牛延良　姜　炎(通訊作者)

鄭州大學(xué)第五附屬醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科　鄭州　450052

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依折麥布與非諾貝特聯(lián)合治療高脂血癥及頸動脈斑塊的療效

牛延良姜炎(通訊作者)

鄭州大學(xué)第五附屬醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科鄭州450052

目的觀察依折麥布和非諾貝特聯(lián)合應(yīng)用對高脂血癥及頸動脈斑塊的作用。方法24例高脂血癥合并頸動脈狹窄患者，隨機分為非諾貝特單獨用藥組(13例)，依折麥布與非諾貝特聯(lián)合用藥組(11例)。分別于治療前及治療1 a后檢測血脂水平和高敏C反應(yīng)蛋白(hs-CRP)，采用血管內(nèi)超聲(IVUS)和虛擬組織成像技術(shù)(VH-IVUS)檢測治療前后頸動脈內(nèi)斑塊及其成分變化。結(jié)果治療1 a 后，聯(lián)合用藥組與單獨用藥組相比血TC、TG、LDL-C及hs-CRP水平明顯降低(P<0.05)，同時顯著降低斑塊負荷、斑塊截面積、薄纖維帽斑塊比率及斑塊中壞死成分的百分比(P<0.05)。結(jié)論依折麥布和非諾貝特聯(lián)合用藥可顯著降低血脂水平及斑塊負荷，提高斑塊的穩(wěn)定性。

依折麥布；非諾貝特；高敏C反應(yīng)蛋白

頸動脈狹窄(carotid stenosis，CS)一直以來被認為是缺血性腦血管病的獨立危險因素，而動脈粥樣硬化又是頸動脈狹窄的主要因素。因頸動脈分叉處及頸內(nèi)動脈起始段血流緩慢，血液中的脂質(zhì)成分容易沉積在這些部位，導(dǎo)致動脈內(nèi)膜增厚，斑塊形成，造成頸動脈狹窄。且這些斑塊往往為不穩(wěn)定斑塊，容易發(fā)生破裂、出血，繼發(fā)血栓形成，導(dǎo)致急性缺血性腦血管病。研究報道，炎癥因子的啟動可以促進這一病理過程[1]，而高血脂又能夠損傷血管內(nèi)皮細胞而加劇炎癥反應(yīng)。因此，降血脂、抑制斑塊內(nèi)的炎癥反應(yīng)對于缺血性腦血管病的治療具有重要意義[2]。貝特類藥物具有顯著降低血總甘油三酯(TG)、升高高密度脂蛋白(HDL-C)的作用，但對血總膽固醇(TC)、低密度脂蛋白(LDL-C)的作用較小。而依折麥布作為一種新型的膽固醇吸收抑制劑在高脂血癥的治療中越來越受到重視。本研究采用依折麥布和非諾貝特聯(lián)合用藥治療高脂血癥合并頸動脈狹窄患者，采用血管內(nèi)超聲(IVUS)和虛擬組織成像技術(shù)(VH-IVUS)檢測治療前后頸動脈內(nèi)斑塊變化，觀察聯(lián)合用藥對高脂血癥的療效及其對頸動脈斑塊的作用。

1　對象與方法

1.1對象所有入選病例均為2012-01—2014-12在我院神經(jīng)內(nèi)科住院的患者，行腦血管造影檢查示頸動脈近中段有1處或多處臨界病變，同時血總膽固醇(TC)≥5.2 mmol/L或低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)≥3.6 mmol/L。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)有介入禁忌證患者；(2)有他汀應(yīng)用禁忌證如活動性肝炎，轉(zhuǎn)氨酶高至2倍以上患者。入選患者隨機分為2組：(1)單獨用藥組給予非諾貝特100 mg，bid，同時注意生活方式改變；(2)聯(lián)合用藥組給予依折麥布10 mg，qn+非諾貝特100 mg，bid，同時注意生活方式改變。其他治療基本相同。治療1 a后復(fù)查腦血管造影和血管內(nèi)超聲。所有患者簽署介入檢查治療(包括血管內(nèi)超聲檢查) 知情同意書，并簽署自愿參加該研究的知情同意書。分別于治療前后檢測血脂水平和hs-CRP。

本研究共24例患者34處病變(10例為雙側(cè)病變)，其中聯(lián)合用藥組11例，單獨用藥組13例，2組基礎(chǔ)資料比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。見表1。

1.2腦動脈造影檢查常規(guī)選右側(cè)股動脈途徑造影結(jié)果由兩位有經(jīng)驗的介入醫(yī)生進行定量分析，狹窄程度50%～70% 判斷為臨界病變。僅對頸內(nèi)動脈的血管進行下一步檢查并入選本研究。

1.3IVUS檢查造影結(jié)束后，對臨界病變進行IVUS檢查：在導(dǎo)絲引導(dǎo)下，將IVUS探頭(相控陣型，20 MHz，3.2F，Eagle Eye，美國Volcano公司)送至狹窄病變遠端，以0.5 mm/s的速度自動回撤至病變近端，同時連續(xù)記錄灰階IVUS 圖像和VH-IVUS圖像(IVUS主機：Volcano S5，USA)，圖像刻盤保存，由3位有經(jīng)驗的醫(yī)生分別進行分析。在灰階IVUS圖像上，主要測量指標(biāo)有：外彈力膜面積(EEM)、最小管腔面積(MLA)、斑塊截面積(EEM-MLA)和斑塊負荷即面積狹窄率(MLA/EEM×100%)。選取狹窄最重處的連續(xù)10幀圖像進行上述指標(biāo)的測量，取均值。在VH-IVUS圖像上，斑塊成分以不同顏色區(qū)分為4種：白色代表鈣化組織，紅色代表壞死核心，淺綠色代表纖維脂肪組織，深綠色代表纖維組織。以各種成分占斑塊總面積的百分比表示。

