肝功能不全，且絕大部分患兒的AST均在正常參考值范圍內(nèi)，因此上述結(jié)果可能與抽樣誤差有關(guān)，AST水平不能作為預(yù)測(cè)阿奇霉素不良反應(yīng)的危險(xiǎn)因素。有研究發(fā)現(xiàn)，合并用藥品種數(shù)越多，越易導(dǎo)致不良反應(yīng)的發(fā)生［15］。而本研究中發(fā)生與未發(fā)生不良反應(yīng)的患兒合并用藥品種數(shù)無(wú)差異，但本研究未進(jìn)一步驗(yàn)證，未能對(duì)不良反應(yīng)的發(fā)生是否與合并用藥品種有關(guān)進(jìn)行亞組分析。

綜上所述，低齡患兒、較長(zhǎng)的用藥療程是導(dǎo)致注射用阿奇霉素發(fā)生不良反應(yīng)的危險(xiǎn)因素。由于該藥說(shuō)明書(shū)中尚未有確定的兒童用量和安全性信息，因此該藥用于患兒時(shí)，應(yīng)嚴(yán)密觀察其用藥后的反應(yīng)和選擇適宜的療程，以降低不良反應(yīng)的發(fā)生。由于本研究為回顧性分析，樣本量有限，存在偏倚可能，故此結(jié)論有待大樣本、前瞻性隨機(jī)對(duì)照研究進(jìn)一步證實(shí)。

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（編輯：陳宏）

Analysis of Risk Factors ofAdverse Reactions in Children Induced byAzithromycin for Injection

JIAO Weijie，GAO Tianshu，CHEN Tuanying，HOU Ruiying，LI Xuejing，F(xiàn)U Xiao（Henan Province Hospital of TCM/the Second Affiliated Hospital to Henan University of Chinese Medicine，Zhengzhou 450002，China）

OBJECTIVE：To analyze the risk factors of adverse reaction in children induced by Azithromycin for injection/METHODS：Data and medication of 428 children used Azithromycin for injection were retrospectively collected，and logistic regression method was used to analyze the risk factors of adverse reactions that likely to occur.RESULTS：In the 428 children，98 reported adverse reactions with incidence of 22.9%，among which，53 showed gastrointestinal adverse reactions（12.4%），22 showed pain in injection site（5.1%），12 showed phlebitis（2.8%），4 showed pruritus（0.9%），2 showed rash（0.5%），3 showed liver function abnormalities（0.7%），1 showed thrombocytopenia（0.2%）and 1 showed drowsiness（0.2%）.According to adverse reactions diagnostic criteria，24 were sure，23 were very likely and 51 were possible.Logistic regression analysis showed younger age［OR=0.811，95%CI（0.754，0.842），P=0.000］and long duration［OR=0.1.357，95%CI（1.212，1.519），P=0.000］might the rick factors that caused adverse reactions.CONCLUSIONS：Younger age and long duration are the possible rick factors that caused adverse reactions in children after intravenous administration of azithromycin，close observation and controlling duration should be noticed to reduce the incidence of adverse reactions in children medication.

Azithromycin；Children；Adverse reaction；Risk factor

R969.3文獻(xiàn)標(biāo)志碼A

1001-0408（2016）24-3340-03

10.6039/j.issn.1001-0408.2016.24.08

＊主管藥師，碩士。研究方向：臨床藥學(xué)、藥物流行病學(xué)、循證醫(yī)學(xué)。電話：0371-60905707。E-mail：weijie_jiao@163.com

副主任藥師。研究方向：藥事管理、臨床藥學(xué)。電話：0371-60908832。E-mail：yikff@sina.com

2015-10-11

2016-06-15）