表1　2組一般資料比較

注：LICA：左頸內(nèi)動脈；RICA：右頸內(nèi)動脈；ACEI：血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑；ARB：血管緊張素受體拮抗劑

2　結(jié)果

2.12組治療前和治療1 a后血脂水平及hs-CRP的檢測結(jié)果比較單獨用藥組患者治療1 a后僅血TG、hs-CRP較治療前降低(P<0.05)，HDL-C較治療前增高(P<0.05)，聯(lián)合用藥組患者治療1 a后血TC、LDL-C、TG、hs-CRP較治療前均明顯降低(P<0.05)，且與單獨用藥組相比，TG和hs-CRP降的更低(P<0.05)，而HDL-C水平則大致相當(dāng)(P>0.05)。見表2。

表2　2組血脂和高敏C反應(yīng)蛋白水平比較±s)

注：與同組治療前比較，*P<0.05；與單獨用藥組比較，#P<0.05

2.2灰階IVUS和組織虛擬IVUS圖像分析結(jié)果2組患者治療前血管外彈力膜面積、最小管腔面積、斑塊負荷、斑塊截面積、薄纖維帽斑塊的比率及斑塊中壞死成分百分比情況比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。治療1 a后，單獨用藥組和聯(lián)合用藥組中，斑塊負荷、斑塊截面積、薄纖維帽斑塊的比率及斑塊中壞死成分百分比均有明顯下降，且聯(lián)合治療組較單獨用藥組下降程度更低(P<0.05)。但血管外彈力膜面積及最小管腔面積無論在2組組內(nèi)還是組間比較均無明顯差異(P>0.05)。見圖1及表3。

a單獨用藥組　　　　b 聯(lián)合用藥組圖1　組織虛擬IVUS圖像

組別血管外彈力膜面積(mm2)最小管腔面積(mm2)斑塊負荷/%斑塊截面積(mm2)薄纖維帽斑塊比率/%斑塊中壞死成分百分比/%聯(lián)合用藥組治療前11.2±3.14.0±0.863.4±1.88.7±2.550±342±9治療后10.9±3.44.1±0.742.1±1.6*#5.9±1.7*#21±2*#16±6*#單獨用藥組治療前12.1±2.33.9±0.962.9±1.98.3±1.849±443±8治療后11.0±3.23.8±1.050.1±0.9*7.1±1.3*30±3*28±7*

注：與同組治療前比較，*P<0.05，與單獨用藥組比較，#P<0.05

3　討論

依折麥布是一種新型腸道膽固醇吸收抑制劑，主要通過與小腸壁上尼曼-匹克C1型類似蛋白1(NPC1L1)結(jié)合，繼而強效抑制外源性膽固醇的吸收[3-4]。研究報道，依折麥布單獨應(yīng)用能降低LDL-C17%～23%、降低TC15%以上。此外，依折麥布還對HDL-C及CRP有一定作用[5-7]。在依折麥布與他汀類藥物聯(lián)合應(yīng)用的研究中發(fā)現(xiàn)，依折麥布能進一步降低LDL-C的水平[8]。本研究聯(lián)合應(yīng)用依折麥布和非諾貝特，結(jié)果發(fā)現(xiàn)聯(lián)合用藥組同樣能顯著降低LDL-C水平及總TG水平，起到強化降脂的作用。

炎癥因子在動脈粥樣硬化過程中具有重要作用，參與了不穩(wěn)定性板塊的發(fā)生和發(fā)展過程，多項研究表明，CRP是動脈粥樣硬化的腦血管疾病的獨立危險因素。研究發(fā)現(xiàn)[9]，依折麥布與他汀類藥物聯(lián)合應(yīng)用治療能夠更好的降低CRP水平，比單用他汀類藥物降CRP的作用強了2倍。本研究發(fā)現(xiàn)，依折麥布聯(lián)合貝特類藥物同樣具有降低CRP水平的作用，因此推測，依折麥布可能是通過作用于某個炎癥因子，進而降低炎性反應(yīng)標(biāo)志物的。臨界病變在參與形成頸動脈粥樣硬化斑塊的同時，還能夠引起其他危害。有研究表明，短暫性腦缺血的發(fā)作主要不是由于腦血管的嚴(yán)重狹窄，而是由于不穩(wěn)定斑塊的臨界病變。近年來IVUS和VH-IVUS常用來評價頸動脈粥樣硬化斑塊的負荷及判斷斑塊性質(zhì)。本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)聯(lián)合用藥組較單獨用藥組能顯著降低斑塊負荷、斑塊截面積、薄纖維帽斑塊的比率及斑塊中壞死成分百分比繼而提高斑塊的穩(wěn)定性，減少腦部血管并發(fā)癥。

綜上，依折麥布作為新型降脂藥物，聯(lián)合非諾貝特治療可以達到更強效的降脂效果，同時顯著降低CRP，降低斑塊負荷，提高斑塊的穩(wěn)定性，這對短暫性腦缺血的治療是非常有益的。但依折麥布與非諾貝特聯(lián)用的合適劑量比目前還無統(tǒng)一定論，還需要進一步研究，同時關(guān)于聯(lián)用臨床安全性的問題還需進一步觀察。

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(收稿2016-01-13)

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1673-5110(2016)17-0114-03